Abstract
Pasient-avledet xenograft (PDX) tumormodell er en kraftig teknologi i vurderingen av anti-kreft narkotika og tilrettelegge tilpassede medisiner. Flere forskningssentre og kommersielle selskaper har lagt stor innsats i å bygge PDX musemodeller. Imidlertid har PDX modeller ikke vært allment tilgjengelig og deres molekylære funksjoner er ikke systematisk karakterisert. I denne studien har vi gitt en omfattende undersøkelse av PDX transkriptomet ved å integrere analyse av 58 pasienter som involverer 8 forskjellige svulster. Median Korrelasjonskoeffisienten mellom pasienter og xenotransplantater er 0,94, som er høyere enn den mellom pasienter og cellelinje panel eller mellom pasienter med den samme tumoren. Store differensial genekspresjon i PDX forekommer i innpoding av humane tumorvev i mus, mens genekspresjon er relativt stabile over passasjene. 48 gener er ofte forskjellig uttrykt i PDX mus av flere kreftformer. De er anriket på ekstracellulær matriks og immunrespons, og noen er angitt som mål for anticancer legemidler. En simulering studie viste at uttrykket endring mellom PDX og pasient tumor (6%) vil resultere i akseptabel endring i narkotika følsomhet (3%). Våre funn viser at PDX mus representerer gen-uttrykk og narkotika-respons funksjonene primære svulster effektivt, og det anbefales å overvåke den generelle uttrykk profiler og narkotika målgener i klinisk anvendelse
Citation. Li H, Zhu Y, Tang X, Li J, Li Y, Zhong Z, et al. (2015) Integrert analyse av transkriptomet i kreftpasient-Avledet xenografter. PLoS ONE 10 (5): e0124780. doi: 10,1371 /journal.pone.0124780
Academic Redaktør: Yu-Jia Chang, Taipei medisin Universitetet, TAIWAN
mottatt: 20 oktober 2014; Godkjent: 03.03.2015; Publisert: 07.05.2015
Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. studien ble finansiert av Shanghai Municipal Commission of Science and Technology (15YF1414100, 14DZ1951300, og 14DZ2252000), Shanghai Institute for Biological Sciences Knowledge Innovation Program (2014KIP215 ), og National Basic Scientific Research Fund (2009FY120100). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
pasient-avledet xenograft (PDX) er utviklet av kirurgisk implantering svulstvev direkte fra en pasient biopsi inn en immunsvikt mus. Når Vellykket xenografttumorer (F1 generasjon) vokser til 1 cm
3, de er fjernet og passert til flere immunsvikt mus. Fremgangen utvider den opprinnelige menneskelige svulsten til flere muse passasjer, noe som gir en beriket ressurs for å studere tumorbiologi og evaluere kreft narkotika. Tidligere studier har lykkes bygget PDX-modeller for brystkreft, lungekreft, leverkreft, tykktarmskreft og så videre. Den gjennomsnittlige tiden for å generere stadig voksende xenograft tumor modell varierer fra 2 til 12 måneder [1]. De engraftment rente varierer fra 23% til 75% avhengig av tumortyper [1]. Avanserte svulster og pasienter med dårlig overlevelse har tenkt å ha høyere engraftment hastighet [2].
Sammenligning av genuttrykk profiler mellom menneske bukspyttkjertelen duktalt adenokarsinom og deres PDXs antydet at mus xegnografts var svært lik med de opprinnelige svulster i genekspresjon mønster [3]. En studie av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) viste at kjemoterapeutisk respons av PDXs lignet den kliniske situasjonen i NSCLC [4]. Ding et.al sammen en primær brystkreft, dens hjernemetastaser, og primær-avledet PDX av hele genomet sekvensering; sine resultater viste at PDX beholdt alle primære tumor mutasjoner og vises mutasjoner i metastatisk prøven [5]. Videre sekvensering av 17 stammer svulster, xenograft, og bakterie-line trio DNA bekreftet at genom-wide variant allel frekvens (VAF) ble ofte bevart i PDX-modeller, og korrelasjonskoeffisienter av VAF varierte 0,32 til 0,86 [6]. Disse studiene viste at PDX modeller rekapitulere de genetiske, molekylære og morfologiske egenskapene til humane tumorer [3-8]. I tillegg PDXs delvis reprodusere svulsten mikromiljøet og tumorcelleinteraksjoner, som går tapt i tumorcellelinjer utvunnet [1,9]. Derfor er PDX modell antas å være mer lovende enn kreftcellelinjer for å studere mekanismen kreft og legemiddeleffekter [10] [11]. Oncotest et al. testet 11 cytotoksiske legemidler mot kreft i ~ 200 tumorxenotransplantater og avslørte et sett av gen signaturer for å forutsi tumor respons [12]. I en klinisk studie med 14 pasienter med avansert kreft, ble mus xenografter behandlet med 63 ulike medikamenter og effektive behandlinger ble identifisert for 12 pasienter [13].
Men det eksisterer fortsatt forskjeller mellom PDX og den opprinnelige svulst. For eksempel ble PDX-spesifikke somatiske mutasjoner observert i bryst-kreft-avledet xenografter, som kan være passasjer mutasjoner tilfeldig utvalgte under transplantasjon eller mutasjoner valgt ved å øke svulst trenings [6]. Når det gjelder mikromiljøet er menneske stromale celler erstattet av muse stromale celler i PDX, som kan påvirke tumorvekst [14]. Derfor er det nødvendig å identifisere den molekylære forskjellen mellom PDX og opprinnelig tumor og utforske hvordan forskjellen påvirker medikamentrespons.
Her har vi undersøkt genom-wide ekspresjon likhet mellom kreftpasienter og PDXs av meta-analyse av multiple krefttyper, og utforsket den potensielle effekten av uttrykk endring på narkotika respons. Median korrelasjonskoeffisient mellom pasienter og transplantater er 0,94, bedre enn kreft cellelinjer å rekapitulere uttrykket mønster av opprinnelige svulsten. Vi har funnet at hoved uttrykket forandring skjedde i innpoding av humane tumorvev i mus, og genekspresjon var mer stabil i mus enn passasjer. Meta-analyse av flere krefttyper avdekket at enkelte gener, som ble ofte forskjellig uttrykt i muse xenotransplantater ble høyanriket i ekstracellulære matrise og immunrespons. Drug følsomhet fikk fra PDX generelt rekapitulerer den virkelige stoffet følsomhet i pasientens svulst, unntatt i spesielle situasjoner, for eksempel når genekspresjon av PDX mus er enormt endret eller narkotika målgener er betydelig forskjells.
Metoder
genuttrykk datasett
p> Vi søkte
Sammenligning av kreftpasient biopsi og PDX
Vi matchet pasient xenograft parene ved å sjekke prøve beskrivelser og tilhørende publikasjoner manuelt. Prøver fra kreftpasient biopsi ble merket som F0, mus xenotransplantater ble merket som F1, F2 …… (ukjent passasjer ble merket av F?). Expression likheten ble evaluert av Spearmans rang korrelasjonskoeffisient (SRCC). Fold endringen ble beregnet for hver «menneskelig svulst VS. xenograft «og» xenograft VS. xenograft «pair, og cutoff 1.5 ble benyttet for å undersøke forskjellig uttrykt gener.
Funksjonell berikelse i GO og KEGG databaser ble utført av DAVID [16]. Samspill narkotika ble søkt fra databasen «cancerresource» (https://bioinf-data.charite.de/cancerresource). Narkotika målene ble fikk fra DrugBank V4.1 [17]
Sammenligning av ulike kreft modeller
Vi sammenlignet tre metoder for evaluering av kreft narkotika:. 1) pasient-avledet xenograft, 2) kreftcelle linje, 3) tumorvev danne andre pasienter. Vi bare anses pasienter som hadde PDX modell og deres tilsvarende krefttyper hadde tilgjengelig prøver i 2) og 3) (S3 tabell). Uttrykk av kreftcellelinjer ble hentet fra GDSC (Genomics av Drug følsomhet i Cancer), inneholder en database genekspresjon og narkotika følsomhet data (halvparten av maksimal hemmende konsentrasjon, IC50) for 138 kreftmedisiner over nesten 700 kreftcellelinjer [18]. Ekspresjonsdata av humane tumorvev ble lastet ned fra GSE2109 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE2109), som besto av 2158 matriser fra solide svulster. Når man kombinerer datasett fra ulike studier, er det nødvendig å standardisere dataene for å fjerne batch virkning [19,20]. Derfor holdt vi gener som er tilgjengelige på alle matriser, og utførte mellom-studien normalisering av «Combat» -funksjonen i R.
Tippe av narkotika respons fra ekspresjonsdata
En mye brukt anticancer stoffet, cisplatin, ble valgt som et eksempel for å vurdere medikamentrespons. Genekspresjon og cisplatin IC50 data for 497 kreftcellelinjer ble lastet ned fra GDSC database. For å simulere uttrykk endring i PDX mus, vi tilfeldig genererte simulerings datasett fra de GDSC uttrykk data. Brett endring av genekspresjonsprofiler ble simulert fra en normalfordeling (ND), og deretter multiplisert med GDSC data for å få simulerte ekspresjonsdata. Vi genererte simulerings 10500 datasett ved å endre standardavviket (SD) til ND 0 til 0,2 og tilfeldig generering ND 500 ganger for hver SD. SRCC mellom simulerte og reelle ekspresjonsprofiler ble beregnet for hver cellelinje, og deres median ble anvendt for å måle endringen i ekspresjon simulerte data.
Paul et al. utviklet en tur regresjon metode som predikerer klinisk legemiddelrespons fra genuttrykk nivå [21]. Vi brukte denne metoden for å trene en modell av ekte GDSC uttrykk og cisplatin IC50 data [18]. Den SRCC mellom real IC50 og spådd IC50 ble kalt «SRCC_IC50». Vi søkte prediksjon modellen til simulerte uttrykk datasett og beregnet «SRCC_IC50». For å fjerne effekten av prognosemodellen og vurdere forskjellen i stoffet følsomhet effektivt, «SRCC_IC50» ble delt på 0,84, som er den verdien av «SRCC_IC50» da vi søkte prediksjon modellen til treningsdata.
Resultater
Expression likheten mellom kreftpasienter og PDXs
Vi har lastet ned og normalisert 9 PDX uttrykk datasett fra GEO databaser, inkludert leverkreft, tykktarmskreft, brystkreft, pancreatic ductal adenokarsinom, hode og nakke plateepitelkarsinom , adenoid cystisk karsinom, akutt lymfatisk leukemi, og lungekreft (tabell 1). Meta-analyse av disse 9 datasett ble utført for å systematisk forstå uttrykket likheten mellom kreftpasienter og PDXs. Helt, 58 pasienter har uttrykk data fra PDX mus ble PDX passasje varierte fra 1 til 16. Spearmans rang korrelasjonskoeffisient (SRCC) brukes til å sammenligne 56 «menneskelige svulst VS. xenograft «par og 23» xenograft VS. xenograft «par.
Fig 1A illustrerer heatmap av SRCC i flere typer sammenligninger og ulike kreft datasett. Median SRCC forskjellige kreft datasett varierer 0,82 til 0,97. Sammenhenger mellom de fleste kreftpasienter og PDX er høyere enn 0,9, selv for 10-generasjons PDXs. Fordelingen av alt SRCC er vist i figur 1B. Dens gjennomsnittet er 0,91, er median 0,94, og standardavvik er 0,10. SRCC under 0,76 (gjennomsnitt minus 1,5 standardavvik) regnes som avvikende. Det er 5 uteliggere blant 79 sammenligninger, og de bare eksisterer i GSE45153 og GSE6465. Vi ignorerte disse 5 uteliggere i de påfølgende analyser. Da vi fokusert på tre datasett (GSE15240, GSE35144, GSE46385) med både «menneskelige svulst VS. xenograft «og» xenograft VS. xenograft «par (fig 1c). De SRCCs i «human svulst VS. xenograft «parene er betydelig lavere enn SRCCs i» xenograft VS. xenograft «par (Wilcox test P = 0,0005). Det tyder på at ekspresjon endringen mellom den humane kreftvevet og PDX-modellen er mye større enn endringen mellom PDXs. Differensial genekspresjon i PDX er majorly i engraftment av menneskelig svulstvev i mus mens genekspresjon av PDX er robuste gjennom flere transplantasjoner.
(A) Heatmap viser Spearmans rang korrelasjonskoeffisient (SRCC) av 8 kreft i 9 GEO datasett. F0 indikerer kreftpasient biopsi, F1 er en
st passasje PDX, er F2 2
nd passasje PDX, …, F? Er PDX hvis passasjen er uklart. (B) Boksplott som viser fordeling av SRCC. Den røde linjen er middelverdien minus 1,5 standardavvik. (C) sammenligning av likheten mellom «humant tumor VS. xenograft «(blå) og» xenograft VS. xenograft «(rød).
Vanlige differensielt uttrykte gener delt mellom ulike krefttyper
Vi skjermet forskjellig uttrykt gener i» menneskelige svulst VS. xenograft «sammenligninger, ved hjelp av fem uttrykk datasett fra tre microarray plattformer: GPL570 (GSE46385, GSE35144, GSE15240), GPL6884 (GSE57491) og GPL15207 (GSE55828). Antallet opp-regulerte gener mellom 2 og 76, antallet nedregulert genene varierer 14-656 (S1 tabell). Fig 2A viser antall gener som er differensielt uttrykt i minst en sammenkoblet sammenlignings i hvert datasett. Noen differensielt uttrykte gener er delt i flere datasett, spesielt for de tre datasett fra samme GPL570 plattform (figur 2B). Vi sammenlignet også forskjellig uttrykt gener i «xenograft VS. xenograft «par. Antallet opp-regulerte gener som varierer fra 1 til 55, antall nedregulert genene varierer fra 1 til 91 (S1 tabell). Svært få gener samtidig endres i «xenograft VS. xenograft «par i to datasett (Fig 2C).
(A). Gener i «human svulst VS. xenograft «sammenligninger i fem datasett. (B) Gener i «human svulst VS. xenograft «sammenligninger, bare ved hjelp av tre datasett i samme plattform GPL570. (C) Gener i «xenograft VS. xenograft «sammenligninger.
For å forstå den felles endring av PDXs i ulike kreftformer og pasienter, valgte vi vanlige differensielt uttrykte gener mellom menneskelig svulst biopsi og PDXs. Det er 48 gener som er forskjellig uttrykt i mer enn to GSE datasett og mer enn halvparten kreftpasienter (S2 Table). Ekspresjon heatmap av disse genene er vist i figur 3A. Nesten alle «menneskelige svulst VS. xenograft «parene er gruppert sammen (unntatt GSE15240) og alle» xenograft VS. xenograft «parene er i en annen klynge. Siden GSE15240 har bare to «menneskelige svulst VS. xenograft «parene og antall differensielt uttrykte gener for disse to par er mindre enn antallet av de» humane tumor VS. xenograft «parene i andre datasett, GSE15240 er ikke gruppert med andre.
(A) Expression heatmap av 48 gener, som ble forskjellig uttrykt i mer enn halvparten kreftpasienter og mer enn to krefttyper. (B) Antall differensielt uttrykte gener som har interaksjon med kreft narkotika.
For å vurdere om felles differensielt uttrykte gener delt mellom ulike krefttyper kan være forårsaket av noen dominerende data, fjernet vi en datasett og valgt gener fra de forble fire datasett hvert forsøk. Vi får 45, 25, 57, 106 og 73 gener når fjerne GSE46385, GSE35144, GSE15240, GSE57491 eller GSE55828, henholdsvis; 15 gener forbli i alle forhold (S1 A Fig). Blant 48 vanlige differensielt uttrykte gener, som gener 15 holdes uavhengig av hvilken datasettet blir fjernet, og andre er holdt i mer enn 3 forhold (S2 Table). GSE35144 er de dominerende data, som «menneskelige svulst VS. xenograft «parene er maksimum. Etter GSE35144 er fjernet, antall «vanlige differensielt uttrykte gener» er 25. Men det aree fortsatt 16 gener overlappet med tidligere 48 gener (S1B Fig). Deretter gjorde vi clustering analyse for å prøve med nye utvalgte gener (S2 Fig). Den svært lignende clustering resultatene tyder på at klyngen av «menneskelige svulst VS. xenograft «parene er ikke forårsaket av noen dominerende data. Våre resultater viser at flere krefttyper dele noen lignende uttrykk endringer i «human svulst VS. xenograft «par.
Funksjoner av differensial gener i PDX og mulig sammenheng med kreftlegemidler
Siden 48 gener er forskjellig uttrykt i flere PDXs, deres funksjoner er viktige for å forstå engraftment fra kreftpasient biopsi til mus. Funksjonell berikelse analyse viser at 48 gener er beriket med «ekstracellulære matrix», «ECM-reseptor interaksjon», «immunrespons» eller lignende uttrykk, og mange gener koder signal eller utskilte proteiner (tabell 2). Vi definerte en robusthet poengsum for beriket funksjon, andelen som denne funksjonen er betydelig anriket (Benjamini P-verdi 0,01) når du analyserer differensial gensettene i hver «menneskelige svulst VS. xenograft «pair. Høy score indikerer disse beriket funksjonene støttes av de fleste av de enkelte datasett. Ekstracellulære matriks er en viktig komponent av stromale celler, og spiller en viktig rolle i svulstens mikro [22]. Differensielt uttrykte gener i ekstracellulære matrise er besto med forrige rapport at menneske stromale celler ble erstattet av mus stromale celler [14]. Immunrespons er en hyppig hendelse i løpet allotransplantasjon og xenotransplantasjon. Selv immun-mangelfull mus brukes for å unngå avvisning av menneskelig svulstvev, er noen menneskelige immunrelaterte gener uttrykt forskjellig.
Blant 48 gener, 18 gener har samspill narkotika i offentlige databaser og 12 gener har blitt rapportert å være narkotika mål (S2 Table). C1QB og C1QC kode for et hovedbestanddelen av den humane komplement delkomponenten, som er mål for 18 medikamenter. CD14, FCGR3A, FCGR3B, HLA-DPA1, HLA-DPB1, og HLA-DRA spille roller i immunsystemet. CCL2 er en av cytokin-gener, som er involvert i immunregulerende og inflammatoriske prosesser. Kollagen gener COL1A2 og COL3A1 er de viktigste strukturelle proteiner i ekstracellulær matriks og i bindevev. MMP12 og VCAM1 delta i ekstracellulære matrise organisasjon. Figur 3B viser antall samspill gener for hvert medikament. For eksempel har alemtuzumab interaksjon med fire differensielt uttrykte gener. Selv om disse interaksjoner ikke kan egentlig skje, bør forskere betale mer oppmerksomhet til dem når PDX brukes til å evaluere effekt av legemidlet, særlig når stoffet er ment å ha potensielle interaksjoner med disse 18 gener.
PDX musemodell viser fordeler i transkriptomet sammenligning
Før PDX er mye brukt som prekliniske modeller, har tumor-avledede cellelinjer blitt brukt i mange år for å evaluere kandidat antikreftmidler [23]. En annen måte er å utlede klinisk respons fra kreftpasienter med tilsvarende patologi og molekylære funksjoner, for eksempel uttrykk profil og genomiske variasjoner [24-26]. Her sammen vi genuttrykket av kreftpasienter med tre typer modeller: PDX, tumorcellelinjer og andre pasienter med samme kreftformer. Vi fokuserte på store tarmen, leveren og bukspyttkjertelen kreft som hadde tilgjengelig ekspresjonsdata (S3 Table). SRCCs mellom kreftpasienter (F0) og prøver i forskjellige modeller ble beregnet til å få mest mulig lik prøven med maks SRCC. Boksplott av SRCCs er vist i figur 4. Kreftpasienter er mer lik med seg selv oppebåret xenografter i alle datasett. Resultater fra en annen to typer modeller er ikke konsekvent. Pasienter i GSE35144 har høyere SRCC i forhold til cancercellelinjer, mens pasienter i GSE55828 har høyere SRCC sammenlignet med andre primære kreftpasienter (fig 4). Dette gjenspeiler begrensning av gjeldende cellelinje panel og primærtumor datasett, for eksempel tap av mikromiljøet, ufullstendig gjengivelse av svulst mangfold. Derfor mus xenografter bygget fra opprinnelige pasienter best kan presentere egenskapene til svulster og PDX mus er bedre kreft modeller enn cellelinjer.
Y-aksen er den maksimale korrelasjonskoeffisient på genuttrykk profiler mellom F0 og kreft modeller.
Effekt av uttrykk endring i legemiddelrespons
En av de viktigste anvendelser av PDX er personlig narkotika utvalg for kreftpasienter. Selv PDX er svært lik med pasienten biopsi, er det likevel nødvendig å forstå effekten av svak uttrykk endring (mellom pasient og PDX) om narkotika følsomhet. Siden det ikke finnes legemiddel responsdata fra både pasienter og PDXs i public domain, genererte vi derfor flere simulerte datasett fra GDSC data og brukte en beregningsmodell for å forutsi følsomheten av cisplatin (IC50 verdi). SRCCs mellom simulerte og reelle uttrykk data ble brukt for å måle uttrykk endring, simulere endringen fra svulsten biopsi til PDX. Den relative «SRCC_IC50» ble brukt for å måle effekten av uttrykket endring i narkotika følsomhet (se metode seksjon for detaljert beskrivelse). Simulerings Resultatene er illustrert i figur 5. Generelt vil større ekspresjon endring resultere i lavere konsistens i legemiddelrespons. Når uttrykket korrelasjon mellom pasient og PDX avtar 1 til 0,82, den midlere korrelasjonen av medikamentsensitivitet reduseres til 8% (fra 1 til 0,92) eller. Som nevnt ovenfor, er median SRCC av «human tumor VS. xenograft «er 0.94. Den tilsvarende likheten i narkotika reaksjoner er 0,97, altså 6% uttrykk endring i PDX resultater i 3% forskjell i stoffet følsomhet. På grunn av kompleksiteten av medikamentrespons, kan de eksakte tall i simuleringsresultatene variere litt i virkeligheten, mens utviklingen skal være det samme mellom simulering og virkelighet. Derfor medikamentsensitivitet fikk fra PDX til en viss grad sammenfatter den virkelige medikamentsensitivitet i pasientens tumor.
SRCC mellom simulerte og reelle ekspresjon data ble brukt for å måle ekspresjonen endring. IC50 simulerte datasett ble spådd av en åskam regresjonsmodell. Den relative «SRCC_IC50» for simulerte datasett ble brukt til å måle effekten av uttrykket endring på narkotika følsomhet.
Diskusjon og Konklusjon
Kreft pasienten avledet xenografter har vært mye studert i klinisk kreft biologi, på grunn av sin verdifulle søknad i å vurdere kreftmedisiner og personlig medisin. Tidligere studier fokuserer på metoder for å lykkes bygge PDXs og forbedre engraftment rate. Noen jobber sammenlignet den morfologiske og molekylære funksjon i pasientens svulster og mus xegnorafts, og beviste at PDX bevart pasientens tumor egenskaper. Men slike konklusjoner ble oppnådd fra en spesiell krefttype og en liten mengde av mus xenotransplantater. Akkumulert PDX uttrykk data tillater mer omfattende sammenligning av xenopodet svulster med primære pasientsvulster
Vi utførte en meta-analyse av PDX transkriptomet, som dekker 8 typer kreft, 58 kreftpasienter, 48 tidlig. ( = 3) PDXs , 36 fjerne PDXs og 19 PDXs med ukjente passasjer. Våre resultater bekreftet at PDX var svært lik med pasientens tumor (median SRCC = 0,94), og deres likhet var høyere enn likheten med cellelinjer eller andre pasienter i samme krefttype. Ekspresjon endring av PDX for det meste skjedde i innpoding utviklingen av humane tumorer i mus. De kombinerer transcriptomic resultater identifisert 48 gener som ble endret i mer enn halvparten kreftpasienter med ulike krefttyper. Disse gener som deltar i tumormikromiljø og immunrespons. En simulering studie viste at 6% uttrykk endring i PDX ble fulgt av 3% forskjell i medikamentsensitivitet. På grunn av kompleksiteten av legemiddelrespons i realiteten kan den nøyaktige tall på simuleringsresultatene være unøyaktige i virkelige legemiddelrespons. Imidlertid bør trenden være samme mellom simulering og virkelighet: større endring i uttrykket nivået vil gi lavere konsistens i legemiddelrespons
Animal modellen er lik menneskelige tilstand, men de er ikke akkurat samme.. Selv om dyremodell kan ha noen begrensninger på grunn av uttrykket eller forskrift forskjellen mellom dyr og mennesker, har dyreforsøk blitt mye brukt til å hjelpe å forstå menneskets biologi. Derfor viste vi at PDXs er så langt den beste kreft modell og kvalitetskontroll er nødvendig under engraftment og de påfølgende avsnittene: overvåking uttrykket likheten mellom PDX og pasient svulst, sjekke endring av biologisk viktige gener, et al. Våre funn er nyttig for utvikling og anvendelse av PDX-modeller.
Foreløpig er genuttrykk microarray den viktigste teknologien som brukes i PDX studien. I fremtiden vil andre teknologier bli oftere brukt til å bygge komplette molekylære profilen til PDX, som RNA-sekvensering, SNP array, hel-genom /ekson sekvensering, og metylering sekvensering. Disse opplysningene vil mer nøyaktig illustrere egenskapene til PDX for eksempel mus forurensning i PDX svulst, PDX-spesifikke mutasjoner og subkloner grunn av svulst heterogenitet. Flere og flere PDX modellene vil bli samlet og et stort «PDX-drug følsomhet» database skal bygges. Leger kunne velge egnede legemidler for kreftpasienter, basert på stoffet responsdata fra selv-avledet PDX eller lignende PDXs i databasen. Studier av PDX vil fremme personlig kreftbehandling og nye medisiner til et høyere nivå.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Vanlige differensielt uttrykte gener i PDX mus. Product: (A) Venn-diagram av gener. Hver gang vi fjernet en datasettet, og valgt ut de vanligste differensial gener fra de resterende fire datasett. (B) Overlapping av gener ved bruk av alle datasett eller fjerne GSE35144
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124780.s001 plakater (TIF)
S2 Fig. Expression heatmap av felles differensielt uttrykte gener i PDX mus.
Gene ble valgt av A) ved hjelp av fem datasett, B) fjerning GSE15240, C) fjerne GSE46385, D) fjerne GSE35144, E) fjerning GSE55828, og F) fjerne GSE57491.
doi: 10,1371 /journal.pone.0124780.s002 plakater (TIF)
S1 Table. Differensielt uttrykte gener i «menneskelige svulst VS. xenograft «og» xenograft VS. xenograft «sammenligninger
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124780.s003 plakater (XLS)
S2 Table. En liste over 48 gener som var forskjellig uttrykt i mer enn halvparten «menneskelige svulst VS. xenograft «. parene
Den samspill narkotika og narkotika-mål ble hentet fra DrugBank og» cancerresource «databaser
Doi. 10,1371 /journal.pone.0124780.s004 plakater (XLSX)
S3 Tabell. Tre typer kreft som har PDX ekspresjonsdata i GEO database, mer enn 7 cellelinjer i GDSC datasettet, og mer enn 7 tumorprøver i GSE2109
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124780.s005 plakater (XLSX )
Takk
Vi setter pris på kritisk lesing og verdifulle kommentarer fra Dr. Chao Li.
