Abstract
Endringer i stromale vev komponenter kan hemme eller fremme epithelial tumorigenesis. Decorin (
DCN
) og lumican (
LUM
) viser redusert stromal uttrykk i serøs ovarialcancer (SEOC). Vi antok at vanlige varianter i disse genene forbinder med risiko. Foreninger med SEOC blant kaukasiere ble estimert med odds ratio (OR) blant 397 tilfeller og 920 kontroller i to USA-baserte studier (oppdagelse sett), 436 saker og 1,098 kontroller i Australia (replikering sett 1) og et konsortium av 15 studier som omfatter 1668 tilfeller og 4,249 kontroller (replikering sett 2). Oppdagelsen satt og replikering set 1 (833 tilfeller og 2,013 kontroller) viste statistisk homogen (P
heterogeneity≥0.48) reduserte risikoen for SEOC på fire varianter:
DCN
rs3138165, rs13312816 og rs516115, og
LUM
rs17018765 (OR = 0,6 til 0,9; P
trend = 0,001 til 0,03). Resultater fra replikering satt to var statistisk homogen (P
heterogeneity≥0.13) og forbundet med økt risiko ved
DCN
rs3138165 og rs13312816, og
LUM
rs17018765: alle ORS = 1,2; P
trend≤0.02. ORS ved de fire variantene var statistisk heterogene på tvers av alle 18 studier (P
heterogeneity≤0.03), som utelukket å kombinere. I post-hoc analyser, ble observert interaksjoner mellom hver variant og rekrutteringsperiode (P
interaction≤0.003), alder ved diagnose (P
samhandling = 0,04), og diagnoseår (P
samhandling = 0,05 ) i de fem studier med tilgjengelig informasjon (1,044 tilfeller 2.469 kontroller). Vi konkluderer med at varianter i
DCN Hotell og
LUM
ikke er direkte forbundet med SEOC, og at bekreftelse på mulig effekt modifisering av variantene av ikke-genetiske faktorer er nødvendig.
Citation: Amankwah EK, Wang Q, Schildkraut JM, Tsai YY, Ramus SJ, Fridley BL, et al. (2011) Polymorfisme i stromale Gener og mottakelighet for seriøst ovarialcancer: En rapport fra Ovarian Cancer Association Consortium. PLoS ONE 6 (5): e19642. doi: 10,1371 /journal.pone.0019642
Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, USA
mottatt: 08.12.2010; Godkjent: 12 april 2011; Publisert: May 27, 2011
Copyright: © 2011 Amankwah et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Australia: National Health and Medical Research Council (199600), Cancer Council Tasmania, Cancer Foundation of Western Australia; Belgia: Nasjonal kreftplan – Handling 29; Canada: Alberta Heritage Foundation for medisinsk forskning, Worksafe BC, kanadiske Institutes of Health Research, Michael Smith Foundation for Health Research; Danmark: Mermaid 1, Den danske Kreftforeningen; Finland: Helsinki University Central Hospital Research Fund, Academy of Finland, det finske Kreftforeningen; Tyskland: europeiske fellesskap syvende rammeprogram (HELSE-F2-2009-223175), Federal Kunnskapsdepartementet, program of Clinical Biomedical Research (01 GB 9401), Universitetet i Ulm (P.685); Nederland: Radboud University Nijmegen Medical Centre, kommunen og samfunnet helsetjenesten i Nijmegen; U.K .: Cancer Research UK, Association for International Cancer Research, St Andrews, Lon V. Smith Foundation stipend LVS-39420, Eve Appeal, OAK Foundation; Statens institutt for Health Research Biomedical Research Centre; USA: Ovarian Cancer Research Fund, National Institutes of Health (R01-CA-61107, R01-CA-122 443, R01-CA-76016, CA-58860, CA-92044, P50 CA83636), Department of Defense (W81XWH-06- 1-0220, W81XWH-09-OCRP-CONDEV), American Cancer Society California Division (S10P-06-258-01-CCE), Mayo Foundation, L S Milken Family Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i eggstokkene er den mest dødelige gynekologisk kreft, med 21,650 nye tilfeller og 15,520 dødsfall i USA i 2008 [1]. De fleste (mer enn 95%) ovarial kreft er epitelial opprinnelse, påvirker celler på overflaten av eggstokk [2], som er adskilt fra det underliggende ovarian stromale vev ved en basal lamina. Stroma er den støttende rammen av biologisk vev som består av en ekstracellulær matriks (ECM) og løselige vekstfaktorer som medierer epitel-stromale interaksjoner og regulerer intercellulær kommunikasjon [3]. Aktivering av onkogener og hemming av tumorsuppressorgener i epitelet ble tidligere ansett for å være de eneste forandringer som kreves for utvikling av epiteliale cancere [4]; Imidlertid kan endringer i stromale komponenter som forstyrrer normale cellefunksjoner fører til morfologiske forandringer som manifesterer som tumorer gjennom forstyrrelse av epitelet [3]. For eksempel har strålingsinduserte endringer i stromal mikromiljøet har vist seg å bidra til neoplastisk progresjon av initierte mammary epitelceller
in vivo product: [5], og kan innbefatte prosesser som aktiverer transformerende vekstfaktor-beta (TGF- β) og initiere ECM ombygging [6], [7]
ECM består av ulike proteiner. decorin og lumican er medlemmer av den lille leucine-rik proteoglykan familie som binder seg til kollagen i stroma og er involvert i matrisesammenstillingen og struktur, og i kontrollen av celleproliferasjon [8]. Ekspresjonen av både decorin og lumican endres på forskjellige cancere [9], [10], inkludert serøs ovarialcancer [11] – [14]. Muligens kan faktorer som endrer epitel-stromal interaksjoner eller krysstale mellom vekstfaktorer som TGF-β også påvirke ekspresjon og /eller aktivitet av decorin eller lumican, eller vice versa. Slike faktorer kan omfatte arvelig genetisk mottakelighet. Dette kan være spesielt viktig til decorin, som binder til TGF-β og tjener som et regulatorisk kontroll for TGF-β frigjøring og aktivering [15].
I lys av den viktige rollen av stroma i epiteliale kreftformer og rollen decorin og lumican i tumorigenesis, testet vi hypotesen om at arvelig variasjon i
DCN Hotell og
LUM
kan påvirke risikoen for serøs epitelial eggstokkreft i 18 selvstudium populasjoner: et funn sett som inkluderte studier fra Mayo Clinic (MAI) og North Carolina Eggstokkreft (NCO) studie, replikering satt en fra Australia (AUS), og replikering satt 2 består av 12 matchet studier fra Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC).
Resultater
de distribusjoner av utvalgte kovariater mellom saker og kontroller i oppdagelsen satt og replikering satt en er oppført i Tabell 1. kovariater var lik mellom oppdagelsen sett og replikering sette en, inkludert den delen av serøs karsinomer over tumorstadium. De MAFs for 10 tagSNPs i oppdagelsen sett varierte 0,08 til 0,29 mellom kontroller og var lik i replikering satt en for de SNPs i felles (Tabell S1).
I oppdagelsen sett, redusert risiko var assosiert med serøs epitelial eggstokkreft under både co-dominante og ordens modeller på
DCN
rs3138165,
DCN
rs13312816,
DCN
rs516115 og
LUM
rs17018765 (alle fire SNPs: P
trend = 0,06) (tabell 2). Foreninger på alle SNPs avhørt i oppdagelsen sett er i tabell S2. Ingen statistisk signifikante sammenhenger ble funnet i haplotype analyser (Tabell S3).
I replikering satt en redusert risiko foreninger ble funnet under både co-dominante og ordens modeller på
DCN
rs3138165 (P
trend = 0,009),
DCN
rs13312816 (P
trend = 0,01) og
LUM
rs17018765 (P
trend = 0,008), men ikke i
DCN
rs516115 (P
trend = 0,20) eller
DCN
rs741212 (P
trend = 0,61) (tabell 2). Beregnet genotyper tendens til å anta like risiko foreninger som skrevet SNPs, sannsynligvis fra høy LD blant disse variantene (figur S1). Den squared sammenheng mellom beregnede og sanne genotyper var 0,73 for
DCN
rs3138165, 0,73 for
DCN
rs13312816, og 0,68 for
LUM
rs17018765.
oppdagelse set og replikasjonssett 1 ble blandet i fravær av eller heterogenitet (P
heterogeneity≥0.48) for å bedre statistisk styrke. Den reduserte risiko foreninger holdt seg tydelig på
DCN
rs3138165 (OR = 0,7; P
trend = 0,002),
DCN
rs13312816 (OR = 0,7; P
trend = 0,002)
DCN
rs516115 (OR = 0,9; P
trend = 0,03) og
LUM
rs17018765 (OR = 0,6; P
trend = 0,001) under både co-dominant og ordens modeller (tabell 2).
foreninger på disse fire SNPs ble testet videre i OCAC replikering satt to, og
DCN
rs3138165 og rs13312816, og
LUM
rs17018765 viste statistisk signifikant økt risiko (figur 1, tabell S4). Innenfor OCAC replikasjon sett 2, ORS var statistisk homogen (p
heterogeneity≥0.13), men ikke når de kombineres med oppdagelsen settet og replikasjon set 1 (P
heterogenitet = 0,001 til 0,03). Heterogene ORS var ikke på grunn av feil i allel koding.
Foreninger representerer ORS (95% KI) for det enkelte studium (firkanter) og studere justerte samlet (diamanter) estimater. Modellene er ordens genetiske risikomodell. HAN-HJO og HAN-HMO ble kombinert for presentasjon.
Informasjon om alder ved diagnose (eller alder på intervju for kontroller) og på mange års studier rekruttering ble tilgjengelig for alle studier, og ble brukt til å teste for SNP interaksjoner i post-hoc-analyser i et forsøk på å forklare OR heterogenitet på tvers av studier (tabell 3). For eksempel samspillet mellom
DCN
rs3138165 og aldersgruppe var tankevekkende (P
samspill med alder = 0,04) og per-mindre allel foreninger var høyest blant kvinner i alderen 40 år (OR = 2,1; P = 0,01; 104 tilfeller) og lavest blant kvinner ≥70 år (OR = 0,8; p = 0,24; 510 tilfeller). Resultatene var lik for de tre andre SNP (p
interaksjon med alder = 0,07 til 0,08; data ikke vist). Foreninger på
DCN
rs3138165, stratifisert etter periode med rekruttering, er vist i figur 2A, og i figurene S2A, S3A og S4A for de tre andre SNPs. Den per-moll allel sammendrag eller var 1,3 (P = 0,01; 1,007 tilfeller) for studier med en median år rekruttering før 2000, og 0,9 (P = 0,07, 1,494 tilfeller) etter 2000 (alle SNPs: P
samspill med periode = 0,002 til 0,01). På grunn av de modifiserende effekter av perioden med rekruttering og potensielt av alder, utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å ekskludere disse case-bare studier som ikke ble matchet på alder og år for rekruttering til kontroller fra andre studier. Som vist i figur 2B for
DCN
rs3138165, og figurene S2B, S3b og S4Bfor de tre andre SNPs, per-moll allel sammendrag ORS var relativt uendret for studier med en median år rekruttering før 2000 (OR = 1,3; P = 0,03; 612 tilfeller), og etter 2000 (OR = 0,8; P = 0,01; 1340 tilfeller) (alle SNPs: P
samspill med perioden = 0,002 til 0,003). Det var imidlertid en 20% endring i koeffisienten for den kryssledd. Likeledes, endringer i koeffisienten for samspillet sikt var 19% for
DCN
rs13312816, 38% for
DCN
rs516115 og 16% for
LUM
rs17018765, i samsvar med definisjon av en viktig effekt endring-i-estimatet [16]. Dette gjelder særlig for
DCN
rs516115, som viste ingen statistisk signifikant sammenheng i OCAC replikering satt 2.
Foreninger representerer ORS (95% KI) for selvstudium (firkanter) og studie- justerte samlet (diamanter) estimater. Modellene er ordens genetiske risikomodeller. HAN-HJO og HAN-HMO ble kombinert for presentasjon. P
het refererer til P-verdi for heterogenitet i odds ratio mellom studier.
Fem studier også hadde detaljert informasjon om kovariater (Tabell 3). Interaksjoner presenteres mellom
DCN
rs3138165 og diagnose år (P
samhandling for sammenhengende år = 0,07 og P
samhandling for binær variabel = 0,05), OC bruk (P
samhandling = 0,31) , paritet (P
samhandling = 0,16), BMI (P
samhandling = 0,12), menopausal status (P
samhandling = 0,41), alder ved menarke (P
samhandling = 0,62) og slektshistorie (P
samhandling = 0,24). Per-mindre allel foreninger ved diagnose år etterlignet de av rekrutteringsperioden (diagnoser før år 2000: OR = 1,5; P = 0,14; 148 tilfeller og diagnoser etter år 2000: OR = 0,8; p = 0,02; 896 tilfeller). Selv om interaksjoner ikke var statistisk signifikant, per-moll allel foreninger på
DCN
rs3138165 var forbundet med lavere risiko blant kvinner som noensinne tok OC hormoner (OR = 0,7; p = 0,03; 604 tilfeller), blant kvinner med ≥3 fullbårne fødsler (OR = 0,7; p = 0,01; 573 tilfeller), og blant magre kvinner (OR = 0,6; p = 0,03; 272 tilfeller). Foreninger var lik for de tre andre SNPs (data ikke vist). Diagnose år (1993-1999 vs 2000-2006) var assosiert med OC bruk (P 0,0001), paritet (P 0,0001), BMI (P 0,0001), menopausal status (P 0,0001), alder ved menarke (P 0,0001) og familiens historie (P 0.0001), men ikke med aldersgruppen (P = 0,32) eller
DCN
rs3138165 (P = 0,54), i ujusterte modeller. I en modell som passer alle kovariatene inkludert
DCN
rs3138165 og området, bare området (P 0,0001) og alder ved menarke (P = 0,02) var signifikant assosiert med diagnosen år (data ikke vist)
diskusjon
Vi kunne ikke bekrefte sammenslutninger av SNPs i to stromal gener,
DCN Hotell og
LUM
, med risiko for serøs epitelial eggstokkreft, den vanligste histologisk type eggstokkreft, ved hjelp av en flertrinns-replikasjon tilnærming i OCAC. Vi fant redusert risiko ved fire SNP i oppdagelsen settet og replikasjon angi en, og øket risiko på en større prøve av tilfellene i OCAC replika satt 2. Heterogeniteten i foreninger tvers studiene var statistisk signifikant og ble forklart, delvis, av det periode med fall rekruttering, med de fire SNPs formidle opp til en 30% økt risiko for diagnoser før år 2000 og opp til en 20% redusert risiko etter år 2000. Svakere interaksjoner ble sett med alder ved diagnose og med diagnosen år i post -hoc analyser. Ikke statistisk signifikant modifiserende effekter av OC bruk, paritet og BMI ble også observert.
Aldersjusterte insidensrater av epitelial eggstokkreft har vært trending lavere i de fleste av Nord-Amerika og Europa siden 1990-tallet [17], [18], og siden vår gener endres ikke over en så kort periode, spekulerte vi at våre resultater gjenspeiler endringer i miljøet. Som ventet var det ingen statistisk signifikant sammenheng diagnose år med
DCN
rs3138165, selv om det var signifikante sammenhenger med flere av kovariatene og en av disse, alder menarche, forble statistisk signifikant med diagnosen år i multivariable -adjusted modell. Våre funn kan tyde på at tidsmessige endringer i risikofaktorer er endrings av arvelig følsomhet i
DCN Hotell og
LUM
. Men vi kan ikke utelukke rollen umålte faktorer som er knyttet til diagnostisering år eller å studere området, eller at våre funn er grunn til tilfeldighetene. Flere av de 15 studiene i replikering sett to er ny på OCAC, og epidemiologiske variabler for fagene har ennå ikke blitt sendt inn til sentrale data Coordinating Center. Vi var derfor under-drevet å vurdere gen-miljø interaksjoner og kan bare spekulere at alder, økende fedme [19], skiftende trender i OC hormonpreparat og bruk [20], [21], eller økende alder ved graviditet /avtagende paritet [22] kan være åpenbare kandidater for fremtidig testing av tidsmessige endringer som kan endre risiko sammenslutninger av disse SNPs. Hver av disse hormonrelaterte faktorer som er assosiert med kreft i eggstokkene [23] – [26]. Studier som undersøker responsen av normale eggstokk-epitel for hormonelle faktorer rapportert at macaque aper som fikk progestin alene hadde høyere frekvens av apoptotiske eggstokk epitelceller sammenlignet med kontrolldyrene, eller de som fikk østrogen alene [27]. Videre kan den beskyttende effekten av paritets være fra eksponering for graviditet hormoner slik som progesteron som har blitt spekulert å fjerne eggstokkepitelet av forstadier celler [28]. I macaque studien, er økningen i apoptotiske celler korrelerer sterkt med en endring i ekspresjonen av TGF-β1 isoform til TGF-β2 og -β3 isoformer i eggstokk overflate epitelet [29]. TGF-p-isoformene synes å være regulert av en rekke steroidhormoner i en vev-spesifikk måte (oversikt i [29]). I motsetning til dette, ovariekarsinomer er ofte resistent mot TGF-β-formidlet vekstinhibering [30], [31] og uttrykker høyere nivåer av TGF-β1 og TGF-β3, og lavere nivåer av TGF-β2, enn normale humane ovarie prøver [ ,,,0],30], som er uklart hvilken betydning.
decorin og lumican har flere biologiske roller, inkludert kontroll av celleproliferasjon [32]. Interessant, tilhører decorin til familien av sekretoriske glykoproteiner som er kjent som latente TGF-P-bindende proteiner (LTBPs) som sequesters pro-hormonet eller latent form av TGF-β og hindrer den fra å kommunisere med sin signaliserings reseptorer, TβRI og TβRII [15 ], [33]. LTBPs kan lette sekresjon, lagring eller aktivering av latent TGF-B og tjener som et reservoar for konsentrert levering av TGF-B til reseptorer [15]. TGF-B [33] og decorin [34] har vært innblandet som potente kreftdempere; imidlertid variert utvalg av cellulære prosesser regulert av TGF-B synes å avhenge av den mikromiljøet, for eksempel, å fremme apoptose og inhibering av epitelial vekst i normale celler og fremme proliferasjon og angiogenese i ulike cancermodeller [15], [35]. Koblingen mellom progesteron, TGF-B og decorin er spesielt interessant innenfor rammen av vår SNP-miljø assosiasjoner. Men denne undersøkelsen var ikke designet for å undersøke SNP-miljø interaksjoner og makt til å påvise signifikant effekt modifisering med den tilgjengelige utvalgsstørrelsen var lav.
Vi har også sammenlignet våre resultater til upubliserte funn fra to siste genom bredt forening ( GWA) studier av eggstokkreft, men det var ingen klar støtte til foreninger på SNPs. For eksempel ble de fire SNPs ikke forbundet statistisk med serøs ovarialcancer (ORS = 0.93-0.96; P = 0,28 til 0,76) i fase 1 av en GWA studie som omfatter 870 kaukasiske saker fra Storbritannia [36]. Blant 3,248 serøs epitelial eggstokkreft i en GWA studie med kaukasiske fra USA, hvorav ca 12% var sammensatt av de 397 tilfellene i vår oppdagelse datasett, vi observerte beskjedne foreninger på
DCN
SNPs (ORS = 0,82 til 0,87; P = 0,02 til 0,06) og på
LUM
SNP (OR = 1,20; 95% CI = 0,97 til 1,48; P = 0,09) (upubliserte funn). Avvikene i resultatene trolig gjenspeile tilsvarende utfordringer i tolkningen som den OCAC resultater og understreker viktigheten av å forstå fordelingen av individuelle nivå miljømessige eksponeringer i genetiske studier [37].
De sterke sider av denne studien inkluderer multi- stadium replikering strategi, som representerer 2,501 total serøs ovarialcancer tilfeller. For å redusere virkningen av befolkningen lagdeling, ble våre analyser begrenset til kjente eller antatte kaukasiere. Selv om en studie (SRO) besto av det meste kaukasiere, våre resultater var uendret da denne studien ble ekskludert i sensitivitetsanalyser. Karakteristikken av prøvene fra oppdagelsen settet og replikasjon angitt 1 var tilsvarende fordelt, som var den periode av rekruttering, og dermed redusere virkningen av effekt modifikasjon på de SNP-tilknytningen til sykdom i disse tre studiene. Ved å begrense prøvene til serøs epitelial eggstokkreft, reduserte vi etiologisk heterogenitet som kan eksistere mellom ulike histologiske typer eggstokkreft [38]. Til slutt brukte vi statistiske teknikker for å tilregner utypede SNPs som en effektiv metode for å inkludere disse SNPs i en kombinert analyse av prøver fra oppdagelsen satt og replikering sett 1.
Den store begrensningen av denne undersøkelsen er fraværet av epidemiologiske informasjon for de fleste av OCAC studier inkludert i denne rapporten. Dermed våre funn i den post-hoc analyser, mens spennende, krever en herdet tolkning. Selv om MAFs av SNPs var generelt lik på tvers OCAC studier, og til en 1,5 til 2 ganger forskjell ble observert, noe som kan tyde på befolkningsstruktur påvirkninger på assosiasjoner. Videre genotypet vi tagSNPs, som trolig bare fullmakter for den antatte årsaks SNP (e).
I sammendraget, tyder vår flertrinns replikering etterforskning som SNPs i
DCN Hotell og
LUM
er ikke forbundet med serøs epitelial eggstokkreft. Verifisering av mulig effekt modifisering av alder og andre ubekreftede timelige effekter er i gang i en OCAC undersøkelse av 10.000 saker og 10.000 kontroller.
Materialer og metoder
Etikk uttalelse
Deltakere i alle studiene gitt skriftlig informert samtykke og hvert område institusjonelle Review board godkjent studieprotokollen (Tekst S1), inkludert etiske komiteer i Queensland Institute of Medical Research og Peter MacCallum Cancer Centre (AUS); den lokale Etisk Komité (Commissie Medische Ethiek UZ Leuven, Belgia) (BEL); og etikkomiteen ved Universitetet i Heidelberg (GER).
Disco satt
Oppdagelsen sett besto av en kombinasjon av to individuelle studier av ovarialcancer fra mai og NCO i USA. Detaljer om studieprotokoller har vært publisert tidligere [39]. Kort, deltakere inkludert kaukasiere og afroamerikanere registrert mellom juni 1999 og mars 2006 (se tabell S5 for detaljerte studier beskrivelser). I begge studiene ble tilfeller nylig diagnostisert, histologisk-bekreftet, enten borderline eller invasiv, og registrert innen ett år etter diagnose. Kontrollene hadde minst én intakt eggstokk, ingen historie med eggstokkreft og ble frekvens tilpasses tilfeller av alder (5-yr aldersgrupper), rase og bostedsstaten.
Replication satt en
den australske Ovarian Cancer Study rekruttert tilfeller diagnostisert mellom januar 2002 og juni 2006 kirurgiske behandlingssentre og kreftregistre i hele Australia [40]; rekruttering gjennom New South Wales og viktoriansk kreftregistre ble gjennomført under den australske Cancer Study [41] (sammen danner de AUS studien). Kontrollene ble populasjonsbasert og ble tilfeldig valgt fra den australske manntallet og frekvens tilpasses tilfeller på alder og bostedsstaten (tabell S5).
Eggstokkreft Association Consortium (OCAC) replikering satt to
Femten studier fra Belgia (BEL), Canada (OVA), Danmark (MAL, PVD), Finland (HOC), Tyskland (GER, HAN-Hjo, HAN-HMO), Nederland (NTH), Storbritannia (SEA , SOC, SRO, UKO) og USA (LAX, UCI), bestående av 4536 primære ovarialcancer tilfeller og 4,622 kontroller for hvem genotype data var tilgjengelig, ble brukt som et andre replikasett (tabell S5). De fleste kasus-kontrollstudier var, selv om noen av disse studiene (PVD, SOC, SRO og LAX) besto av tilfellene beskyttet og ble matchet av region i landet til unike kontrollene fra andre OCAC studier. Dermed ble SOC tilfeller tilpasset UKO styrer, SRO tilfeller til UKO og SEA kontroller, LAX tilfeller til UCI kontroller og PVD saker til MAL styrer, noe som resulterer i 12 matchet studier for analyse.
Informasjon om etablerte risikofaktorer ( reproduktiv historie, familiehistorie med kreft, medisinsk historie, og livsstilsvaner) inkludert diagnose år ble samlet i oppdagelsen satt og replikering satt en og var tilgjengelig for to replikering satt 2 studier (GER, UCI).
SNP utvalg, genotyping og kvalitetskontroll (QC)
Discovery sett.
Tag enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) ble valgt fra ubeslektede kaukasiske prøver innen HapMap Consortium utgivelse 22 [42] som tidligere beskrevet [43 ], og også for deres spådd sannsynligheten for vellykket genotyping hjelp av Illumina Golden Gate Assay ™. Vi identifiserte seks tagSNPs blant 22
DCN
SNPs og syv tagSNPs blant 16
Lum
SNPs med mindre allel frekvens (MAF) ≥0.05 og parvis koblingsulikevekt (LD) for r
2≥0.8. En tagSNP i hvert gen ble spådd å analysere dårlig (design poengsum = 0), var et enkelt inne sin bin og kunne ikke bli erstattet. Dette igjen fem tagSNPs i
DCN plakater (rs3138165, rs516115, rs10492230, rs741212, og rs3138268) og seks tagSNPs i
LUM plakater (rs17714469, rs1920790, rs2268578, rs10859110, rs10745553, og rs17018765), inkludert fem antatte funksjonelle SNPs, for genotyping. Den SNP’er ble plassert innenfor, og 5 kb oppstrøms og nedstrøms for, hvert gen region.
