Abstract
Bakgrunn
Studier har rapportert inkonsistente resultater om eksistensen av en sammenheng mellom folat inntak og risiko for lungekreft. Hensikten med denne studien var å oppsummere bevis fra prospektive kohortstudier vedrørende dette forholdet ved hjelp av en dose-respons-meta-analytisk tilnærming.
Metodikk og hovedfunnene
I september 2013 utførte vi elektroniske søk i PubMed, Embase og Cochrane Library for å identifisere studier som undersøker effekten av folat inntak på forekomsten av lungekreft. Bare prospektive kohortstudier som rapporterte effekt estimater om forekomsten av lungekreft med 95% konfidensintervall (CIS) for mer enn 2 kategorier av folat inntak ble inkludert. Samlet vi undersøkte 9 kohortstudier rapporterer data fra 566,921 individer. Høy folat inntak hadde liten effekt på risikoen for lungekreft (risiko ratio [RR], 0,92; 95% CI, 0,84 til 1,01; P = 0,076). Dose-respons-meta-analyse også antydet at en 100 mikrogram /dag økning i folat inntak hadde ingen signifikant effekt på risikoen for lungekreft (RR, 0,99; 95% CI, 0,97 til 1,01; P = 0,318). Subgruppe analyse antydet at potensialet beskyttende effekten av lav folat inntak (100-299 mg /dag) var mer tydelig hos kvinner enn menn, mens det motsatte var tilfelle for høyt folat inntak ( 400 mikrogram /dag). Endelig subgruppeanalyser av en 100 mikrogram /dag økning i folat inntak indikerte at dens potensielle beskyttende effekten var tydeligere hos menn enn hos kvinner.
Konklusjon /Betydning
Vår studie viste at folat inntak hadde liten eller ingen effekt på risikoen for lungekreft. Subgruppeanalyser indikerte at et økt folatinntak var assosiert med en redusert risiko for lungekreft hos menn. Videre kan lav folat inntak være en beskyttende faktor for kvinner, og høy folatinntak for menn
Citation. Zhang YF, Zhou L, Zhang HW, Hou AJ, Gao HF, Zhou YH (2014) Sammenheng mellom folat inntak og risiko for lungekreft: En dose-respons Meta-analyse av prospektive studier. PLoS ONE 9 (4): e93465. doi: 10,1371 /journal.pone.0093465
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 23 januar 2014; Godkjent: 04.03.2014; Publisert: 08.04.2014
Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av Shanghai Natural Science Foundation (Grant No. 12ZR1422800) og Talenter Opplæringsprogram for Shanghai Seventh Folkets sykehus (Grant No. QMX2014-01). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall verden over for både menn og kvinner, og om lag 1,5 millioner nye tilfeller diagnostisert hvert år [1] – [2]. For de siste tiårene, har studier vist at frukt og grønnsaker er assosiert med lavere forekomst av lungekreft [3]; derfor er ekstra vitaminer mye brukt for chemoprevention av lungekreft fordi kostvaner er vanskelige å endre [4]. Videre er folat en forløper av hoved koenzym som er involvert i overføring av en-karbon-grupper nødvendige for DNA-syntese og metylering; Derfor har folat er antatt å være forbundet med risiko for kreft [5] – [6].
Epidemiologiske studier har antydet at en sunn diett og livsstil er kritiske for forebygging av lungekreft [7] – [8]. Inntak av frukt og grønnsaker har vært nært knyttet til risikoen for lungekreft. Blant de supplerende vitamin subtyper, folat viser løftet for å hemme carcinogenese og redusere risikoen for lungekreft i en viss dose. Men data om effekt av folat inntak på den påfølgende forekomst av lungekreft er begrenset og mangelfulle.
Resultatene fra en tidligere prospektiv studie viste at høyt folatinntak var assosiert med en lavere risiko for lungekreft [9 ], mens en annen studie viste at det hadde begrenset effekt i serum [10]. Det er spesielt viktig å avklare optimal daglig folatinntak, som det ikke har vært definitivt bestemt. I denne studien utførte vi en dose-respons-meta-analyse av tilgjengelige prospektive studier for å fastslå sammenhengen mellom folat inntak og forekomst av lungekreft. Vi utførte også en dose-respons-meta-analyse for å kvantifisere risikoen for lungekreft med en trinnvis økning i folat inntak i den generelle befolkningen.
Metoder
Datakilder, søkestrategi, og utvelgelse kriterier
Denne anmeldelsen ble gjennomført og rapportert i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyse uttalelse i 2009 (Sjekkliste S1) [11]. Enhver prospektiv studie som undersøkte sammenhengen mellom folat inntak og forekomst av lungekreft var kvalifisert for inkludering i vår studie, og ingen begrensninger ble plassert på språk eller offentliggjøring status (publisert i pressen, eller pågår). Vi søkte PubMed, Embase og Cochrane Library elektroniske databaser for artikler publisert før i september 2013 og brukt «(» folat «OR» folsyre «) OG (» kreft «OR» svulst «OR» carcinoma «) OG (» kohort «OR» kohortstudier «ELLER» reir case-kontrollstudier «)» som søkeord. Vi har også gjennomført manuelle søk i referanselister fra alle relevante originale og review-artikler til å identifisere flere kvalifiserte studier. Den medisinske emne, metoder, pasientpopulasjon, design, eksponering, og utfallsvariabler av disse artiklene ble brukt til å identifisere relevante studier.
Litteratursøket ble uavhengig gjennomført av 2 forfattere (YFZ og HFG) med en standardisert tilnærming. Uoverensstemmelser mellom disse 2 forfattere ble avgjort av førsteforfatter (YHZ) til en enighet ble nådd. Studien var kvalifisert for inkludering dersom følgende kriterier var oppfylt: (1) studien hadde en prospektiv design (prospektiv kohort eller potensielle nested case-control studie); (2) studien undersøkte sammenhengen mellom folat inntak og risiko for lungekreft; og (3) effektestimater (risiko ratio [RR], hazard ratio [HR], eller odds ratio [OR]), og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å sammenligne høyt og lavt folatinntak. Vi ekskluderte alle case-control studier fordi ulike konfunderende faktorer kan påvirke resultatene.
Datainnsamling og kvalitetsvurdering
De innsamlede data inkludert den første forfatteren eller studere gruppens navn, årstall, land, studiedesign, vurdering av folat eksponering, utvalgsstørrelse, alder baseline, kjønn, oppfølging varighet, effektestimater og 95% CIS, sammenligning kategorier, og kovariater i fullt justert modell. Vi har også hentet antall saker /personer eller årsverk, effekten av de ulike eksponeringskategorier, og 95% CIS. For studier som rapporterte flere multivariable justerte RR, valgte vi effekten estimat maksimalt justert for potensielle confounders.
Newcastle-Ottawa skala (NOS) [12], som er ganske omfattende og er blitt delvis validert for å vurdere kvaliteten på observasjonsstudier i en meta-analyse ble brukt for å vurdere metodisk kvalitet [13]. NOS er basert på følgende 3 underskalaer: utvalg (4 produkter), sammenlignbarhet (1 stk), og utfallet (3 stk); en «stjerne system» (område, 0-9) brukes for vurdering (tabell S1). Dataene utvinning og kvalitetsvurdering ble uavhengig utført av 2 forfattere (HFG og LZ). Informasjon ble undersøkt og avgjøres uavhengig av en ekstra forfatter (YHZ) etter å henvise til de opprinnelige studiene.
Statistical Analysis
Vi har undersøkt sammenhengen mellom folat inntak og risiko for lungekreft på grunnlag av effektestimatene (RR, OR, eller HR) og 95% CI’er publisert i hver studie. Først brukte vi tilfeldig effekt modell [14] – [15] for å beregne sammendrags RR og 95% CI’er for høyt versus lavt folatinntak. For det andre, transformert vi kategorispesifikke risikoestimater til RR anslag forbundet med en økning i folate inntak på 100 ug /dag ved hjelp av metoden for generaliserte minste kvadraters estimering for trend [16]. Disse beregningene ble beregnet ved å anta en lineær sammenheng mellom den naturlige logaritmen av RR og økende folat inntak. Verdien tildelt hver folat kategori var midtpunktet for lukkede kategorier, og medianen for åpne kategorier (forutsatt en normalfordeling for folat inntak). Vi kombin RRS for hver 100 ug /dag økte folat inntak ved hjelp av resultatene av en tilfeldig-effekt meta-analyse [14]. For det tredje har vi gjennomført en dose-respons tilfeldig effekt meta-analyse fra korrelerte naturlige logaritmen av RR eller HRS over folatinntak kategorier for [16] – [17]. For å utlede den dose-responskurve, modellert vi folat ved hjelp av restriksjons kubiske splines med 3 knop til faste persentiler, 10%, 50% og 90%, av fordelingen [16]. Denne metoden krever kunnskap om fordeling av saker og personer eller årsverk samt effektestimater (RR, eller, eller timer) med variansen anslår i minst 3 kvantitative eksponeringskategorier. For det fjerde, folat inntak ble også analysert ved å betrakte en dosestudie-spesifikke, og det laveste inntaket kategori ble benyttet som referanse i hele analysene. Hvis ingen deltakerne ble diagnostisert med lungekreft i en studie høyeste inntaket kategori, ble deltakerne i den høyeste kategorien skal inkluderes i den nest høyeste inntaket kategorien.
heterogenitet mellom studiene ble undersøkt ved hjelp av Q-statistikken, og vi vurderte P-verdier 0,10 som indikerer betydelig heterogenitet [18] – [19]. Subgruppeanalyser ble utført i henhold til landet, kjønn og varighet av oppfølging. I tillegg utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å fjerne hver enkelt studie fra meta-analyse. Flere metoder ble brukt for å se etter potensielle publikasjonsskjevhet. Visuelle inspeksjoner av trakt tomter for forekomst av lungekreft ble gjennomført. Egger [20] og Begg [21] testene ble også brukt til statistisk vurdere publikasjonsskjevhet for forekomsten av lungekreft. Alle rapporterte P-verdier er to-sidige, og P-verdier 0,05 ble ansett som statistisk signifikant for alle inkluderte studiene. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata (versjon 12.0, Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Resultatene av studien utvelgelsesprosessen er vist i figur 1. Vi identifisert 1.173 artikler i vårt første elektroniske søk; 1,126 dupliserte og irrelevante studier ble ekskludert. Totalt 47 potensielt kvalifiserte studier ble valgt. Etter en nærmere vurdering, 9 prospektive studier [9], [22] – [29] ble valgt for den endelige meta-analyse. En manuell søk på referanselistene fra disse studiene ikke gir noen nye kvalifiserte studier. De generelle egenskapene til de inkluderte studiene er presentert i tabell 1.
De siste 9 [9], [22] – [29] var prospektive kohortstudier med totalt 566,921 personer. Mellom 41 514 og 89,835 personer ble inkludert i hver studie, og oppfølgings perioder var 5.3-16.4 år. To studier ble utført i USA [22], [24], 2 i Europa [9], [26], 3 i Asia [23], [28], [29], en i Australia [27], og ett i Canada [25]. Kvaliteten på en studie ble vurdert ved hjelp av NOS [12] (tabell S1), og en poengsum ≥7 indikerte høy kvalitet. Totalt sett, 6 studier hadde en score på 9 [22], [24] – [28], 2 hadde en score på 8 [23], [29], og de resterende studien hadde en score på 7 [9]
Etter å samle disse studiene sammendraget RR viste at et høyt folatinntak ikke var assosiert med forekomsten av lungekreft (RR 0,92; 95% CI, 0,84 til 1,01; P = 0,076; figur 2A), og ingen tegn på betydelig heterogenitet ble observert (i
2 = 0,0%; p = 0,495). Derfor sensitivitetsanalyser ble også gjennomført, og etter hver studie ble sekvensielt ekskludert fra den samlede analysen, vi bemerket at et høyt folatinntak var assosiert med en reduksjon i risikoen for lungekreft når studie av Kabat et al. ble ekskludert [25] (RR 0,90; 95% CI, 0,81 til 0,99; P = 0,035, uten tegn på heterogenitet, figur 2A). Denne studien spesifikt inkludert kvinner og hadde de lengste oppfølgingsperioder. Men konklusjonen ble ikke berørt av utelukkelse av noen andre studier. Den dose-respons-meta-analyse Resultatene viste ingen sammenheng mellom risikoen for lungekreft og 100 ug /dag økte folat inntak (RR, 0,99; 95% CI, 0,97 til 1,01; p = 0,318; figur 2B), med moderat heterogenitet på tvers av studier (i
2 = 33,6%; p = 0,139).
Alle studier ble inkludert i dose-responskurve for å bestemme forholdet mellom folat inntak og forekomsten av lungekreft. Som vist ved P-verdi på ulinearitet (P = 0,721), var det ingen bevis for en potensiell ikke-lineær sammenheng (figur 3). Effekten på risikoen for lungekreft av ulike kategorier av folat dose inntak sammenlignet med lavest inntak kategorier er også vurdert (tabell 2). Ingen signifikante forskjeller ble funnet mellom lav (100-299 mg /dag), median (300-399 mg /dag), og høye doser (≥400 mikrogram /dag), og lavest folatinntaket.
Heterogenitet testing for analysen avslørte P 0,10 for forekomsten av lungekreft. Vi konkluderte med at heterogenitet er ikke signifikant i den samlede analysen, noe som tyder på at de fleste variasjonen skyldtes sjanse alene. Undergruppeidentifiserere analyser ble utført for å evaluere effekten av folat på risikoen for lungekreft i en bestemt populasjon. Totalt sett subgruppeanalyse for folat inntak versus den laveste inntaket indikerte at lavt folatinntak var assosiert med en reduksjon i risikoen for lungekreft hos kvinner (RR, 0,78; 95% KI, 0,63 til 0,97; P = 0,023, Tabell 2). Videre ble høyt folatinntak assosiert med en redusert risiko for lungekreft hos menn (RR 0,77; 95% CI, 0,66 til 0,89; P = 0,001; tabell 2), eller hvis varigheten av oppfølgingsperioden var 10 år (RR 0,81; 95% CI, 0,70 til 0,93; P = 0.004, tabell 2). Undergruppeanalyse viste at en 100 ug /dag økning i folat inntak kan være en beskyttende faktor hos menn (RR, 0,95; 95% CI, 0,92 til 0,98; p = 0,003; tabell 3), eller hvis den oppfølging varighet var mindre , 10 år (RR 0,96; 95% CI, 0,93 til 0,98; P = 0,003, Tabell 3). Ingen andre signifikante forskjeller i effekten av folat inntak og risiko for lungekreft ble identifisert.
En trakt tomten vurderingen kan ikke utelukke muligheten for publikasjonsskjevhet for lungekreft (figur 4). Men Egger [20] og Begg test [21] Resultatene viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet, P = 0,959 og p = 0,721 for høyt versus lavt folatinntak, henholdsvis, og P = 0,096 og p = 0,210 for en 100 mikrogram /dag økning i folat inntak, henholdsvis.
Diskusjoner
Tidligere observasjonsstudier av sammenhengen mellom folat inntak og risiko for lungekreft har vært mangelfulle. Tre case-control studier fant en redusert risiko for lungekreft med høy folat inntak [30] – [32], og flere andre case-control studier [33] – [35] ikke klarte å finne en signifikant sammenheng, selv om de observerte ORS var nedenfor enhet. Videre ulike konfunderende faktorer i kasus-kontrollstudier kan påvirke resultatene, og cut-off verdi for optimale folatinntaket kategorier varierte mellom studiene. En tidligere meta-analyse [36] foreslått at høy folatinntak hadde ingen signifikant fordel eller negativ effekt på risikoen for lungekreft. Men denne studien innlemmet ikke bare folat, men også kosttilskudd med vitaminene A, C og E for å vurdere sammenhengen mellom kosttilskudd og risikoen for lungekreft, og dens konklusjon kan være upålitelige fordi bare to studier ble inkludert i en slik undergruppe. I tillegg er varigheten av oppfølgingen var kortere enn det som kreves for å vise en klinisk nytte, spesielt hvis hendelsen priser var lavere enn forventet, noe som krever brede konfidensintervall, dvs. ingen statistisk signifikante forskjeller. Derfor gjennomførte vi en dose-respons-meta-analyse av prospektive studier for å finne den optimale folatinntaket dose.
Vår nåværende studien var basert på prospektive studier, og vi utforsket alle mulige sammenhenger mellom folat inntak og risiko for lungekreft. Denne store kvantitative studien inkluderte 566,921 personer fra 9 prospektive kohortstudier som dekker et bredt befolkningsområde. Resultatene fra vår nåværende meta-analyse tyder på at økt folatinntak hadde ingen effekt på forekomsten av lungekreft. En sensitivitetsanalyse antydet at høyt versus lavt folatinntak kan spille en beskyttende effekt på risikoen for lungekreft.
Blant de 9 studiene undersøkte, de fleste indikerte ingen sammenheng mellom folat inntak og forekomst av lungekreft , bortsett fra en som rapporterte et motstridende resultat [22]. Bandera et al. [22] viste at det var en betydelig trend for økt folat inntak til å være forbundet med en lavere risiko for lungekreft hos menn (p = 0,0002), og den multivariate RR for deltakerne med tertile 3 folat inntak var 0,70 (95% KI , 0,55 til 0,89) sammenlignet med de med tertile en folat inntak. De samlede resultatene av vår meta-analyse var i samsvar med de fleste av studiene analyserte, og ingen bevis for en sammenheng mellom folat inntak og risiko for lungekreft ble notert; imidlertid en sensitivitetsanalyse viste at høyt folatinntak var assosiert med en redusert risiko for lungekreft. Videre oppdaget vi at alle de sammenslåtte RR estimat poeng var mindre enn 1,00 og hadde et potensial trend å flytte til venstre. Våre dose-responskurve viste betydnigsløst ikke-lineære relasjoner mellom folat inntak og risikoen for lungekreft. Derfor foreslår vi at det kan være en potensiell beskyttende effekten av høyt folat inntak på forekomsten av lungekreft; kan imidlertid denne beskyttende effekten ikke være klinisk signifikant, og skal valideres ved å utføre ytterligere undersøkelser
Subgruppeanalyser indikerte at den beskyttende effekten av lav folat inntak var tydeligere hos kvinner enn hos menn.; omvendt, effekten av høyt folatinntak på lungekreft var mer gunstig hos menn enn hos kvinner. Videre har vi også registrert at en 100 mikrogram /dag økning i folat inntak var assosiert med en redusert risiko for lungekreft hos menn. En mulig forklaring på dette kan være høyere røyking blant menn enn blant kvinner. Følgelig kan den beskyttende effekten av folat på risikoen for lungekreft bli opphevet av røyking blant menn, som det ble bemerket at andelen som røyker, var høyest i laveste folat inntak kategori. Endelig er det mulig at manglende justering ble gjort for å røyke i flere studier. I aldri-røykere, Bandera et al. [22] fant en signifikant invers sammenheng mellom folat inntak og risiko for lungekreft hos menn, men ikke hos kvinner. Derfor kan lav folat inntak ha en beskyttende effekt hos kvinner, mens et høyt folatinntak er nødvendig hos menn. Videre observerte vi at den beskyttende effekten av økt folatinntak var mer tydelig i studier med oppfølgingsperioder 10 år sammenlignet med de med lengre oppfølgingsperioder. Denne forskjellen kan skyldes tilfeldigheter, som færre studier ble inkludert i denne undergruppe resulterer i mindre variasjon i konklusjonene. Derfor har vi generert en slektning resultat og ga en omfattende gjennomgang av modellen.
Tre sterke sider av vår studie skal være uthevet. Først bare prospektive studier ble inkludert, som skal eliminere utvalg og husker bias. For det andre, den store utvalgsstørrelsen tillatt oss å vurdere kvantitativt foreningen av folat inntak med risiko for lungekreft, og dermed gjør det mer kraftfull enn noen individuelle studier. For det tredje, den dose-responsanalyse inkludert et bredt spekter av folat inntak, som er tillatt for nøyaktig vurdering av dosen forholdet mellom folat inntak og risikoen for lungekreft
meta-analyse har flere potensielle begrensninger:. ( 1) publikasjonsskjevhet er meget mulig i meta-analyser av publiserte studier; (2) kan vi ikke skille effekten av folat inntak av lungekreft type, som data ikke var tilgjengelig; og (3) analysen brukes sammenslåtte data (enkelte data ikke var tilgjengelig), som begrenset oss fra å utføre en mer detaljert relevant analyse og få mer omfattende resultater.
I konklusjonen, vår studie antydet at folat inntak kan spille en viktig rolle i risikoen for å utvikle lungekreft. Videre ble lavt folatinntak assosiert med en redusert risiko for lungekreft hos kvinner, og høy folat inntak gitt en potensiell beskyttende effekt hos menn. Endelig kan økes folat inntak spiller en viktig rolle i forebygging av lungecancer i menn. Fremtidige studier bør: (1) fokus på spesifikke subpopulasjoner å evaluere strategier for primærforebygging av lungekreft, og (2) fastslå den spesifikke type lungekreft og analysere virkningene i henhold til type
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Kvalitet score av prospektive kohortstudier hjelp Newcastle-Ottawa Scale
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093465.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093465.s002 plakater (DOC)
