LDL kolesterol
Det er vel akseptert at høyt blod LDL kolesterol spiller en fremtredende rolle i initiering og progresjon av aterosklerose. LDL er en klasse av lipoproteinpartikler, som er molekyler som er laget av protein og fett. LDL-partikler består av en kjerne av triglyserider og kolesterol i et skall av fosfolipider, fritt kolesterol og protein (apoB100). Lipoproteinpartikler transport kolesterol og fett gjennom blod. Når LDL konsentrasjonene er forhøyet de kan utløse hendelser som fører til utvikling av aterosklerose. De tidlige trinnene innebærer endotelet, enkelt lag av celler (endotelceller) foring i det indre av arteriene.
LDL fungerer som utløsende faktor
endotelet er involvert i en rekke funksjoner, inkludert vasodilatasjon, blodpropp, og rekruttering av inflammatoriske celler i arterieveggene. Den gjør dette ved å slippe flere molekyler. En av disse molekylene er nitrogenoksid (NO). NEI ser ut til å ha en beskyttende rolle mot aterosklerose ved å regulere vasodilatering, inhibering av blodplateaggregasjon (og dermed hemme blodpropper), reduksjon av vaskulær proliferasjon av glatte muskelceller, og blokkering av hvite blodceller adhesjon og bevegelse over den vaskulære vegg. Høye LDL nivåer kan redusere NO tilgjengelig i beholderen ved å redusere mengden og aktivering av enzym som er involvert i produksjonen av NO, eller forsterke NO sammenbrudd. Denne reduksjonen i NO er den primære årsaken til endotelial dysfunksjon, som regnes som en av de hendelsene som starter i aterosklerose, og forut for oppføring av LDL i intima (5)
. LDL oppbygging og modifikasjon
LDL oppføring og oppbevaring i intima avhenger i hovedsak på sin vedvarende blodet. Andre mulige faktorer som kan påvirke oppføring og oppbevaring av LDL omfatter partikkelstørrelse, kolesterol berikelse, endotelial permeabilitet, og endotelial syntese av ekstracellulære strukturer og proteiner. En gang i intimal plass, proteoglykaner, som er proteiner dekorert med sukkergruppene som finnes i den ekstracellulære matrix (ECM), felle LDL-partikler i arteriell intima plass. Innenfor denne plass, blir LDL-partikler deretter modifisert av enzymer, slik som myeloperoksidase eller lipoksygenase utgitt av inflammatorisk celle, eller med frie radikaler (5, 6). De to hovedtyper av modifisert LDL funnet er aggregert LDL (agLDL) og oksidert LDL (oxLDL).
LDL innvirkning på immunceller
En viktig hendelse i løpet av progresjon av aterosklerose er migrasjon av immunceller, monocytter, på tvers av endotelceller inn i intima (sjelevandring). LDL-partikler, særlig de modifiserte lipoproteiner, øker ekspresjon og sekresjon av forbindelser som tiltrekker celler til området (kjemotaktiske molekyler så som MCP-1, IL8) og øker ekspresjon av adhesjonsmolekyler slik som integriner og selectins fra endotelceller (5) . Disse adhesjonsmolekyler uttrykt på overflaten av endotelcellene og spille en rolle ved rekruttering, adhesjon og transmigrasjon av hvite blodceller (monocytter og T-celler). Cellene kan komme inn i intima gjennom mellomrommene mellom endotelceller, beveger seg mot områder anriket med modifisert LDL-partikler. En gang i intimal plass, monocytter forvandle seg til makrofager og uttrykke scavenger-reseptorer, som bidrar til å ta opp kolesterol molekylene i de modifiserte LDL-partikler. Internalisering av kolesterol resulterer i dannelsen av skumceller, et kjennetegn av aterosklerotiske lesjoner. Disse skumceller utskiller proinflammatoriske molekyler, vekstfaktorer, vevsfaktor (TF), og andre stoffer som fortsetter å tiltrekke seg hvite blodceller, øker ekspresjon av scavenger reseptor, forbedre makrofag proliferasjon og regulere vaskulære glatte muskelceller (VSMC) akkumulering i arterieveggen ( 5).
LDL innvirkning på VSMC
VSMC, som normalt finnes i det midterste laget av karveggen (media lag), er ikke-prolifererende celler hos friske arterier. I de tidlige stadier av aterosklerose, disse cellene forvandle seg til aktivt prolifererende celler og vandrer inn i intima. Disse cellene blir tiltrukket av de kjemotaktiske molekyler som er nevnt ovenfor. I første lesjoner er VSMCs funnet i høye tall, men antallet av disse cellene reduseres i avanserte lesjoner, noe som gjør de plaketter mer utsatt for brudd. De lave antall VSMC har blitt bekreftet i ustabile plakk, hvor det er en stor lipid kjerne, lite kollagen, og noen VSMCs. Det er viktig å bestemme mekanismen bak tap av VSMCs på forhånd lesjoner til slutt utvikle strategier for å forhindre tap av disse cellene, og den resulterende økt mottakelighet av plaque ruptur. LDL kan bidra til utvikling av høyrisiko plakk. Det har vist seg å redusere bevegelsen av menneskelige VSMCs, som potensielt kan føre til en reduksjon i VSMC akkumulering, og dermed bidra til sårbarhet av disse avanserte plakk (5).
LDL og trombose
studier viser at blant de forskjellige komponenter av et aterosklerotisk plakk, er mer sannsynlig å forårsake en trombe enn alle andre komponenter i lipidrike kjerne. Tilstede i denne kjerne er TF, et protein som er involvert i initieringen av blodpropper, og spiller derfor en viktig rolle ved trombedannelse. Inhibering av TF har vist seg å redusere arteriell trombose i lesjoner. TF er sannsynligvis avledet fra makrofager og VSMC-deriverte skumceller. Skumceller lastet med LDL er kjent for å frigi TF, noe som øker en plakett mottakelighet for blodproppdannelse (5). Det har også blitt rapportert at LDL aggregater i samspill med LDL-reseptoren kan indusere VSMC TF uttrykk og slipp. LDL virker på VSMC kan bidra til blodpropp ved å fremme utgivelsen av TF fra disse cellene.
Fordeler med å senke LDL
Det er klart fra ovenstående at høye LDL nivåer har mange aterosklerose -promoting effekter. Følgelig lipidsenkende strategier er viktig for forebyggelse og behandling av aterosklerose. Mange studier har vist at behandling med statiner, som er legemidler som senker kolesterolet, reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser (som død, hjerteinfarkt, hjertestans, hjerneslag) (5). Ytterligere studier tyder på at jo større reduksjon i kolesterol, oppnås ved høyere doser eller mer potente statiner, desto bedre beskyttelse mot kardiovaskulære hendelser. Videre er det i noen av disse tilfellene, er det enda en signifikant regresjon av aterosklerose. Men selv med intensiv terapi statin, er det fremdeles en betydelig risiko for å ha en kardiovaskulær hendelse. Dermed er dagens forskning rettet mot å redusere denne risikoen ved å utvikle flere behandlinger som er forskjellige og komplementære til statiner Reference product: (5).
1. Bui QT, Prempeh M, Wilensky RL. Aterosklerotisk plakk utvikling. The International Journal of Biochemistry Cell Biology. 2009; 41 (11): 2109-13
2.. Åreforkalkning 2012 [oppdatert august 14 2012]; Tilgjengelig fra: https://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/WhyCholesterolMatters/Atherosclerosis_UCM_305564_Article.jsp.
3. Aterosklerose. 2012 [oppdatert august 2011]; Tilgjengelig fra: https://www.heartandstroke.com/site/c.ikIQLcMWJtE/b.3484059/k.2FED/Heart_disease__Atherosclerosis.htm.
4. Idzenga T, Hansen, H.H.G., de Korte, C.L. (Shear) Strain Imaging Brukes i invasiv Påvisning av Sårbare plakk i halspulsåren Wall In: Suri JS, Kathuria, C., Molinari, F., editor. Åreforkalkning Disease Management. New York: Springer; 2011. s. 765-86.
5. Badimon L, Vilahur G. LDL-kolesterol versus HDL-kolesterol i aterosklerotisk plakk: inflammatorisk oppløsning versus trombotisk kaos. Annals of New York Academy of Sciences. 2012; 1254 (1): 18-32
6.. Weber C, Noels H. Åreforkalkning: nåværende patogenesen og behandlingsalternativer. Nat Med. 2011; 17 (11). 1410-1422
