Abstract
Kreft er en ledende dødsårsaken i verden. Kreftceller sprer seg ukontrollert og, mange tilfeller spre seg til andre deler av kroppen. Et protein historisk involvert i kreft er protein kinase CK2. CK2 er en serin-treonin kinase som har vært involvert i cellevekst, celledeling og celle apoptose. CK2 fungerer som et onkogen når den overuttrykkes i musevev, og kan virke synergistisk med kjente onkogener, slik som ras, for å indusere celletransformasjoner i celler i kultur. CK2, vanligvis CK2α protein, er funnet forhøyet i en rekke humane tumorer. Men vi har lite informasjon om CK2α «og CK2β proteiner, og knappe informasjon om CK2 genet transkripsjon uttrykk. Her undersøker vi uttrykk for CK2 transkripsjoner i primær tumorvev bruker databasen Oncomine i de seks kreft med høyest dødelighet i USA I tillegg studerte vi sammenhengen mellom CK2 uttrykk og total overlevelse ved bruk av Kaplan-Meier Plotter database i bryst , eggstokkreft og lungekreft. Vi fant utbredt oppregulering i uttrykket av CK2 gener i primær tumorvev. Men vi fant underexpression av CK2α «transkripsjoner i noen svulster, økt CK2β transkripsjoner i noen invasive svulster, og deregulering av CK2 transkripsjoner i enkelte kreft forløpere. Det var også sammenheng mellom CK2 uttrykk nivåer og pasientens overlevelse. Disse dataene gir ytterligere bevis for CK2 som en biomarkør for kreftstudier og som et mål for kreftbehandling
Citation. Ortega CE, Seidner Y, Dominguez I (2014) Mining CK2 i Cancer. PLoS ONE 9 (12): e115609. doi: 10,1371 /journal.pone.0115609
Redaktør: Raffaele A. Calogero, Universitetet i Torino, Italia
mottatt: 21 august 2014; Godkjent: 29 november 2014; Publisert: 26.12.2014
Copyright: © 2014 Ortega et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:. Følgende ressurser som ble brukt i dette manuskriptet: kjøp av datamaskiner, Vedlikehold av datamaskiner og programvare, og PI lønn. Disse ressurs ble ervervet med midler fra National Institutes of General Medical Sciences; 1R01GM098367 (https://www.nigms.nih.gov/Pages/default.aspx). Derfor indirekte, dette R01 tilskuddet støttet dette arbeidet. Det er ingen andre finansieringskilder. Arbeidet ble utført av to studentene som hadde ingen midler, og frivillig sin tid og krefter for dette prosjektet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft utbredelsen
Kreft er fortsatt en ledende årsak til sykelighet og dødelighet på verdensbasis, og det er spådd å være av mer betydning i de neste tiårene. Ifølge Verdens helseorganisasjon, om globale kreft priser forblir uendret, i 2030, vil nye krefttilfeller nå 21400000-en økning fra 12,7 millioner nye krefttilfeller i 2008 [1]. Ifølge USA Kreftstatistikk, de ti kreft av insidensrate (aldersjusterte invasiv kreft forekomsten av de 10 primære områder med de høyeste tallene) fra 2005 til 2011 er kreft i prostata, bryst, lunge og bronkier, tykktarms , corpus og livmor, urinblære, melanomer i hud, non-Hodgkins lymfomer, cancer i nyre og nyrebekken, skjoldbruskkjertel [2]. Blant dem, kreft med høyest dødelighet i USA fra 2005-2010 inkluderer lunge og bronkier, prostata, bryst, tykktarm og endetarm, eggstokkreft og bukspyttkjertel kreft [2]. Disse kreft var fokus for vår analyse.
Generelle egenskaper og funksjoner i CK2
Protein kinase CK2 er en høyt konservert serin /treonin kinase knyttet til sykdommer som kreft [3], hjertehypertrofi [4], multippel sklerose [5], og inflammasjon [6]. Videre har det vist seg å være kritisk i embryonisk utvikling [7], og døgnrytme [8].
CK2 regulerer viktige cellulære prosesser som er karakteristisk for kreftutvikling. En rekke gode publikasjoner gjennomgå rollen CK2 i kreft. Dette inkluderer, regulering av cellevekst [9], celleproliferasjon [10], [11], celleoverlevelse [12], [13], cellemorfologi [14], celletransformasjon [3], signalveien aktivering [15] og angiogenese [16], [17]
CK2 er kodet i pattedyr ved to separate gener (CK2α og CK2α. «); CK2α har bredere vev ekspresjon og høyere-nivå ekspresjon i forhold til den CK2α «[18]. CK2 proteiner kan fungere som monomere kinaser eller innen en tetramerisk kompleks av to CK2 kinase enheter og to enheter av regulatorisk protein CK2β. I denne tetramerisk form, overfører CK2β forskjellig substrat spesifisitet til CK2α [19].
CK2α er et onkogen i musetransgene modeller, som CK2α overekspresjon i brystkjertelen og lymfoid rommet fører til tumordannelse [20], [21 ]. I samsvar, er CK2 uttrykt i prolifererende celler [22]. I tillegg er det en kobling mellom CK2 uttrykk og miljøgifter. I dyremodeller er CK2 uttrykt i respons til aromatiske hydrokarboner [23], og er oppregulert i kjemisk-indusert leverkreftutvikling [24].
Et begrenset antall studier testing CK2 protein og aktivitet i humane svulster fant at CK2 aktivitet og protein uttrykk er oppregulert i kreft hos mennesker [25], [26] (anmeldt i [22]). Selv om vi har noe kunnskap på uttrykk for CK2α protein, har vi lite informasjon på uttrykk for CK2α «eller CK2β. Sammenlignet med protein uttrykk nivåer, bare noen få studier teste uttrykket nivåer av CK2 genet transkripsjoner [25]. Faktisk er det antatt at CK2 CK2 protein og ikke-gentranskript er forhøyet i kreft [22], [27]. I tillegg er kun nylig har det blitt vist at det er deregulert ekspresjon av CK2α pseudogen [28], et ikke-proteinkodende sekvens CK2α [29]. CK2 kan tjene som en prognostisk markør [12], og kan styrke den multimedikamentresistent fenotype hos voksne kreft vev [30], noe som indikerer viktigheten av å studere uttrykket nivåer av CK2-genene.
Derfor vi ekstraherte data om karakterutskrift uttrykk for CK2α, CK2α pseudogen (CK2αP), CK2α «og CK2β fra databasen Oncomine for lunge og bronkier, prostata, bryst, tykktarm og endetarm, eggstokkreft og bukspyttkjertel kreft, med fokus på kliniske prøver av kreft
vs
. normale pasient datasett, og separert ved subtype når det er mulig (fig. 1). Vi har også testet for effekten av dereguleringen av CK2 uttrykk på pasienten total overlevelse ved bruk av Kaplan-Meier Plotter. Her presenterer vi en oppsummering av de resultatene vi oppnådde. Tabellene forbundet med dataene inkluderer statistisk signifikans, fold endring, pasientnummer og datasettet som informasjonen ble innhentet.
Denne grafikken sammenligner antall datasett som hadde betydelig mRNA overekspresjon (venstre kolonne, rød) og underexpression (høyre kolonne, blå) av det angitte gen i kreft sammenlignet med normalt vev. Datasettene ble oppnådd med følgende parametre:. P-verdien terskel på 0,01
Metoder
Oncomine analyse
Uttrykket nivået av CK2 gener i de utvalgte kreft ble analysert ved hjelp av Oncomine [31]. For dette, sammenlignet vi kliniske prøver av kreft
vs
. normale pasient datasett. For å redusere vår falske funnrate, valgte vi p 0,01 som en terskel. Vi analyserte resultatene for sine p-verdier, fold endring, og kreft subtype. I mange tilfeller har vi funnet flere signifikante sammenhenger i ulike krefttyper, men vi viste bare 1-3 av dem.
Kaplan-Meier plotter analyse
Den prognostiske verdien av CK2 gener i eggstokkene, brystkreft og lungekreft ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier Plotter (https://kmplot.com/analysis/), en database som integrerer genuttrykk data og kliniske data [32]. Til dags dato inneholder Kaplan-Meier Plotter informasjon om 22,277 gener og deres effekt på overlevelse i 2977 bryst, 1464 eggstokkreft og 1,715 lungekreftpasienter. Vi fokuserte vår analyse på total overlevelse pasientinformasjon. Pasientprøvene har blitt delt inn i to grupper. De to pasientgrupper (høyere og lavere ekspresjonsnivåer) ble sammenlignet ved anvendelse av en Kaplan-Meier-overlevelses plot. Hazard ratio med 95% konfidensintervall og log rank p-verdi ble beregnet. Vi analyserte de beste spesifikke prober (JetSet prober) som anerkjente CK2α, CK2αP, CK2α «, og CK2β. For å redusere vår falske funnrate, valgte vi p 0,01 som en terskel
diskusjon
Resultater og: CK2 transkripsjon uttrykk ved Cancer Type
Lungekreft
Lungekreft. har høyest dødelighet av alle krefttilfeller hos både menn og kvinner. NCI spår at i 2014 vil ca 27% av alle kreftdødsfall skyldes lungekreft. NCI (https://www.cancer.gov/) [33] spår at det vil være over 224 000 nye tilfeller av lungekreft (ca 14% av kreftdiagnoser) i 2014, riktignok en nedgang i forekomsten av lungekreft i løpet av det siste årene (særlig hos menn). Lungekrefttilfellene er delt inn i tre grupper. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den vanligste typen lungekreft (85% av lungekrefttilfellene) og inneholder undergrupper: plateepitelkarsinom, adenokarsinom og stor celle karsinom (LCLC). Småcellet lungekreft (SCLC) (10% -15% av lungekrefttilfellene) deler raskt og metastasizes. Lung Karsinoid Svulster (5% av lungekrefttilfellene), en type nevroendokrine svulster, vokser sakte og sjelden spres. Fremskritt innen kirurgiske og kombinerte terapeutiske tilnærminger har økt ett års overlevelse med 7% (44% 2005-08); derimot, er det fem-års overlevelse for kombinasjonen av alle stadier fortsatt lav (16%); med småcellet lungekreft har den laveste fem-års overlevelse (6%) sammenlignet med ikke-småcellet lungekreft (18%).
CK2 i lunge og bronkier kreft.
Oncomine analyse av neoplastisk
vs
. normalt vev viste at CK2α, CK2α «, CK2β og CK2αP ble betydelig overuttrykt i forskjellige typer av lungekreft i forskjellige datasett (tabell 1, fig. 2). Overekspresjon av CK2α og CK2α «ble funnet i plateepitelkarsinom og adenokarsinom. I kontrast, LCLC og SCLC hadde CK2α overekspresjon men ikke CK2α «. CK2β ble oppregulert i adenokarsinom og LCLC men ble nedregulert i lunge karsinoid. Disse dataene er i tråd med publiserte artikler om CK2 uttrykk. For eksempel CK2α (
CSNK2A1
) avskrift, protein og /eller aktivitet er forhøyet i lungekreft neoplastiske vev som de som finnes i plateepitelkarsinom i lungene [34], [35], [36], og i NSCLC-cellelinjer [28], [34]. I tillegg CK2α pseudogen (
CSNK2A1P
) forsterkes i ikke-småcellet lungekreft cellelinjer og lungekreft vev [28].
Boksplott avledet fra genuttrykk data i Oncomine sammenligne ekspresjon av et bestemt gen i normal CK2 (venstre plott) og lungekreft vev (høyre plott). Bare lunge adenokarsinom vises.
Kaplan-Meier plotter analyse i samlet lungekreft viste sammenheng mellom overekspresjon av CK2β og generell lavere overlevelse, og motsatt for CK2α «og CK2αP, og ingen betydning for CK2α ekspresjon (fig. 3). Når vi begrenset analyse av tumortype, ble det ikke observert noen signifikante forskjeller i total overlevelse for uttrykket av CK2 gener i plateepitelkarsinom prøver. Men i adenokarsinom var det signifikante forskjeller for CK2αP, CK2α «, og CK2β speiling data på generelle lungekreft. Dette indikerer at bruken av CK2 genekspresjon som en prediktor for utfallet kan være kreft subtype avhengig (tabell 1). Selv om vår Kaplan-Meier analyse av plateepitelkarsinom viste ingen betydning for CK2α (p = 0,012), en publisert studie identifisert CK2α (
CSNK2A1)
overekspresjon som en av to uavhengige prediktorer for utfall (prognostiske markører) i 21 pasienter med plateepitelkarsinom i lungene [34]. Spesielt var dette en av 11 gener spesifikke for dårlig prognose klynge gruppe (cluster II) av ikke-småcellet lungekreft som hadde tilsvarende kromosomavvik. Forfatterne validert disse resultatene selvstendig i et ekstra sett med 45 pasienter.
Kaplan-Meier plott som viser total overlevelse i lunge adenokarsinom. I rødt: pasienter med uttrykk over medianen og i svart, pasienter med uttrykk under median. CK2α, p = 0,6008; CK2αP, p = 5,6 10
-9, CK2α «, p = 2,6 10
-14; CK2β, p = 8,7 10
-8.
Brystkreft
Unntatt kreft i huden, er den hyppigst diagnostisert kreft hos kvinner brystkreft. Ifølge NCI, er anslagsvis 40.000 brystkreftdødsfall i både kvinner og menn forventes i 2014 (6,8% av alle krefttilfeller) [33]. Brystkreft rangerer andre som en årsak til kreft dødsfall hos kvinner (etter lungekreft). Anslagsvis 232,670 nye tilfeller av brystkreft forventes å bli diagnostisert hos kvinner i USA i 2014 (14% av alle krefttilfeller). Brystkreft kan skje i kanalene, lobules og i stroma. De mest vanlige brystkrefttilfeller er ductal carcinoma (70% av tilfellene) og lobular karsinom (10% av tilfellene). Disse kan deles inn i ikke-invasiv (
in situ
) og invasiv. Mucinous brystkreft er en undertype av ductal carcinoma (2-5% insidens) Brystkreft behandling kan innebære kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling og /eller målrettet terapi. Den samlede fem års overlevelse er 89,2% i lokaliserte eller lav grad av brystkreft. Tidlig oppdagelse og nye behandlinger har økt overlevelse for lokalisert brystkreft til 98,6% og for regional brystkreft til 84,4%.
CK2 i Breast Cancer.
Totalt Oncomine analyse viste betydelige nivåer av både CK2α og CK2β overekspresjon i de fleste brystcancertyper, men sterk CK2α «underexpression i alle brystkrefttyper (tabell 2, fig. 4). En forskjell ble funnet mellom ductal og lobular brystkreft, hvor ductal, men ikke lobular, uttrykte høye nivåer av CK2α. En ytterligere forskjell ble funnet i mellom ikke-invasive og invasive brystkreft. Begge viste CK2α «underexpression, men i invasiv brystkreft, CK2β var også svært betydelig overexpressed. Siden CK2β proteinet er stabilisert post-translasjonelt ved CK2α [9], øket CK2β transkripsjon ekspresjon i CK2α overekspresjon krefttyper, kan bidra til ytterligere å øke CK2β proteinekspresjon.
Box plott avledet fra genuttrykk data i Oncomine å sammenligne ekspresjon av en bestemt CK2 genet i normal (venstre plott) og lungekreft vev (høyre plott). Invasive og ikke-invasive ductal brystcarsinomer er omtalt i boksplottene.
Kaplan-Meier analyse viste at i de samlede brystkreft høye nivåer av uttrykk for CK2α og CK2β korrelerer med lavere overlevelse (fig. 5). CK2α «uttrykk hadde ingen signifikant innvirkning på overlevelse i alle brystkrefttilfeller (Fig. 5). Dette er i tråd med en publisert studie, CK2α (
CSNK2A1)
ble funnet som en del av en 186-gen «invasivitet» gen signatur i brystkreft. Denne «invasivitet» gen signatur var assosiert med total overlevelse og metastasering overlevelse hos pasienter med brystkreft, og kombinert med NIH prognostiske kriterier, ble det «invasive» gen signatur brukes til å stratifisere pasienter med høy risiko tidlig brystkreft. Denne «invasivitet» gen signatur var assosiert med total overlevelse og metastasering overlevelse hos pasienter med medulloblastoma, lungekreft og prostatakreft [37]. I tillegg er det blitt funnet at ubalansert ekspresjon av CK2 gener er i stand til å fremme epiteliale til mesenchymal overgang i cellelinjer [38]. Disse studiene understreker viktigheten av analyse av uttrykket av CK2 gener under kreft progresjon.
Kaplan-Meier plott som viser total overlevelse i lunge adenokarsinom. I rødt: pasienter med uttrykk over medianen og i svart, pasienter med uttrykk under median. CK2α, p = 3,1 10
-8; CK2αP, p = 3,9 10
-4; CK2α «, p = 4,6 10
-3; CK2β, p = 2,8 10
-10.
Tykktarmskreft
Tykktarmskreft er den tredje største årsaken til kreft dødsfall når menn og kvinner anses hver for seg, og nest største årsaken når både vurderer begge kjønn. NCI spår at i 2014 vil det være anslagsvis 50,310 dødsfall hos menn og kvinner, som ville være 8,6% av alle kreftdødsfall [33]. De har anslått 136,830 nye tilfeller av tykktarmskreft i 2014. Når kombinert, kolorektal kreft utgjør 8,2% av alle nye krefttilfeller. Den vanligste typen av kolorektal kreft er adenokarsinom (95%). Sin forløper, adenomatøse polypper (adenomer) er polypper som anses å være en pre-cancerous tilstand. Behandlinger av denne type kreft omfatter kirurgi, kjemoterapi, biologisk behandling, og strålebehandling. Tidlig påvisning av kolorektal kreft kan øke overlevelsen ved sammenligning lokaliserte kolorektal kreft (90,3%) og regionale kolorektal kreft (70,4%). Den relative 1-års relativ overlevelse er 84% og den relative 5-års overlevelse for tykktarmskreft er 64,9%.
CK2 i Colon kreft.
Oncomine analyse avdekket mange tilfeller av overuttrykk for alle tre CK2 gener og CK2α pseudogen i adenokarsinomer (tabell 3, fig. 6). Vi fant en statistisk signifikant økning i CK2α i colon adenokarsinom. Etter avtale med dette funnet, viser en publisert studie som uttrykk nivåer av CK2α transkripsjoner er forhøyet hos 10 par kolorektal tumorvev sammenlignet med ikke-tumorvev [39]. Oncomine analyse fant at det også er overekspresjon av CK2 gener i adenomer (tabell 4). Dette er aktuelt, fordi CK2 har vist seg å regulere Wnt /β-catenin signale [7]. Wnt /β-catenin signal er betydelig aktør i kolorektal kreft progresjon som det er foreslått å være det første treffet skal dereguleres i tykktarm kreft progresjon [15].
Boksplott avledet fra genuttrykk data i Oncomine sammenligne uttrykk av spesifikke CK2 gener i normal plot (venstre tomt) og i kolorektal kreft vev (høyre plott). Oncomine boksplott ble hentet fra endetarms adenomer og adenokarsinomer.
Eggstokkreft
Eggstokkreft rangerer femte i kreftdød blant kvinner (3% av alle krefttilfeller blant kvinner), sto for flere dødsfall enn noen annen kreft i kvinnelige reproduktive system. Ifølge NCI i 2014, ville det være anslagsvis 14,270 dødsfall på grunn av kreft i eggstokkene, sto for 2,4% av alle kreftdødsfall og 7,5% av kreftdødsfall blant kvinner [33]. Det ville være om lag 21 980 nye tilfeller av eggstokkreft i USA i 2014, sto for 1,3% av alle nye krefttilfeller. Den vanligste typen av eggstokkreft er epitelial ovarialcancer, som står for 85% til 90% av alle eggstokkreft. Epitelial eggstokkreft er delt inn i andre undergrupper som serøs, som står for 80-85%, endometrioid, som står for ~ 10%, og klar celle, som står for ~ 5% av alle epitelial eggstokkreft. De mindre vanlige typer eggstokkreft inkluderer bakterie celle svulster (mindre enn 2% av eggstokkreft) og stromal tumor (1% av eggstokkreft). De behandlingsmetoder for eggstokkreft inkluderer kirurgi, cellegift og stråling. En kvinnes risiko for å utvikle eggstokkreft i hennes levetid er en i 72, og ved hvilken alder hun er diagnostisert påvirker overlevelse. 56% av kvinner yngre enn 65 år overleve 5 år etter diagnose, mens 27% av kvinner eldre enn 65 år overleve 5 år etter diagnose. Samlet er 1-års relativ overlevelse av alle ovarian kreftpasienter er 75% og 5-års relativ overlevelse er 44%. Hvis svulsten er lokalisert, er det en 91,9% 5-års relativ overlevelse, men hvis svulsten er regional, synker overlevelsen til 72,0%.
CK2 i Eggstokkreft.
Oncomine analyse av neoplastisk
vs
. normalt vev viste at CK2α og CK2β var signifikant oppregulert i flere eggstokkreft typer. CK2α «ble funnet signifikant nedregulert i to eggstokkene tumortyper. Det var ingen signifikante resultater for CK2αP (Tabell 5, Fig. 7).
Boksplott avledet fra genuttrykk data i Oncomine sammenligne uttrykk for en bestemt CK2 genet i normal (venstre tomten) og lungekreft vev (til høyre plott). Oncomine boksplott ble hentet fra serøs eggstokkene adenokarsinom og ovarialcancer.
Kaplan-Meier plotter analyse viste at høye nivåer av uttrykk for CK2α korrelert med lavere pasientenes overlevelse. I kontrast, selv om CK2α «var signifikant nedregulert i noen adenokarsinomer og CK2β som ble oppregulert i noen undergrupper, Kaplan-Meier plotter analyse viste ingen betydning CK2α» og CK2β uttrykk nivåer i total overlevelse (Fig. 8).
Kaplan-Meier plott som viser total overlevelse i eggstokkreft. I rødt: pasienter med uttrykk over medianen og i svart, pasienter med uttrykk under median. De CK2 gener og tilhørende p-verdier er oppført. CK2α, p = 8,9 10
-6; CK2αP, p = 0,034; CK2α «, p = 0,45; CK2β, p = 0,12.
Prostatakreft
Prostatakreft er den vanligste kreftformen blant menn, etter hudkreft, ifølge NCI. NCI spår at i 2014 vil det være 233.000 nye tilfeller av prostatakreft, sto for 14% av alle nye krefttilfeller [33]. NCI spår 29,480 dødsfall i 2014, noe som vil står for 5% av alle kreftdødsfall. Den vanligste typen av prostata kreft er adenokarsinom, som står for ca 90% av all prostatakreft. Det er subtyper av adenokarsinom inkludert atrofisk, skummende, kolloid og signetring karsinom. De resterende 10% av all prostatakreft inkluderer overgangs celle kreft, squamous celle kreft, carcinoid, småcellet kreft, og sarkomer og Sarcomatoid kreft. Behandlinger for prostata kreft inkluderer kirurgi, og ulike behandlinger som stråling, hormonbehandling, kjemoterapi, kjemoradioterapi, og immunterapi. Det er en ekstremt høy overlevelse generelt. Når fanget tidlig og svulsten er enten lokalisert eller regionalt, er det 100,0% sjanse eller en 5-års relativ overlevelse. Totalt sett den relative 5-års relativ overlevelse for lokalisert eller lavgradig kreft er 99,2%.
CK2 i Prostatakreft.
I prostatakreft, Oncomine analyse viste betydelig overekspresjon av CK2α i tre undertyper, mens CK2α «og CK2β ble funnet bare oppregulert i en kreft subtype hver. Det var ingen signifikante resultater for CK2αP (tabell 6, fig. 9). Disse dataene er i tråd med publikasjoner som viser betydelig økning i CK2α uttrykk i prostata tumorlesjoner (p = 0,0224) [40], CK2 aktivitet korrelerer med Gleason grad [41], og kjernefysisk lokalisering av CK2α assosiere med dårlig prognose [42].
Boksplott plott~~POS=HEADCOMP avledet fra genuttrykk data i Oncomine sammenligne uttrykk for CK2α genet i normal (venstre tomten) og ulike typer prostatakreft vev (høyre plott). Oncomine boksplott ble hentet fra ulike typer prostatakreft.
Bukspyttkjertelkreft
Bukspyttkjertelkreft er den fjerde største dødsårsaken av kreft i USA, etter lungekreft, tykktarmskreft, og brystkreft, men det er den 12
th vanligste typen kreft i USA. NCI anslår at det vil være anslagsvis 39,590 dødsfall på grunn av kreft i bukspyttkjertelen i 2014, som utgjør 6,8% av alle kreftdødsfall [33]. De anslo at det ville være 46,420 nye tilfeller, som utgjør 2,8% av alle nye krefttilfeller. Det finnes to typer av kreft i bukspyttkjertelen celler, bukspyttkjertelen eksokrine svulster og bukspyttkjertelen nevroendokrine svulster. Om lag 95% av bukspyttkjertel kreft er klassifisert som eksokrine svulster, som har mange forskjellige undergrupper som adenokarsinom og acinar cell carcinoma. Adenocarcinoma utgjør omtrent 90% av alle bukspyttkjertel kreft, og de andre undertyper anses å være sjeldne. Bukspyttkjertelen nevroendokrine svulster utgjør mindre enn 5% av pankreastumorer, og har mye bedre overlevelse enn bukspyttkjertelen adenokarsinom. Behandlinger for mennesker med adenokarsinomer inkluderer kirurgi, cellegift, målrettet terapi, og strålebehandling. Til tross for disse behandlinger, er den relative overlevelse nokså lav. Selv når svulsten er lokalisert eller regional, pasienter som har en relativt lav 5-års relativ overlevelse, som er henholdsvis 24,1% og 9,0%. Regnskap for alle typer kreft i bukspyttkjertelen, er det en 6,0% at en pasient kan overleve 5 år.
CK2 i Kreft i bukspyttkjertelen.
Oncomine analyse viste at bare CK2β var signifikant oppregulert i bukspyttkjertelen adenokarsinom . CK2β ble nedregulert i bukspyttkjertelen adenokarsinom mens CK2α «ble nedregulert i bukspyttkjertelen duktalt adenokarsinom (tabell 7). CK2α ble overuttrykt i begge typer av kreft i bukspyttkjertelen, men ikke signifikant (p-verdier rundt 0,02 til 0,03). CK2αP ble ikke vesentlig endret.
Konklusjoner
Det ble rapportert at CK2α protein, men ikke transkripsjoner er deregulert i kreft [22], [27]. I vår analyse av Oncomine fant vi ut at ikke bare CK2α, men også CK2α «, CK2αP, og CK2β transkripsjoner ble deregulert i ulike krefttyper (oppsummert i tabell 8). Denne uoverensstemmelse kan skyldes det faktum at disse original publikasjonene rapporterte data fra et begrenset antall av tumorprøver (4-8) tumorprøver fra to tumortyper, [22], [27]. Men nyere publikasjoner bruke større pasientprøver viser at CK2α transkripsjoner er oppregulert i lunge og tykktarm kreft [34], [39]. Sammen med vår studie, disse data tyder på at deregulert CK2 genet transkripsjon uttrykk kan være en underliggende mekanismen økningen i CK2 aktivitet og proteinnivåer påvist i humane tumorer. Imidlertid kan posttranskripsjonelt og posttranslational mekanismer også være involvert. Generelt er det lite data om regulering av CK2 genekspresjon, og antagelig både genetisk og epigenetisk mekanisme kan være involvert. En rekke studier viser at regulering av CK2 transkripsjon skjer på arrangøren nivå for CK2α og CK2β [43], [44], [45]. Men det er ingen data om CK2 genene selv er kontrollert av epigenetiske mekanismer. Likevel, siden CK2 styrer epigenetiske regulatorer [46], [47], [48], er det en mulighet for at CK2 kunne styre seg selv epigenetisk regulering. Likevel, det er ingen data på hvorvidt endret CK2 uttrykk i kreft skyldes genetiske eller epigenetiske mekanismer. Identifisere de genetiske og epigenetiske mekanismene som styrer CK2 uttrykk vil bidra til å forstå rollen som CK2 i biologiske prosesser og i sykdom.
Våre data indikerer at deregulert CK2 uttrykk er en viktig faktor under tumorigenesis. I vår Oncomine analyse, skiller den relative ganger endring i ekspresjonen av gener mellom CK2 tumorer. I tillegg fant vi en sterk sammenheng mellom bestemte CK2 genekspresjon og visse undergrupper av kreft. For eksempel CK2α «ble funnet underexpressed i bryst, eggstokk og bukspyttkjertel kreft. I tillegg, mens både ductal og lobular brystkreft underexpressed CK2α «, ductal men ikke lobular brystkreft hadde oppregulering av CK2α. Likeledes ble CK2β transkripsjoner oppregulert i både ductal og lobular brystkreft når de ble invasiv. Dette tyder på at CK2β kan være nødvendig for å utvikle seg til invasiv kreft. Et annet eksempel er mangel på overekspresjon av CK2αP i ikke-neoplastiske kolon adenomer i forhold til dets overekspresjon i alle de tre kolorektal adenocarcinomer.
I kontrast med denne studien på transkripsjonsnivåer, vet vi forholdsvis lite om ekspresjonen av CK2 proteiner i human kreft og dens rolle i tumorgenese. Et antall publikasjoner studere CK2 aktivitet og proteinnivåer i noen få prøver fra utvalgte humane tumorer. Som diskutert av Tawfic [22], øker på CK2 i kreft basert på aktivitetsnivået alene må vurderes nøye mens studier av både protein nivåer og aktivitet er bedre indikatorer på CK2 økninger i kreft. I tråd med våre funn, er forskjellige ganger endring på uttrykk for CK2α og CK2β gener funnet i nyresvulster [49]. Viktigere, i hodet og nakken svulster nivået CK2 korrelert med tumor grad og stadium [50]. Imidlertid er en grundig analyse av den spesifikke lokalisering av CK2-transkripter og /eller protein som er nødvendig for å forstå rollen til CK2 i kreft. I denne forbindelse, inmunological studier viser CK2 lokalisert i den fremre kant av tumoren i heterotransplanted humane tykktarm tumorer i mus [51]. Forbløffende nok uttrykk for kjernefysisk CK2α protein var høyere i kolorektal adenokarsinomer enn i adenomer i forhold til normalt vev, noe som antyder at CK2α er subcellulære lokalisering kanskje involvert i progresjon fra adenomer til ondartede svulster [52].
Vår analyse av Kaplan- Meier Plotter også funnet sammenhenger mellom CK2 genet deregulering og overlevelse (Tabell 9). Alt i alt, som har høyere nivåer av CK2 genekspresjon førte til lavere overlevelse blant pasienter med lunge-, bryst- og eggstokk-kreft. Tilsvarende, i hode og nakke tumorer nivået av CK2 også korrelert klinisk utfall [50]. Men i lunge adenokarsinom, viser et høyere nivå av CK2α «og CK2αP korrelerer med høyere overlevelse.
CK2 er en ny viktig mål i kreftbehandling ved å påvirke ikke bare cellevekst og spredning, men også anti -apoptotic aktivitet i ondartede celler. Faktisk er CK2-inhibitorer blir testet for deres effektivitet i kreftbehandling [11], [27], [53], [54]. I tillegg er CK2-inhibitorer også undersøkt i kombinasjon med andre antitumor-midler slik som melfalan og Imatinib [53], [55]. De database gruvedrift funnene her sterkt støtter bruk av CK2 målrettet terapi for å behandle CK2 oppregulering i kreft. For eksempel, CK2α, α «og P-genene ble funnet signifikant deregulerte med kolorektal adenom og adenokarsinomer (denne studien, og [39], [52]), derfor CK2-inhibitorer kunne anvendes for å forebygge både start og progresjon av kreft i tykktarmen. Våre data viser at for noen typer kreft, en CK2β avhengig CK2 målrettet terapi kan være mer effektive. Dette er tilfellet for brystkreft, hvor CK2β overekspresjon korrelerte med invasive typer brystkreft. Denne egenskapen kan utnyttes for å utforme mer effektive CK2-inhibitorer.
