Abstract
Utbredelsen av patologiske germline mutasjoner i kolorektal kreft har vært mye studert, som germline mutasjoner i DNA mismatch-reparasjonsgener
hMLH1 Hotell og
hMSH2
konferere en høy risiko for tykktarmskreft. Imidlertid, fordi samplings størrelse og populasjon av tidligere studier er svært forskjellige fra hverandre, konklusjonene fortsatt kontroversiell. I denne utredningen, ble databaser som PubMed søkt å søke etter relaterte papirer. Dataene ble importert til Comprehensive Meta-Analysis V2, som ble brukt til å beregne vektet utbredelsen av
hMLH1 Hotell og
hMSH2
patologiske mutasjoner og sammenligne forskjeller i prevalens mellom ulike slektshistorier, etnisitet og relaterte faktorer. Denne studien samlet inn og benyttet data fra 102 aviser. I Amsterdam-kriteriene positiv gruppe, utbredelsen av patologiske germline mutasjoner av
hMLH1 Hotell og
hMSH2
gener var 28,55% (95% KI 26,04% -31,19%) og 19,41% (95 % CI 15,88% -23,51%), henholdsvis, og utbredelsen av germline mutasjoner i
hMLH1 Twitter /
hMSH2
var 15,44% /10,02%, 20,43% /13,26% og 15,43% /11,70 % i asiatiske, amerikanske multietniske og europeiske /australske populasjoner, henholdsvis. Bytte mutasjoner sto for den største andelen av germline mutasjoner (
hMLH1
: 52,34%,
hMSH
2: 43.25%). Den totale forekomsten av mutasjoner av
hMLH1 Hotell og
hMSH2
i Amsterdam-kriteriene positive, Amsterdam-kriterier negative og sporadiske kolorektal kreft var rundt 45%, 25% og 15%, henholdsvis, og det var ingen åpenbare forskjeller i forekomsten av germline mutasjoner mellom ulike etnisiteter
Citation. Li D, Hu F, Wang F, Cui B, Dong X, Zhang W, et al. (2013) Forekomst av Patologisk germline mutasjoner av
hMLH1 Hotell og
hMSH2
Gener i tykktarmskreft. PLoS ONE 8 (3): e51240. doi: 10,1371 /journal.pone.0051240
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 27 juni 2011; Godkjent: 05.11.2012; Publisert: 19 mars 2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (Grant nummer 30671801), Harbin Foundation for den returnerte Scholars (Grant antall 2005AFLXJ017), og Helse Bureau of Heilongjiang-provinsen (Grant nummer 2005-103). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en stor verdensomspennende folkehelseproblem [1], og er den nest største årsaken til kreftdød i utviklede land. I utviklingsland representerer CRC den sjette eller syvende største årsaken til kreftdød [2].
Det er anslått at arvelig nonpolyposis tykktarmskreft (HNPCC) står for et sted mellom mindre enn 1% til 13% [3] [4] av kolorektal kreft, som gjør den til den mest vanlige arvet CRC syndrom [5], [6]. HNPCC er karakterisert ved en autosomal dominant arvemønster av tidlig debut kolorektal kreft, som er forbundet med ekstra colonic maligniteter, slik som endometrial, urologiske og gastrointestinale cancere øvre [7]. Det er ingen karakteristiske fenotype forbundet med HNPCC, og sin diagnose er avhengig av anerkjennelse av en sterk familie historie tyder på dominant arv [8].
HNPCC, også kjent som Lynch syndrom (LS), er forårsaket av en germline mutasjon i DNA mismatch reparasjon (MMR) gener [9], [10]. En normal funksjon MMR-systemet kan gjenkjenne og korrigere basis-pair uoverensstemmelser og liten nucleotide (1-4 basepar) innsetting /sletting mutasjoner, som er avgjørende for å opprettholde genomisk stabilitet [11].
Det er minst fem germline mutasjoner i DNA mismatch-reparasjonsgener som kan føre til Lynch syndrom, inkludert
hMLH1
,
hMSH2
,
hMSH6
,
hPMS1
og
hPMS2 product: [12] – [17]. Mutasjoner i
hMLH1 Hotell og
hMSH2
står for størsteparten av tilfelle av Lynch syndrom [18].
hMSH2
genet, som er en komponent av DNA-reparasjons mismatch vei, var det første genet identifiseres å være assosiert med HNPCC. Det fungerer som «speider» som gjenkjenner og binder seg direkte til feilaktige DNA sekvens [19], [20] og kan danne en heterodimer med
hMSH6
når en enkelt basepar mismatch er anerkjent eller med
hMSH3
om to til åtte nucleotide innskudd eller slette eksistere [11].
hMLH1
gen proteinprodukt er også en del av DNA mismatch reparasjon sti, som har vist seg for å danne en heterodimer med
hMLH3
,
hPMS2 Hotell og
hPMS1
gener. Imidlertid har dette proteinet ukjent enzymatisk aktivitet og sannsynligvis fungerer som en «molekylær matchmaker» som rekrutterer andre DNA-reparasjonsproteiner til mismatch reparasjon komplekse [21].
Siden
hMLH1 Hotell og
hMSH2
gener ble funnet hos mennesker, har utbredelsen av germline mutasjoner vært mye studert, ikke bare i tilfelle av tykktarmskreft med en tankevekkende familiens historie, men også i sporadisk kolorektal kreft. Men resultatene av disse studiene er inkonsekvent fordi utvalgsstørrelsene var små, og de etniske bakgrunn ble variert [22] – [24]. Derfor er en systematisk oversikt og meta-analyse er viktig å gi anbefalinger om genetiske tester basert på familiens historie og et grunnlag for forebygging, tidlig diagnostisering og behandling av tykktarmskreft.
Metoder
1 . Søk strategi og utvelgelseskriterier
Databaser, inkludert PubMed, Embase og Cochrane Library ble brukt for å søke etter relaterte artikler publisert fra januar 1993 til mars 2011 med følgende søkeord:
hMLH1
,
hMSH2
, mutasjon, arvelig nonpolyposis tykktarmskreft, tykktarmskreft og /eller karsinom, tumor eller svulst. Valgte papirer var begrenset til de som ble utgitt på engelsk og oppfylt følgende kriterier: 1) papir vurderer bare en bestemt type mutasjon eller bare bestemte områder av gener ble ekskludert; 2) mutasjonene måtte være germline mutasjoner med patologiske funksjoner, men ikke somatiske studier som avslørte somatisk endring av MMR gener nærvær ble ekskludert; 3) kasuistikker ble ekskludert; 4) gjentatte rapporter ble samlet ved hjelp av den nyeste eller den største utgaven; 5) forskning på polymorfisme ble ekskludert; 6) Lynch syndrom pasienter med kjente MMR genmutasjoner ble ekskludert; 7) påvisning pasienten ble begrenset til en diagnose av tykk- og endetarmskreft i stedet for andre Lynch syndrom relatert kreft som livmorkreft. Den spesifikke prosessen med å studere utvalget har vært vist i figur S4 i saksdokumenter.
2. Klassifisering av familiens historie og etnisitet
Vi kategorisert med kolorektal kreft pasienter som oppfylte de strenge Amsterdam kriteriene (I eller II) [25] som Amsterdam-kriteriene positiv gruppe (AC +). Pasienter uten noen familiehistorie med kreft, uavhengig av utbruddet alder, ble kategorisert i sporadisk kreft gruppen. Andre som hadde en familie historie, men ikke helt i overensstemmelse med Amsterdams kriterier ble definert som Amsterdam-kriteriene negativ gruppe (AC). I tillegg heter vi pasientene med en tvetydig familiehistorie eller de som ikke har nok informasjon til å bli re-klassifisert igjen, som familiens historie ikke klart gruppe.
Fordi informasjonen om etnisitet av pasientene var ikke godt -defined, måtte vi definere etnisitet basert på kontinenter, inkludert asiatiske, amerikanske multietniske, europeisk /australsk eller blandet etnisitet (enkelte studier ikke tilbyr denne typen data eller denne data inkludert amerikanske, europeiske og australske).
3. MSI status og kategori
Hvis mer enn 30% av de som vanligvis brukes mikrosatellittmarkører viser ustabilitet, tumor vil bli betraktet MSI-høy. MSI-stabile (MSS) er definert som det ikke noen markører som indikerer ustabilitet [26], [27]. Ellers blir tumor definert som MSI-lav. For pasienter uten informasjon om mikro status, klassifiserer vi dem som MSI-ikke identifisert. I tillegg definerer vi studier som kombinerte MSI-høy og MSI-lav svulster som MSI.
4. Fastsettelse av patogenitet
Vi bestemte patogenitet mutasjoner i hovedsak av tre metoder kombinert. Først må vi utsatt for de tolkninger av de originale papirer og den sykdomsfremkallende definisjonen inkluderer: en rammeskift-mutasjon som ville bli forutsagt å resultere i et avkortet protein; nonsense mutasjoner; missense mutasjoner konstatert med en funksjonell analyse; store genomiske slettinger som ble fjernet i det minste en exon; eller duplisering av ekson, til segregering av endring med kreft i slekt [28]. For det andre har vi brukt den analytiske programmet PolyPhen å forutsi denne mutasjonen å være sykdomsfremkallende [29], hvis PolyPhen poengsum 2,0 da endringen ble spådd å påvirke protein funksjon. Sist, sjekket vi to nettsteder, inkludert «International Society for Gastrointestinal arvelig Svulster Incorporated (Insight) (www.insight-group.org/mutations/)» og «MMR Gene Unclassified Varianter Database (www.mmruv.info)» til videre bestemme patogenitet . For å søke funksjonelle analyser vil være mer nøyaktig og objektiv når jeg tester missense varianter for patogenitet. Men mange artikler kan ikke gjøre dette på grunn av ulike begrensninger; enkelte studier skilles mellom patologiske forandringer med polymorfisme eller bestemt patogenitet når de samme variantene leggerne i kontroll befolkningen. I innsikt database, var dens «Rapportert patogenitet» kategorisert som rapporterte sykdomsfremkallende eller sannsynligvis patogene og «Konkluderte patogenitet» var ukjent. Vi vurderte det som rapporteres patogenitet henhold til disse resultatene. I vår Meta-analyse, kategorisert vi de rapporterte sykdomsfremkallende mutasjoner eller sannsynligvis patogene møte definisjonen som patogene mutasjoner.
5. Data Utvinning
To etterforskere (Dandan Li og Fulan Hu) uavhengig hentet data og sjekket alle forskjellene i variablene til en avtale ble nådd på alle varer. Informasjon som førsteforfatter, utgitt år, kontinentet, land, familiehistorie, mutasjons nettsteder, mutasjonstyper, og MSI fenotype og deteksjonsmetoder ble samlet inn fra hver artikkel.
6. Statistisk analyse
Data ble importert til Comprehensive Meta-Analysis V2, som beregnet vektet prevalens og sammenlignet forskjellen på forekomsten blant relaterte faktorer. En betydelig α nivå på 0,05 ble påført. For flere tester, ble en α nivå på 0,05 innstilt til a dividert med antall av flere tester. Heterogenitet mellom studiene ble vurdert med meta-regresjon og jeg
2 statistikk. Jeg
2 statistikk inkludert 25, 50 og 75 tilsvarende lav, middels og høy heterogenitet, henholdsvis [30]. Hvis jeg
2 ble ≤50 kombinert med egenskapene til dataene [31], den faste effekt-modell ble brukt. Ellers ble tilfeldig effekt-modeller vedtatt. Den publikasjonsskjevhet ble vurdert visuelt ved hjelp av en trakt plot. Rang korrelasjonen metoden foreslått av Begg [32] og lineær regresjon tilnærming foreslått av Egger et al. [33], [34] ble brukt til å kvantitativt analysere potensialet publikasjonsskjevhet.
Resultater
Etter filtrering for potensielt relevant sitat, var det 796 abstracts hentet. Vi ekskluderte de studiene som hadde ingen klare genmutasjon gjenkjenning data. Til slutt, totalt 279 artikler på
hMLH1 Hotell og
hMSH2
germline mutasjoner i kolorektal kreft ble søkt i en elektronisk database. Men det var bare 102 papirer som inngår i denne studien [6], [8], [24], [26], [35] – [132] basert på utvalgskriteriene. En klar familie historie ble gitt i 82 av disse papirene. Den oppdaget befolkning kom fra asiatiske, amerikanske, europeiske /australske og blandede etniske populasjoner i 22, 11, 63 og 6 papirer, henholdsvis. Grunnleggende egenskaper ved de inkluderte artiklene er vist i tabell S1 i saksdokumenter.
1. henholdsvis Forekomsten av germline patologiske mutasjoner i ulike slektshistorier
I alt 861 av 7057 og 698 i 7096 kolorektal kreft tilfeller rapportert hadde
hMLH1 Kjøpe og
hMSH2
genmutasjoner, . I tillegg 1526 av 6965 tilfeller hadde en mutasjon i ett gen eller den andre når begge genene ble screenet
Den høyeste forekomsten av patologiske germline mutasjoner oppsto i AC + gruppen og var 28,55% (95% KI 26,04%. – 31,19%) og 19,41% (95% KI 15,88% -23,51%) i
hMLH1 Hotell og
hMSH2
gener (
P
= 0,00 0,05), henholdsvis . Prevalensen i AC-gruppen var 16,70% (95% KI 14,53% -19,13%) og 11,30% (95% KI 9,49% -13,42%) (
P
= 0,00 0,05), henholdsvis. I sporadisk kreft gruppen, utbredelsen av mutasjoner var 8,72% (95% KI 6,12% -12,29%) og 7,28% (95% KI 5,12% -10,26%) (
P
= 0,47 0,05) (tabell 1). Høy heterogenitet blant alle inkluderte studiene ble observert i begge
hMLH1 plakater (jeg
2 = 80,10%) og
hMSH2 plakater (jeg
2 = 79,98%) på tvers av alle kolorektal kreft . Men heterogenitet var på et akseptabelt nivå for begge gener i de tre undergrupper med klare slektshistorier (tabell 1).
Den totale utbredelsen av de to genene «patologiske mutasjoner i papirer som oppdaget begge dem var 44,70% (95% KI 39,13% -50,40%), 24,65% (95% KI 20,37% -29,50%), 11,56% (95% KI 7,11% -18,23%) og 17,02% (95% KI 11,24% – henholdsvis 24,93%) i AC +, AC, sporadiske kreft og slektshistorie ikke klare grupper (
P
= 0,00. 0,05) (tabell 2)
2. Forekomsten av patologiske germline mutasjoner i ulike etnisiteter
I
hMLH1
genet, utbredelsen av patologiske germline mutasjoner i AC + gruppe varierte fra 25,64% til 32,94% i de fire etnisiteter evaluert (
P
= 0,48 0,05). I AC gruppen, de varierte fra 14,88% til 17,35% (
P
= 0,99 0,05), og de varierte fra 3,21% til 16,71% (
P
= 0,13 0,05) i sporadisk kreft gruppen (tabell 1).
i
hMSH2
genet mutasjonen utbredelsen varierte fra 17,56% til 33,78% i AC + gruppen, fra 10,33% til 20,60% i AC-gruppen og fra 3,64% til 21,90% i sporadisk kreft gruppen (AC +:
P
= 0,00 0,05, AC:
P
= 0,91 0,05; sporadisk :
P
= 0,00 0,05) i de fire etnisiteter evaluert. I AC + og sporadisk kreft gruppe, ble forskjeller sett i blandede etniske gruppen i forhold til europeiske /australske gruppen (
P
= 0.000 0,007) og i den asiatiske gruppen sammenlignet med blandet etnisitet gruppe (
P
= 0.000. 0,007), (Tabell 1)
Refererer til de artiklene som hadde både genet som ble påvist i AC + gruppen, den totale mutasjon utbredelsen av
hMLH1 Hotell og
hMSH2
for asiatiske, amerikanske multietniske, europeiske /australske og blandet etnisiteter var 38,01%, 54,02%, 42,59% og 66,09%, henholdsvis (tabell 2). I AC gruppen, utbredelsen var rundt 25% (
P
= 0,83 0,05). I sporadiske tilfeller, det var et bredt utvalg og forskjell i forekomsten (fra 5,31% til 37,63%,
P
= 0,00 0,05) (tabell 2). Det var åpenbare forskjellene mellom disse etniske grupper i AC + og sporadiske kreftgrupper (alle hadde
P
= 0.000 0,007). Videre analyser viste at disse forskjellene ble sett i asiatisk sammenlignet med blandede etnisitet og europeisk /Australian sammenlignet med blandede etnisiteter. Ingen forskjeller ble observert blant de tre klare etnisiteter.
3. Mutasjonen fordeling i forskjellige eksoner
Alle de eksonene i disse to genene viste mutasjoner. Den høyeste mutasjon utbredelsen av 3,62% ble funnet i ekson 16 av
hMLH1
genet, med 2,19 mutasjoner /100 bp, som merkelig nok sto for 16,36% av alle mutasjoner. I tillegg til ekson 16, utbredelsen av mutasjonen var høyere i exon 2, exon 6, ekson 8, ekson 12, ekson 13 og exon 19. Mutasjoner i disse syv eksoner (inkludert exon16) utgjorde 55,45% av den totale mutasjoner. I
hMSH2
genet mutasjonen utbredelsen og tettheten i forskjellige eksoner var generelt lavere enn de i
hMLH1
genet. Den høyeste forekomsten av mutasjonen var 2,62% i ekson 7. De i ekson 3, ekson 5, ekson 11 og ekson 12 var også høyere enn i andre eksoner. De totale mutasjoner i disse fem eksoner utgjorde 53,39% av de totale mutasjoner (tabell 3).
4. Mutasjons typer
Som vist i tabell 4, var det tre hovedtyper av genmutasjoner, inkludert erstatninger (med inkludering av overgang og transversjon), slettinger eller innsettinger og store genomiske rearrangements. Innbytte stod for 60,97% og 53,77% av alle tre punktmutasjoner i
hMLH1 Hotell og
hMSH2
genet, henholdsvis. Den nest høyeste var sletting, som utgjorde 24,15% og 36,98% av totalen, henholdsvis.
5. MSI status og utbredelse av germline mutasjoner
I MSI-høy fenotype, mutasjonen utbredelsen i
hMLH1
genet var 29,84% (95% KI 22,43% -38,48%), 22,03% (95 % CI 13,66% -33,53%) og 18,34% (95% KI 9,39% -32,72%) i AC +, AC og sporadisk kreft, henholdsvis. Den nest høyeste mutasjon utbredelsen var i MSI-lav og MSS grupper. Det var ingen statistiske forskjeller mellom ulike slektshistorier i alle disse tre MSI fenotype kategorier (
P
var 0,25, 0,41 og 0,93, henholdsvis).
Mutasjonen utbredelse i
hMSH2
genet var også høyest i AC + (26,81% 95% CI 19,02% -36,35%), etterfulgt av Ac- (24.84%, 95% CI 16,14% -36,21%) og sporadisk kreft (7,46%, 95% CI 2,64% -19,34%) med MSI-høy fenotype, med marginale statistiske forskjeller (
P
= 0,04 0,05). Saker med MSS manifestert den laveste utbredelsen av mutasjoner i de forskjellige familiehistorie gruppe (
P
= 0,48 0,05). Forekomsten i MSI-lav var moderat (
P
= 0,98 0,05). (Tabell 5)
I artikler som oppdaget både gener, utbredelsen av mutasjon var den høyeste i AC + (53.41%, 95% CI 38,02% -68,17%), etterfulgt av Ac- (38.80%, 95% CI 27,87% -50,98%) og sporadiske cancer (22,54%, 95% CI 12,55% -37,11%) med MSI-høy fenotype (
P
= 0,02 0,05). Disse ble etterfulgt av tilfeller med MSI-lav og MSS i de forskjellige familiehistorie gruppe (
P
0,05).
6. Utbredelse av germline mutasjoner i ulike fag velger innstillingen
Det var 28 populasjonsbasert serie artikler og 29 klinikkbasert serie artikler som ble undersøkt i denne studien. I
hMLH1
genet mutasjonen prevalens var 12,49 (95% KI 8,65 til 17,71) i befolkningen basert konsern og 17,39 (95% CI 13,62 til 21,93) i klinikken-baserte gruppen (
P
= 0,13). I
hMSH2
genet mutasjonen prevalens var 10,50% (95% KI 6,94% -15,59%) og 12,03% (95% KI 8,47% -16,80%), henholdsvis (
P
= 0,62) (tabell S5 i saksdokumenter). For ytterligere å vurdere forskjellen i hver familie historie gruppe, var det ingen signifikante statistikk i noen gruppe.
7. Utbredelse av
hMLH1 Hotell og
hMSH2
gen intron området germline mutasjon
Våre resultater funnet at den høyeste intronic mutasjonsfrekvensen i AC + gruppen var 8,49% (95% KI 6,43% -11,13%) og 5,42% (95% KI 3,82% -7,64%) i
hMLH1 Hotell og
hMSH2
gener, henholdsvis. Prevalensen i AC-gruppen var 4,15% (95% KI 2,75% -6,23%) og 4,01% (95% KI 2,57% -6,21%), henholdsvis. I sporadisk kreft, er forekomsten av mutasjoner var 5,81% (95% KI 3,04% -10,84%) og 5,51% (95% KI 2,76% -10,68%), henholdsvis (Tabell S6 i å støtte informasjon). Og det var ingen forskjeller mellom ulike etniske grupper i enten genet (
hMLH1
:
P
= 0,78 i AC +,
P
= 0,12 i AC,
P
= 0,38 i sporadisk kreft;
hMSH2
:
P
= 0,44 i AC +,
P
= 0,41 i AC,
P
= 0,58 i sporadisk kreft) (tabell S6 i å støtte informasjon).
8. Publikasjonsskjevhet
trakt plott over utbredelsen av patologisk mutasjon i disse to genene både generelt og med ulike slektshistorier viste en viss grad av asymmetri, med små studier på venstre side av tomten (Figur S1, S2 og S3 støtte informasjon). Detaljerte resultater fra en Egger regresjon, en Begg korrelasjon og en «Trim og Fill» analyse for ulike familiehistorier med disse to genene, både hver for seg og sammen, er vist i tabell 6.
Diskusjoner
Basert på en systemisk og meta-analyse fant vi at den totale mutasjon utbredelsen av
hMLH1 Hotell og
hMSH2
hos pasienter med både gener avskjermet var 44,70%, 24,65% og 11,56% i AC +, AC og sporadiske kreftgruppene. Men de rapporterte mutasjoner i disse to genene var svært forskjellige i Lynch syndrom [6], [48], [59]. En årsak til forskjellen var at vi begrenset mutasjon regionen til eksoner og mutasjonen typen til patogenitet, som tillater oss å gi mer stabile mutasjon prevalens resultater ved å utføre en systematisk oversikt og meta-analyse.
Selv om papirer på mutasjoner i ulike etniske grupper har blitt publisert, har ingen rapporter eksplisitt beskrevet noen forskjeller mellom dem. Vår analyse fant at det ikke var noen vesentlig statistisk forskjell mellom disse fire etniske grupper med ulike slektshistorier på tvers av både gener, enten separat eller sammen.
Selv om innsikt database har samlet informasjon om nye mutasjoner i forskjellige eksoner, noen papirer eller nettsteder gitt informasjon på ekson spesifikk prevalens og detaljerte mutasjonstyper. Våre resultater viser at en bemerkelsesverdig høy forekomst av mutasjonen skjedde i ekson 16. Det var også bemerkelsesverdig at mutasjoner i ekson 16 og exon 2 ble i hovedsak samlet på c.1852_1854delAAG og c.199G A, som stod for 37,78% og 29,03% av mutasjonene, henholdsvis (data ikke vist). I
hMSH2
, ble den høyeste mutasjonen utbredelse som finnes i exon 7. Den totale mutasjoner i exon 3, exon 5, ekson 7, ekson 11 og ekson 12 utgjorde 53,39% av totalen (tabell 3). Derfor, når du utfører
hMLH1 Hotell og
hMSH2
genmutasjon tester, vil det være viktig å sette fokus på disse eksoner og deres felles mutasjon poeng.
I Wei W. et al. [133], tre mutasjoner (ekson 8 c.649C
T, ekson 14 c.1625A
T og ekson 15 c.1721T
C) i
hMLH1 Hotell og fire mutasjoner (ekson 1 c.23C
T og c.187dupG, ekson 3 c.505A
G og ekson 7 c.1168C
T) i
hMSH
to hadde en mye høyere forekomst i asiatiske populasjoner enn i europeiske befolkninger. Videre tre mutasjoner (ekson 13 c.1453G
C, ekson 16 c.1742C
T og c.1758dupC) i
hMLH1 Hotell og to ( ekson 7 c.1255C
A og ekson 12 c.1886A
G) i
hMSH2
ble bare funnet i den asiatiske befolkningen, noe som innebærer at spesifikke mutasjoner i denne populasjonen bør markeres når screening for mutasjoner i disse to genene.
Våre resultater viste at de store mutasjon type både gener var substitusjon og sletting. Substitusjon av et nukleotid kan føre til missense, tull og tause mutasjoner, mens sletting og innsetting vanligvis føre til rammeskifte. Det var ingen forskjell i mutasjon typen av etnisitet i
hMSH2 plakater (sletting
P
= 0,18 0,05; innsetting
P
= 0,11 0,05; substitusjon
P
= 0,85 0,05), men det var i
hMLH1
genet. For innsetting, forskjeller eksisterte mellom asiatiske og europeiske /australske populasjoner (
P
= 0.00 0,05). Innsetting mutasjoner utgjorde en større andel i den asiatiske befolkningen enn i Europa /australske befolkningen (tabell 4 og tabell S4 støtte informasjon).
Disse resultatene antydet at ikke bare punktmutasjoner skjedde ofte i kolorektal kreft, men også store genomiske rearrangementer var til stede i noen grad. I utgangspunktet deteksjonsmetoder for store genomiske rearrangements var hovedsakelig sørlige analyse [115] og konvertering analyse [18]. Nylig ble utført mer følsom MLPA analyse for pasienter som ikke hadde noen punktmutasjoner for å bestemme forekomsten av store genomiske delesjoner av disse to genene [134]. I våre 102 studier, var det bare fem avisene som bruker MLPA separat eller i kombinasjon med andre metoder, som representerer 4,90% av de totale studiene. Forekomsten av store genomisk rearrangements i
hMLH1 Hotell og
hMSH2
var 6,76% (95% KI 3,11% -14,05%) og 13,56 (95% KI 11,19% -16,32%) (Data ikke vist), respektivt, som var høyere enn resultatene i tabell 4, hvor fag og deteksjonsmetoder ikke er angitt. Derfor er mutasjon utbredelsen i fremtidige resultater forventes å bli høyere med bruk av mer følsomme metoder for å identifisere store genomiske slettinger.
Studier har vist at tilfeller med negative mikro ustabilitet kan også bære germline mutasjoner. Forekomsten mutasjon er mye varierte i ulike MSI situasjoner og med ulike slektshistorier [70]. Prevalensen av mutasjonen var 53,41% i AC + pasientenes med svulster stiller MSI-høy fenotype, som foreslo at den anslåtte verdien av MSI-høy for mutasjoner i disse to genene var 53,41% i AC + gruppen. Den nest høyeste var 38,80% i AC-gruppen og deretter 22,54% i sporadisk gruppen. Hvis vi tok MSI som en gruppe (kombinert MSI-høy, MSI-lav og MSI (kan ikke identifisere MSI-høy eller MSI-lav)), den tilsvarende forutsagte verdi var 57,12% (95% CI 50,43% -63,55%) i AC + gruppe (tabell 5).
Flere teknikker for å påvise mutasjoner ofte brukes, inkludert immunhistokjemi etterfulgt av DNA-sekvensering, single-strand konformasjonell polymorfisme, etterfulgt av DNA-sekvensering, heterodupleks-analyse etterfulgt av DNA-sekvensering, denaturerende gradient-gelelektroforese etterfulgt av DNA-sekvensering, denaturerende væskekromatografi etterfulgt av DNA-sekvensering, og direkte DNA-sekvensering. Analyse av effekten av forskjellige påvisningsmetoder for utbredelsen har funnet at, generelt, var det ingen signifikant forskjell i prevalens oppdaget av de fire metoder i AC + (
P
= 0,60 0,05) gruppe. I sporadiske gruppen, det var for få studier til analyse (tabell S2 støtte informasjon).
Det skilles mellom en populasjonsbasert og klinikk-baserte serien ble gjort, for dette var en potensielt viktig skjevhet av analyse. Men observerte vi at det var ingen signifikante forskjeller i mutasjon utbredelsen mellom klinikk-baserte og befolkningsbaserte grupper i enten genet. Når de vurderer effekten av familiens historie, gjorde konklusjonen ikke endres (tabell S5 i å støtte informasjon).
Det var høyere heterogenitet i total utbredelse. Meta-regresjon Resultatene viste at 22,34% av dette heterogenitet ble forklart av ulike slektshistorier (
P
= 0.00) (Tabell S3 i saksdokumenter). Undergruppeanalyse viste at heterogeniteten ble ved moderate eller lave nivåer for forskjellige familiehistorie med hensyn til forekomsten i disse to genene. I tillegg til familiens historie, faktorer som år siden utgivelse, forskjellige etniske grupper og deteksjonsmetoder ble også analysert, og ingen av dem viste noen statistisk signifikant effekt på heterogenitet (tabell S3 støtte informasjon).
Fra trakt tomter (Figur S2 og S3 i saksdokumenter), observerte vi at tallene fra meta-analyse for mutasjonen utbredelsen med ulike slektshistorier av de to genene var skjev til venstre. Videre kvantitet analyse av Egger regresjon og Begg korrelasjonsmetoder på omfanget av asymmetri fant at venstre side asymmetri det var statistisk signifikant i noen situasjoner (tabell 6). Dette indikerte at et økt antall aksepterte publikasjoner og små størrelser studie hadde ingen effekt på positive resultater. Dette bare vist at flere studier med små utvalg og lavere deteksjon evne ble gjennomført og publisert. Men vi kan fortsatt bruke «Trim og Fill» for å justere verdien av de opprinnelige dataene [135]. Vi observerte at den justerte verdien økte fra 28,55% til 33,94% i
hMLH1
genet og fra 19.41% til 23,00% i
hMSH2
genet i AC + gruppen (tabell 6).
i tillegg til mutasjoner i eksoner, noen av de vanligste patogene varianter er intronic. Så, vi systematisk søkte papirer på assosiasjoner mellom mellomliggende sekvens eller intron området mutasjoner og Lynch syndrom, og vi også analysert forskjellen på forekomsten blant relaterte faktorer som familiens historie og etnisiteter (Tabell S6 i saksdokumenter). Når vi beregnet de to genene kombinert, den intronic mutasjonsfrekvens var 12,30% (95% KI 9,80% -15,33%) i AC + gruppen og 5,90% (95% KI 4,08% -8,47%) i AC-gruppen. Videre fant vi at den vanligste patogene skadelige varianter i Lynch syndrom var
hMSH2
Intron5 c.942 + 3A T, og
hMLH1
Intron9 c.790 + 1G A, med en mutasjons konsekvens av sletting av exon5 i
hMSH2
og sletting av exon9-10 i
hMLH1
.
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP indikerte at resultatene fra vår studie var pålitelig og stabil. Imidlertid har denne meta-analysen fortsatt noen begrensninger, for eksempel familiens historie informasjon om pasientene ikke blir tydelig forklart og studier som gir utilstrekkelig etnisitet informasjon måtte grovt klassifisert. I den sporadisk kolorektal kreft gruppen ble deteksjons populasjonen vanligvis filtrert av MSI fenotype eller debut alder [64], [129]. Videre utilstrekkelige studier på sporadisk colorecal kreft og informasjon for kjønn trenger å bli ytterligere analysert. I tillegg, for å kontrollere kvaliteten og enhetlige standarder for artikler, ble skriftspråket begrenset til engelsk, noe som kan ha påvirket antallet inkluderte studiene.
Ikke bare
hMLH1 Hotell og
hMSH2
genet, forble vi bekymret for utbredelsen av disse mutasjonene av andre MMR gener, spesielt
hMSH6
eller
hPMS2
. I 2009 ble en systematisk gjennomgang utført og en meta-analyse ble gjennomført for å bestemme frekvensen av
hMSH6
mutasjon i tykk- og livmorkreft ved vårt faglige team [136].
