Abstract
Esophageal kreft representerer 6
th årsak til kreftdødelighet i verden. Nye behandlinger førte til resultatforbedringer, men pasientens valg og prognostisk lagdeling er et viktig aspekt for å få maksimalt utbytte av terapi. I dag er pasientene stratifisert i 9 prognostiske grupper, ifølge en iscenesettelse system utviklet av det amerikanske Joint Committee on Cancer. Nylig, prøver å bedre velge pasienter med herding muligheter flere forfattere er revurdere svulst lengde som en verdifull prognostisk parameter. Spesielt kan endoskopisk svulst lengde enkelt måles med en esophageal endoskopi, og hvis sin nytteverdi i spiserørskreft oppsetningen er demonstrert, kan det representere en enkel metode for å identifisere pasienter med høy risiko og en lett-å-få variabel i prognostisk lagdeling. I denne studien vi retrospektivt analysert 662 pasienter behandlet for esophageal kreft, stratifisert etter kreft histologi og nåværende staging system, for å vurdere mulige rolle endoskopisk svulst lengde. Vi har funnet en signifikant korrelasjon mellom endoskopisk tumorlengde, aktuelle parametere og staging 5 års overlevelse, som beviser at endoskopisk tumorlengde kan anvendes som en enkel risiko lagdeling verktøyet. Våre resultater tyder på en mulig indikasjon for preoperativ behandling i tidlig stadium squamocellular karsinom pasienter uten lymfeknuter engasjement, som for tiden behandles med kirurgi alene
Citation. Valmasoni M, Pierobon ES, Ruol A, De Pasqual CA, Zanchettin G, Moletta L, et al. (2016) Endoskopisk Tumor lengden skal være inkludert på nytt i Esophageal Cancer Staging System: Analyser av 662 Påfølgende pasienter. PLoS ONE 11 (4): e0153068. doi: 10,1371 /journal.pone.0153068
Redaktør: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG
mottatt: 14 oktober 2015; Godkjent: 23 mars 2016; Publisert: 18 april 2016
Copyright: © 2016 Valmasoni et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
på verdensbasis kreftfaren står for mer enn 400.000 dødsfall hvert år. Til tross for nylige forbedringer i overlevelse kreftfaren er fortsatt en av de dødeligste sykdommer, med en samlet 5-års overlevelse mindre enn 20% [1-5].
Prognostic lagdeling av disse pasientene er avgjørende for å gi dem den beste multimodal behandling tilgjengelig. I dag er denne lagdelingen er basert på TNM system utviklet av det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC); den er basert på den Tumor dybden av invasjon (T), lymfeknute status (N), tilstedeværelse av metastaser (m), tumor og gradering, bare for squamocellular kreft, plasseringen av svulsten i spiserøret [6-8].
sykdom staging er basert på endoskopi og computertomografi (CT) skanning, og ofte integrert med positron Emission Tomography-computertomografi (FDG-PET-CT scan) og endoskopisk ultralyd (EUS); disse eksamener er ikke alltid tilgjengelig og er ikke alltid så nøyaktig. Esophageal endoskopi, som brukes rutinemessig for å diagnostisere esophageal kreftformer, er en enkel eksamen, som er godt standardisert og vanligvis tilgjengelig selv i samfunnet sykehus og i lavinntektssosioøkonomiske innstillinger [9-16].
Historisk endoskopisk lengde svulsten var en iscenesettelse parameter i TNM-systemet, men ble senere forlatt i 1987-versjonen favoriserer svulst dybden av invasjonen [17]. I det siste selv om forskjellige forfattere utgjøres sin oppmerksomhet på nytt til den prognostiske rollen til tumorlengde; likeså, tumor tiltak representerer et viktig iscenesettelse variabel i mange andre kreftformer. Nylig har flere studier identifisert en mulig rolle for denne parameteren i den prognostiske lagdeling av spiserørskreft. Noen studier fokusert på endoskopisk lengde og andre på lengden målt på de patologiske prøven; enkelte studier ble utført på plateepitelkarsinom (SCC) og andre på adenokarsinom (AC) [18-31].
Denne studien tar sikte på å undersøke hvilken rolle endoskopisk svulst lengde (ETL) som en prognostisk faktor i esophageal kreft (SCC og AC), gjennom analyse av en konsekvent studiekohorten iscenesatt og behandlet på en enkelt Center.
metoder
Alle metoder ble utført i henhold til vedtatte retningslinjer. Studien ble godkjent av Forskningsutvalget ved Institutt for kirurgiske, onkologisk og gastroenterologisk Sciences-Universitetet i Padova.
Pasienter
Study kohorten ble valgt ved å analysere en database over 5,636 pasienter behandlet for esophageal kreft og prospektivt samlet inn på vårt senter fra 1983 til 2014. Skriftlig informert samtykke ble innhentet for alle pasienter som er registrert i databasen; dette samtykket prosedyren ble godkjent av vår forskningsutvalg. Vi valgte alle pasienter egnet for kurativ reseksjon som gjennomgikk R0 esophagectomy (Ivor Lewis eller Mckeown prosedyre [32-35]) for SCC eller AC i spiserøret; fra denne første bassenget vi ekskludert alle pasienter som fikk preoperativ kjemoterapi og /eller strålebehandling for å unngå en konfunderende skjevhet på patologisk resultat, de med metastatisk sykdom funnet under operasjonen og pasienter døde innen 2 måneder etter operasjonen. Hver valgt pasientens kliniske posten ble anmeldt for å dobbeltsjekke tvilsomme eller manglende data. Alle pasienter for hvem de nødvendige variablene for vår studie ikke var tilgjengelige ble ekskludert. Alle pasientene ble undersøkt før operasjonen med endoskopi, kontrast svelge radiograms og CT scan [10]
Datainnsamling
De variablene analysert for studien var:. Demografien for pasienter (alder, kjønn), patologisk bestemt T (pT) status, patologisk bestemt N (pN) status, endoskopisk lengde av tumoren (ETL, definert som den totale lengden av lesjonen som finnes på endoskopi og målt ved vår senter av like trent endoscopists), lokalisering av den primære svulst, histologisk type gradering, oppfølging etter operasjonen. TNM stadium av sykdommen ble klassifisert i henhold til AJCC 7
th versjon [6], selv for pre 7
th versjon pasienter, gjennomgå de nødvendige parameterne. Se S1 Tabell for studiedata
Statistisk analyse
Vi analyserte kohorten globalt og deretter delt inn i to forskjellige grupper, basert på histologisk Type:. SCC Group (plateepitelkreft) og AC Group (adenokarsinom ).
Cohort tillatt størrelse ytterligere oppdeling av både SCC og AC grupper basert på TNM stadium gruppe i hht AJCC 7
th versjon å analysere påvirkning av ETL på disse forskjellige prognostiske klasser (undergruppe TNM 0- II som inkluderer stadier 0, IA, IB, IIA, IIB og undergruppe TNM III som inkluderer stadium IIIA, IIIB og IIIC, TNM IV trinn er ikke til stede i vår årsklasse siden den representerer metastatisk sykdom, et kriterium for utelukkelse)
.
Optimal cutoff av ETL ble identifisert med en regresjon tre overlevelsesanalyse, sammenligning mellom overlevelseskurver plottet for ETL intervaller på 1 cm og litteraturgjennomgang. Pasienter, samlet og i grupper og undergrupper, ble deretter analysert basert på ETL cutoff (S, kort svulst, L, lang tumor), (figur 1)
N. Antall pasienter; S: Endoskopisk Tumor Length 3 cm; L: Endoskopisk Tumor Lengde ≥ 3 cm; SCC: plateepitelkarsinom; AC:. Adenokarsinom
Beskrivende Resultatene er vist som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) for kontinuerlige variabler og som størrelse og frekvens for kategoriske variabler. Korrelasjon mellom variabler ble undersøkt ved hjelp av Pearson chi-squared test og Cox Logistisk regresjon.
Univariat overlevelsesanalyse ble utført med Kaplan-Meier statistikk og forskjeller mellom kurvene ble beregnet ved hjelp av log rank test. Cox proporsjonal fare modell ble anvendt for den multivariate analysen. P-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. JMP programvareversjon 12.0.1 for Mac OS X (SAS Institute Inc.) ble brukt for alle statistiske analyser
Resultater
Studien kohort omfattet 662 pasienter.; 357 ble behandlet for plateepitelkreft (SCC gruppe) og 305 for adenokarsinom (AC gruppe). Tabell 1 viser demografiske, kliniske og patologiske data. SCC og AC grupper ble videre delt inn i undergrupper i henhold til TNM staging system (figur 1).
Endoskopisk svulst lengde cutoff og korrelasjon med pt, pn og overlevelse
Mean ETL var 49,6 mm (standardavvik-SD 25) i SCC-gruppen og 54,5 mm (SD 26,8) i AC gruppen
for å finne den optimale ETL cutoff, vi utført en regresjonsanalyse tre overlevelsesanalyse.; den beste cutoff viste seg å være 30 mm; så ifølge denne verdien, ble svulster klassifisert som kortsiktig tumorer (S: ETL 30 mm) og lange tumorer (L: ETL ≥ 30 mm)
korrelasjonsanalyse mellom ETL (betraktet som en kontinuerlig. variabel) og pT og pN stadium er statistisk signifikant både i SCC gruppe (P 0,0001 og P = 0,0068 for henholdsvis pT og pN,) og i AC-gruppen (P 0,0001 og P 0,0001 for Pt og pN, respektivt ). Likeledes, beredskapsanalyse mellom ETL som en kategorisk variabel (S: ETL 30 mm og L: ETL ≥ 30 mm) er og pT og pN statistisk signifikant (P 0,0001 i SCC gruppen både for PT og Pn; P 0,0001 i AC gruppen både for pT og PN). Bivariate analyse viser en betydelig invers sammenheng mellom ETL (som en kontinuerlig variabel) og 5 års overlevelse i begge grupper (P = 0,0005 og P = 0,0058 for SCC og AC, henholdsvis); denne sammenhengen ble bekreftet også vurderer ETL som en kategorisk variabel (S: ETL 30 mm og L: ETL ≥ 30 mm), (figur 2)
SCC. squamocellular karsinom; AC: adenokarsinom; S: ETL 3 cm; L:. ETL ≥ 3 cm
Survival analyse
Fem års overlevelseskurver i de to gruppene SCC og AC, stratifisert i henhold til TNM stadium, er i samsvar med litteraturen [ ,,,0],. 5, 6, 32, 35]
Kaplan-Meier univariat analyse viste at pasienter med ETL 3 cm har en 5-års overlevelse betydelig bedre forhold til de med ETL ≥ 3 cm (47% versus 29,1%, log-rank P 0,0001, henholdsvis); Dette resultatet er også bekreftet i SCC og AC grupper (SCC: 41,6% versus 24,9%, log-rank P 0,0001, henholdsvis AC: 54,1% versus 33,9%, log-rank p = 0,0030, henholdsvis). Tabell 2 viser resultatene av Kaplan-Meier univariate overlevelsesanalyse for svulst plassering, tumor gradering, pt, pn og ETL.
Survival analyse i TNM undergruppene viste en signifikant og uavhengig prognostisk verdi av ETL bare i SCC /TNM stadium 0-II undergruppe (5-års overlevelse for korte svulster 47,3% versus 37,8% for lange svulster, log-rank p = 0,0342). Videre, analyserte vi effekten av ETL på overlevelse av SCC pasienter i henhold til lymfeknuten status hos pasienter uten spredning til lymfeknuter (pN0), ble en signifikant forskjell finnes mellom korte tumorer og lange tumorer (5 års overlevelse 51,5 % mot 38,7%, log-rank p = 0,0210, henholdsvis); en signifikant forskjell ble også funnet hos pasienter med spredning til lymfeknuter (pN +) mellom korte svulster og lange tumorer (5-års overlevelse 21,8% versus 14,6%, log-rank p = 0,0330, henholdsvis). Analyse av SCC undergrupper viste en signifikant forskjell bare i TNM 0-II gruppen uten spredning til lymfeknuter (pN0) mellom pasienter med korte svulster og pasienter med lange tumorer (5-års overlevelse på 52,3% mot 41,3%, log-rank P = 0,0446, henholdsvis), (figur 3)
SCC. squamocellular karsinom; ETL: endoskopisk svulst lengde; S: ETL 3 cm; L:. ETL ≥ 3 cm
Multivariate Survival Analysis
En Cox proporsjonal risikomodell ble evaluert skrive inn TNM system variabler (PT, PN gradering og tumorlokalisasjon) og ETL for SCC og AC gruppe separat. Multivariate analyseresultatene er vist i tabell 3. ETL nådde statistisk signifikans bare i SCC gruppen (HR 1,47, 95% CI 1.8 til 2.3, P = 0,0132).
Diskusjoner
i vår serie, ETL korrelerer signifikant med PT og pN, derav med overlevelse. Videre understreker vår analyse ETL som uavhengig prognostisk faktor som gjør at en bedre stratifisering av pasienter med tidlige stadier (TNM stadium 0-II) esophageal SCC.
Esophageal kreft er en aggressiv svulst, ofte diagnostisert på avanserte stadier, kjennetegnet ved en generell 5 års overlevelse på mindre enn 20% [1-5]. En nøyaktig iscenesettelse system gjør det mulig å identifisere de pasientene som er egnet for kirurgi alene, eller som trenger preoperativ kjemoradioterapi.
Tilstedeværelsen av lymfeknutemetastase er en indikasjon for preoperativ behandling, selv i tidlige kreft stadier i henhold til gjeldende retningslinjer [5, 35, 36]. CT scan sammen med FDG-PET-CT scan og EUS spiller en betydelig rolle i TNM stadium tildeling; Men FDG-PET-CT scan, nyttig å bestemme ukjent metastaser, har lav nøyaktighet i å oppdage lokoregionalt metastatiske lymfeknuter, mens EUS, selv om mer pålitelig i å oppdage lokoregionalt metastatiske lymfeknuter, er det avhengig av operatøren og ikke alltid rutinemessig tilgjengelig [ ,,,0],9-16].
ETL og periferiske engasjement ble forlatt av AJCC som en prognostisk stratifisering parameter med start fra 1987 TNM staging versjon [17]. Men mer nylig mange forfattere studert hvilken rolle svulsten lengde, enten kliniske eller patologiske, i lagdeling av spiserørskreft prognose.
Endoskopi er den første diagnostiske eksamen som skal utføres i alt pasient med spiserørskreft og det er lett tilgjengelig i de aller fleste sentre; Derfor er ETL en standardisert lett å oppnå parameter. ETL korrelerer også i betydelig grad med patologisk målt tumorlengde som vist ved Gaur et al og Wang et al. [19, 29]
Denne studien resultatene markere muligheten til å få et forenklet prognostisk klassifikasjon basert på endoskopiske funn, gitt sin signifikant korrelasjon med PT og pN: i vår serie pasienter med svulster 3 cm (både SCC og AC histotypes) viste en signifikant bedre 5-års overlevelse
Vi valgte 3 cm som grenseverdi for ETL.; å identifisere denne verdien vi gjennomført en regresjonsanalyse tre overlevelsesanalyse, testing endoskopisk svulst lengde som en prediktor for å overleve; med tanke på at i litteraturen er det ingen enighet i forhold til hvilke er den beste metoden for å definere tidsavgrensninger av denne typen [37], vi validert våre resultat med overlevelseskurver analyse for ulike ETL intervaller og tok inn kontoer også resultatene publisert av andre forfattere (tabell 4).
Univariat analyse viste at ETL er en vesentlig faktor prognostisk for pasienter med spiserørskreft (tabell 2). Multivariat analyse bekreftet ETL som en selvstendig risikofaktor for SCC gruppen (tabell 3). Vi ønsket for ytterligere å analysere rollen til ETL som en selvstendig prognostisk faktor ved å gruppere pasienter basert på TNM trinn for å vurdere om innføringen av tumorlengde parameteren kan føre til en bedre prognostiske lagdeling uavhengig av pT og pN status. Survival analyse bekreftet at pasienter med ETL 3 cm har en vesentlig bedre 5-års overlevelse enn pasienter med ETL ≥ 3 cm i SCC /TNM 0-II gruppen. Som et spørsmål om faktisk innenfor denne undergruppe, pasienter med tumorer ≥ 3 cm ha et betydelig lavere overlevelse sammenlignet med pasienter med tumorer 3 cm, selv om de N status er negativ. Dette resultatet kan bli knyttet til den lymfekarene invasjon tendens (lymphangiosis) av SCC tumorer som beskrevet av Stein et al. [38] og Cense et al. [39]
For de andre SCC /TNM undergrupper og for alle AC /TNM undergrupper, kan vi ikke identifisere en betydelig uavhengig prognostisk rolle ETL; i dette tilfelle kan forskjellen i form av overlevelse mellom de korte og lange tumorer være relatert til det signifikant korrelasjon mellom ETL og både pT og pN status.
Wang et al. [19] studere 244 pasienter som gjennomgikk esophagectomy for SCC, viste at en grenseverdi på 4 cm ETL er signifikant korrelert med pt, pn status og 5 års overlevelse, og at det er en betydelig risikofaktor uavhengig fra pN.
Gaur et al. [29] fra M. D. Anderson Cancer Center fant at ETL grenseverdi på 2 cm er signifikant på multivariat overlevelsesanalyse av esophageal adenokarsinom; Vi fant ikke betydning for ETL i adenokarsinom og dette kan skyldes det faktum at vi analyserte vår kohort basert på patologisk og ikke klinisk stadieinndeling.
Studiet av Gaur et al. var basert på en tidligere studie fra samme gruppe som Yendamuri et al. [27] stratifisert 209 SCC og AC pasienter i henhold til patologisk TNM stadium og lymfeknute status; de fant at virkningen av patologisk tumorlengde (cutoff 3 cm) på overlevelse var betydelig lavere TNM stadier (stadium I-II) og hos pasienter uten spredning til lymfeknuter.
Videre Song et al. [30] studerte en kohort av 201 pasienter som gjennomgikk kirurgi for tidlig esophageal SCC (pT1-2 pN0): pasienter med tumorer ≤ 3 cm (patologisk tumor lengde) hadde en betydelig bedre overlevelse enn pasienter med lengre svulster. Gaur og Song funnene er i overensstemmelse med våre resultater.
I vår serie svulst gradering var ikke en uavhengig prognostisk faktor både for SCC og AC svulster, selv om det var statistisk signifikant ved univariate overlevelsesanalyse i begge gruppene. I SCC gruppe, også tumor-stedet var ikke statistisk signifikant (tabell 2 og 3). Situ et al., Hu et al. og Wijnhoven et al. rapporterte lignende resultater [40-43].
Vår studie har noen begrensninger. For det første er dette en retrospektiv kohortstudie, med iboende studiedesign grenser; for det andre, kan endoskopisk lengde ikke oppnås for ikke-akseptabel svulst stenose. Noen kan vurdere utvidelse til å passere gjennom innsnevring med endoskop, men prosedyren kan være farlig når det gjelder risiko for perforering [15]; i lys av dette, er ETL data for avanserte stenotic lesjoner mangler, og selv om vi viste at ETL kan være nyttig for tidlige stadier av sykdommen, representerer dette et utvalg skjevhet. Alle endoscopies og kirurgiske inngrep ble utført ved vårt senter med tilsvarende utdannede endoscopists og kirurger, etter de samme protokoller, og vi er sikre på at dette begrenser mulige skjevheter knyttet til flere operatører.
Vi har ekskludert pasienter sendes til neoadjuvant kjemoterapi /strålebehandling for å unngå konfunderende faktorer på sammenhengen mellom endoskopisk svulst lengde og patologisk resultat; på grunn av denne valgkriterium vi ikke kan analysere hvordan tumorlengde påvirker T, N og overlevelse hos pasienter som har gjennomgått CT /RT.
En annen potensiell forspenningen er representert av det faktum at dagens TNM staging system klassifisert gastro-øsofageal junction tumorer som esophageal svulster og slik at vi ikke analysere disse lesjonene separat, selv om det er noe bevis i litteraturen for at de kan ha en annen biologisk oppførsel [44]; videre studier er nødvendig for å avklare dette aspektet.
Fordelene med denne studien er det store utvalgsstørrelse, og at alle pasienter har blitt undersøkt og behandlet ved samme institusjon, med ensartede diagnostikk og behandling protokoller. Vi var i stand til å gjennomføre studien både hos pasienter med SCC og AC, prøver å fjerne rollen ETL i både store kreftfaren histotypes.
I tråd med de andre forfatterne sitert, er vi enige om at potensielle multisenter studier er nødvendig for å validere allerede tilgjengelige resultater.
i konklusjonen, viste vi at ETL spiller en rolle som en prognostisk faktor i spiserørskreft. Våre data tyder på en mulig nytte av preoperativ behandling i tidlig fase uten livmorhals SCC N0 pasienter som, i øyeblikket, blir behandlet med kirurgi alene.
Vi har stor tro på at ETL må revurderes som en verdifull stratifisering parameter i den kommende neste TNM staging system revisjon (AJCC).
som en avsluttende behandling, er en styrke av ETL som en prognostisk variabel som det er lett å få tak også i dårlig sosioøkonomiske område (der SCC i spiserøret er utbredt til adenokarsinom [3, 5]) der det kan være tilstrekkelig for en første vurdering av prognose og derfor virkningen av pasienten for helsevesenet.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. . Minimal datasettyper
Study data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153068.s001 plakater (XLSX)
