Abstract
Bakgrunn
Varigheten av lagring av transfundert røde blodceller (RBC) har vært assosiert med dårlig klinisk utfall i enkelte studier. Vi søkte å fastslå om langvarig lagring av transfundert RBC hos kreftpasienter påvirker total overlevelse (OS) eller kreft tilbakefall.
Metoder og funn
Pasienter diagnostisert med kreft på The Ottawa Regional Cancer Centre mellom januar 01, 2000 og 31 desember 2005 ble inkludert (n = 27 591), hvor 1929 (7,0%) fikk RBC-transfusjon innen ett år fra diagnose. Transfundert RBC enheter ble kategorisert som «ny» hvis det er lagret for mindre enn 14 dager, «middels» hvis oppbevart mellom 14 og 28 dager og «gamle» hvis de lagres i mer enn 28 dager. Baseline egenskaper mellom sammenligningsgruppene ble sammenlignet ved ANOVA-test. Kategoriske variabler og kontinuerlige variabler ble sammenliknet med Chi-squared og Wilcoxan rang-sum tester henholdsvis. Total overlevelse var ikke forbundet med varighet på lagring av transfundert RBC med en median overlevelse på 1,2, 1,7, 1,1 år for bare nye, middels og gamle RBC enheter henholdsvis (p = 0,36). Kreft tilbakefall var signifikant høyere hos pasienter som fikk en RBC overføring enn de som ikke gjorde det (56,3% vs 33,0% henholdsvis; p 0,0001), men ble ikke påvirket av varigheten av lagringen av transfundert RBC (p = 0,06). I multivariat analyse, lungekreft, fremskredent stadium, kjemoterapi, stråling, kreft-relatert kirurgi og kreft tilbakefall var forbundet med dårligere OS (p 0,05), mens alder, avansert stadium, lungekreft, og mer enn 6 enheter av blod transfuserte var assosiert med kreft tilbakefall (p 0,05). Varigheten av lagring av RBC før transfusjon var ikke assosiert med OS eller kreft tilbakefall i multivariat analyse.
Konklusjon
Hos pasienter diagnostisert med kreft, varigheten av lagringen av transfundert RBC hadde ingen innvirkning på OS eller kreft tilbakefall. Dette tyder på at vår nåværende RBC lagring politikk om å tilby RBC av varierende varighet lagringsplass for pasienter med malignitet er trygt
Citation. Kekre N, Mallick R, Allan D, Tinmouth A, Tay J (2013) The Impact av langvarig lagring av røde blodlegemer på kreft overlevelse. PLoS ONE 8 (7): e68820. doi: 10,1371 /journal.pone.0068820
Redaktør: John W. Glod, Robert Wood Johnson Medical School, USA
mottatt: 11 januar 2013; Godkjent: 03.06.2013; Publisert: 16.07.2013
Copyright: © 2013 Kekre et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. NK var støttet av en ASH trainee forskningspris. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
røde blodceller (RBC) overføringer forbli en viktig komponent i behandlingen av medisinsk syke pasienter. Målet med RBC-transfusjon er å øke levering av oksygen til vev i utsatte pasienter. [1] For tiden RBC enheter kan trygt lagret for transfusjon i opptil 42 dager, basert på studier som har optimalisert lagring ved å legge til næringsstoffer, fosfat og adenin. [2] – [5] Det blir stadig tydeligere at endringer som oppstår i RBC lagring kan svekke oksygentilførsel gjennom en rekke metabolske og fysiologiske forandringer som oppstår under lagring. [6], [7] Disse endringene i RBC lagring til slutt føre til korpuskulær endringer i røde blodlegemer, som svekker RBC deformerbarhet. Oksidativ skade på røde cellemembran, uttømming av 2, 3-DPG og ATP, og membranfosfolipid vessiculation bidra til korpuskulær endringer i RBC under lagring. [8] Summen av denne virkning på RBC-er kjent som «lagring lesjon» [8].
Det har vært en økende interesse for å utforske hvorvidt varigheten av lagringen av RBC enheter uavhengig påvirker kliniske resultater. [9] Studier av kritisk syke pasienter viste at alder av blod transfundert kan påvirke intensivavdeling lengden på oppholdet og total overlevelse (OS). [10] – [12] Disse studiene oftest definere «nye» som blir lagret i mindre enn 14 dager og «gamle» som skal lagres mer enn 14 dager. Selv om det ikke er noen spesifikk forandring som finner sted ved 14 dager, er denne varighet lagring ved hvilken den største effekt på dødelighet og sykelighet er blitt vist.
Andre pasientpopulasjoner som har undersøkt innvirkningen av varigheten av lagringen av RBC på kliniske resultater inkluderer hjertekirurgi og traumepasienter. En av de største studiene hittil er retrospektiv analyse gjort av Koch et al., Viser at lagring av RBC i mer enn 14 dager føre til en økning i sepsis, intubasjon i løpet av 72 timer og i sykehus dødelighet. [13] Andre studier har rapportert en lignende interaksjon i hjertepasienter. [14] – [17] Trauma pasienter ofte mottar flere blodoverføringer og således fremheve en annen gruppe pasienter hvor lagring av blod kan studeres. Studiene i denne populasjonen er motstridende, men noen rapporter foreslår at en sammenheng mellom varigheten av oppbevaring av transfundert RBC og uønskede kliniske resultater [18] – [23]
Effekten av varigheten av lagring av transfundert RBC på. kreftpasienter har ikke blitt grundig undersøkt. En studie fant ingen slik effekt på pasienter som gjennomgår stamcelletransplantasjon på en transplantasjon sentrum. [24] Varigheten av lagring av transfundert RBC har blitt ytterligere undersøkt hos pasienter med kolorektal kreft som de krever ofte overføringer på grunn av gastrointestinal blødning. Selv om en studie viste en sammenheng mellom postoperative infeksjoner og eldre RBC enheter i disse pasientene [25] andre har ikke vært i stand til å vise en kobling mellom blod «lagring lesjon» og kliniske resultater. [26] Sammenhengen mellom varigheten av oppbevaring av transfundert RBC og kliniske resultater er oppsummert i tabell 1.
Det er imidlertid en godt etablert sammenheng mellom transfusjon og dårlige kliniske utfall i et bredt spekter av pasienter. En gjennomgang har oppsummert den negative effekten av transfusjon på kritisk omsorg, traumer og hjertekirurgi, inkludert virkningen på infeksjon priser, sykehus lengden på oppholdet og dødelighet. [8] Pasienter med en kjent malignitet ofte utvikler anemi, enten knyttet til deres sykdom eller behandling, for derved å kreve blodoverføring. [27] – [29] For pasienter med en etablert diagnose av kreft, studier tyder på dårligere OS hvis pasienten trenger en blodoverføring etter tumorreseksjon [30], [31]
Vi har søkt å undersøke, innenfor rammen. av en stor database, påvirkning av varigheten av lagringen av RBC-transfusjon på total overlevelse og kreft tilbakefall hos pasienter diagnostisert med kreft. Vår sekundært mål var å beskrive transfusjonspraksis i denne store kreftsenter database.
Metoder
Etikk erklæringen
Data ble samlet inn fra Ottawa Regional Cancer Centre database og knyttet til data fra Ottawa Hospital Blodbanken, med godkjenning fra Ottawa Hospital forskningsetikk Board. Vår studie er i samsvar med Helsinkideklarasjonen. Vi er pålagt av offentlige sykehus loven for å ha en oversikt over pasientens omsorg og behandling for å holdes, noe som betyr helse posten. Når denne informasjonen blir brukt til forskning, er det avidentifiserte i en samlet måte, som i denne studien. Dette støttes av
Personlig helseinformasjon og beskyttelse av Privacy Act plakater (PHIPA). Spesielt for denne studien, så det var ingen pasientkontakt eller intervensjon, pasienten samtykke ikke var nødvendig av vår lokale Etisk Råd.
Pasienter
Ottawa Regional Cancer Centre (ORCC) er en høyere kreft henvisning sentrum som opprettholder en database som prospektivt samler kreft demografiske og resultatdata. Denne databasen ble forespurt sammen med transfusjons poster fra Blodbanken ved Ottawa Hospital generalsekretær Campus. Sykehuset opprettholder transfusjons poster for alle pasienter som noensinne har fått en blodoverføring på ORCC. Pasientene var kvalifisert for inkludering i denne studien dersom de ble diagnostisert med noen kreft mellom 1 januar 2000 og 31. desember 2005.
Data tilgjengelig fra ORCC database for analyse inkludert pasientens alder, kjønn, type kreft, scene , kjemoterapi, strålebehandling og kreft-relaterte kirurgi. Data tilgjengelig fra overføring database inkludert antall RBC enheter transfundert ved lagring kategori. Enheter blod ble kategorisert som «ny» hvis det er lagret for mindre enn 14 dager, «middels» hvis de lagres for 14 til 28 dager og «gamle» hvis de lagres i mer enn 28 dager. I analysen av varigheten av lagring av transfundert RBC, bare pasienter som mottar utelukkende en «alderen» kategori av blod ble inkludert. For eksempel ble en pasient som fikk både gamle (lagret fra mer enn 28 dager) og nye (lagrede for mindre enn 14 dager) RBC enheter ekskludert i analysen av varigheten av lagringen av transfundert RBC.
Statistisk analyse
Statistisk analyse ble tilrettelagt av SAS versjon 9.1. Baseline egenskaper mellom de sammenlignende gruppene ble analysert ved hjelp av ANOVA. Videre ble kategoriske variabler og kontinuerlige variabler sammenlignet ved hjelp av Chi-squared og Wilcoxan rang-sum tester henholdsvis. Kaplan-Meier analyser ble brukt for å undersøke forskjeller i ujusterte overlevelse mens Cox-regresjon ble brukt for å justere for potensielle konfunderende variabler. Multivariable analysene ble utført ved hjelp av en trinnvis tilnærming.
Resultater
Det var n = 27 591 pasienter diagnostisert med noen kreft på ORCC mellom 1 januar 2000 og 31 desember 2005 med 1929 ( 7,0%) pasienter som fikk RBC-transfusjon innen 1 år etter kreftdiagnosen. Baseline karakteristikker av de som ikke transfundert og transfundert innen det første året fra diagnose er oppsummert i tabell 2. Av de pasientene transfundert innen det første året fra diagnose, 1335 (69,2%) fikk utelukkende kategori av RBC enheter en «alderen».
gjennomsnittlig antall RBC-transfusjon var 3,42 (95% KI 0,22, 6,62) med de fleste pasientene (55,5%) som fikk mellom 1-2 RBC enheter. Av de pasientene som fikk en RBC overføring innen 1 år fra diagnose, ble de fleste transfundert innen de første 6 måneder (56,8%). Forholdsmessig flere mannlige pasienter enn kvinnelige pasienter (henholdsvis 53,3% versus 46,7%, p 0,0001) krevde en blodoverføring i løpet av det første året etter kreftdiagnose. Det var en signifikant forskjell blant pasienter med forskjellige maligniteter som krever RBC-transfusjon (p 0,0001). Nesten halvparten av pasientene som trenger blodoverføring i løpet av det første året etter diagnose (48,3%) hadde enten en gastrointestinal eller lunge kreft. Stadium av kreft var ikke forskjellig blant pasienter som var og ble ikke transfuserte (tabell 2). Tabell 3 oppsummerer RBC-transfusjon mottatt av våre studiepopulasjonen av krefttype. Pasienter som fikk kjemoterapi var mer sannsynlig å få en RBC-transfusjon (p = 0,05). Det var imidlertid ingen effekt på pasienter som gjennomgår stråling eller kreft-relaterte kirurgi på RBC-transfusjonsbehov (p = 0,08 og p = henholdsvis 0,59). Varigheten av lagring av RBC transfundert ved krefttype var ikke signifikant forskjellig (p = 0,09) (Tabell 4).
Median OS var dårligere for pasienter som ble transfundert versus de som ikke transfundert (1,1 vs 7,5 år henholdsvis; p 0,0001, figur 1). Antallet RBC enheter transfundert også betydelig påvirket OS (median OS for 1-2 enheter var 1,2 år, 3-5 enheter var 1,05 år og 6 eller flere enheter var 0,9 år; p = 0,0017) i univariat analyse. Varigheten av lagring av transfuserte RBC-enheter var imidlertid ikke forbundet med OS hvor median overlevelse for bare nye, bare middels og bare gamle RBC enheter trans var 1,2, 1,7, og 1,1 år (henholdsvis p = 0,36, figur 2).
Kreft tilbakefall definert som tilbakefall av originalen malignitet eller ny metastatisk sykdom, var signifikant høyere hos pasienter som fikk en RBC overføring enn de som ikke gjorde det (henholdsvis 56,3% mot 33,0%; p 0,0001). Men tilbakefall ble ikke signifikant påvirket av varigheten av lagringen av transfundert RBC (56,8% for bare «nye», 58,7% for bare «middels» og 50,5% for bare «gamle» RBC heter transfundert; p = 0,06). Tid til kreft tilbakefall ble heller ikke påvirket av varigheten av lagringen av transfundert RBC med en median tid til tilbakefall for bare «nye», «middels» og «gamle» blod på 0,50, 0,35 og 0,50 år henholdsvis (p = 0,06, figur . 3)
Vi utførte en multivariat analyse for å fastslå effekten av disse variablene på OS: alder, kjønn, type kreft, scene, cellegift, stråling, kreft-relatert kirurgi, kreft tilbakefall, antall og varigheten av lagring av RBC enheter transfundert. Pasientens alder som en kontinuerlig variabel var signifikant assosiert med OS (p = 0,0099). Blant alle krefttyper, ble lungekreft forbundet med dårligere OS (p 0,0001). Stadium av sykdommen ble analysert som en kategorisk variabel, med avansert sykdom er definert som stadium 3 eller 4. avansert stadium, cellegift, stråling, kreft-relatert kirurgi og kreft tilbakefall var også forbundet med dårligere OS (p 0,0001, p 0,0001, p = 0,0011, p 0,0001 og p = 0,0086 henholdsvis). Imidlertid ble hverken det antall enheter av RBC transfuserte heller ikke varigheten av lagring av trans RBC forbundet med OS. For å forsikre seg om at kreft tilbakefall var ikke nøkkelen modifier av virkningene på OS, fortynne ut effekten av andre variabler, vi gjentok våre multivariat analyse uten kreft tilbakefall som en variabel. I denne analysen, var det fortsatt ingen sammenheng mellom OS og antall enheter av RBC transfundert eller varigheten av lagring av transfundert RBC. Tilsvarende pasientens alder (p = 0,01), avansert stadium (p 0,0001), lungekreft (p 0,0001), kjemoterapi (p 0,0001), stråling (p = 0,002) og kreft-relatert kirurgi (p 0,0001) var signifikant assosiert med OS.
Vi vurderte kreft tilbakefall som en egen klinisk resultat, og evaluert lignende variabler som det analyseres for OS. I en multivariabel analyse, pasientens alder (p = 0,006), avansert stadium (p 0,0001) og lungekreft (p 0,0001) var assosiert med kreft tilbakefall. Videre er transfusjon av mer enn 6 enheter av RBC sammenlignet med 2 eller mindre enheter av RBC var forbundet med en økt risiko for kreft tilbakefall (p = 0,022). Men varigheten av lagring av transfundert RBC var ikke forbundet med risiko for kreft tilbakefall.
Diskusjoner
Data fra studien tyder på at varigheten av lagring av transfundert RBC har en ubetydelig effekt på total overlevelse (OS) av kreftpasienter. Ikke overraskende, OS var påvirket av pasientens alder, avansert stadium, cellegift og strålebruk, kreft-relatert kirurgi og kreft tilbakefall. Selv om du mottar en RBC-transfusjon var assosiert med OS i univariat analyse, dette var ikke tydelig når regnskap for konfunderende variabler. Kreft tilbakefall var påvirket av transfusjon kravet, men både kreft tilbakefall og tid til tilbakefall ble ikke signifikant påvirket av varigheten av lagringen av RBC-transfusjon. Vi konkluderer derfor at varigheten av lagring av transfundert RBC enheter påvirker ikke OS eller kreft tilbakefall hos pasienter med underliggende malignitet.
Våre funn er i motsetning til resultatene i andre populasjoner, spesielt kirurgiske pasienter, som er tradisjonelt sterkt transfundert (tabell 1). I ikke-kirurgiske populasjoner, pasienter med ondartet sykdom representerer en økende gruppe pasienter som krever transfusjoner, gitt den økende bruken av myelosuppresiv terapi, onkologisk kirurgi og underliggende sykdomsprosessen. Benmargs involvering av malignitet og behandlingsrelatert anemi kan bidra til at det er nødvendig for transfusjon hos disse pasientene. Spesielt blant pasienter diagnostisert med kreft i en fem års periode, bare 7% som kreves RBC overføring i løpet av det første året av diagnose. Mer enn halvparten av disse pasientene hadde (GI) kreft lunge eller mage i vår studie. Dette ligner på tidligere studier som har vist en høy forekomst av RBC-transfusjon blant pasienter med lunge [27] og GI kreft. [28] Pasienter med lungekreft er ofte hypoksisk og kan potensielt ha nytte av RBC-transfusjon mens pasienter med en GI malignitet ofte tilstede med gastrointestinal blødning eller kreve kirurgisk inngrep, to risikofaktorer for anemi. I kontrast, fikk pasienter med hematologiske maligniteter ikke ut til å kreve mer RBC overføringer i forhold til andre kreftformer tross en tro på at de kan motta flere cytotoksiske behandlinger og har potensial for mer involvering av benmargen. Denne observasjonen kan ha blitt påvirket av mønsteret av omsorg for pasienter med akutt leukemi og myelomatose ved vårt senter. Disse pasientene vurderes direkte av Hematologer på senteret vårt, hvor kliniske data er ikke ofte godt dokumentert i ORCC databasen.
Det er ikke overraskende at RBC-transfusjon er forbundet med OS av kreftpasienter i vår studie. Det er fortsatt uklart, men om RBC overføringer bidrar til uheldige utfall eller om transfusjon er et surrogat for pasienter med høy risiko for uønskede utfall. [32] Følgelig kan vi ikke fastslå om RBC overføring bidrar til dødelighet i vår observasjonsstudie. Ikke desto mindre tyder våre resultater at transplanterte kreftpasienter som krever kjemoterapi, strålebehandling og kirurgi hadde en høyere dødelighet, mens graden av RBC-transfusjon og varigheten av lagringen av transfunderte heter som ikke var assosiert med OS i multivariat analyse. Vi mistenker at pasientens underliggende sykdom og tilstand, snarere enn RBC-transfusjon, fast bestemt OS.
Det er bevis som tyder på at RBC-transfusjon kan ha en negativ effekt på kreft tilbakefall ved å formidle en immundempende mekanisme som muliggjør spredning av ondartede celler. [33] Denne immun-mediert mekanisme av kreft progresjon kan være i stor grad skyldes immunfeilregulering i kreftpasient, spesielt hos personer som krever transfusjon. [34] Komponenter i RBC-transfusjon som kan modulere en pasients immunsystem omfatter cellerester som samler seg i løpet av RBC lagring, så vel som nærværet av leukocytter i RBC enhet. [34] De fleste studier som rapporterte en sammenheng mellom kreft tilbakefall og lagring av RBC [34] ble utført før universell leukoreduction (som er vanlig praksis i Canada siden 2000). I den æra av universell leukoreduction, antyder studien at enhver immunmodulerende effekt forårsaket av langvarig lagring av transfundert RBC enheter på kreft tilbakefall er ikke signifikant. Dette er i samsvar med en fersk rapport i prostatakreftpasienter som ble fulgt for tilbakefall etter prostatektomi. [35] Interessant, varigheten av oppbevaring av blod for mindre enn 21 dager kan være en risikofaktor for kreft tilbakefall hos pasienter med tykktarmskreft operert [36].
Det er begrensninger i vår studie som garanterer oppmerksomhet , hovedsakelig knyttet til vår retrospektiv design. For det første kan våre resultater bli utsatt for bias, ufullstendig informasjon eller feildiagnostisering. Vi forsøkte å minimere seleksjonsskjevhet ved å inkludere alle påfølgende pasienter vurdert av ORCC hvor den underliggende malignitet har blitt bekreftet av patologi. For det andre, mens vår ORCC database gir en dato for kreftdiagnose, vi kunne ikke fastslå tidspunktet for eventuelle tilknyttede kjemoterapi, stråling eller kreft-relatert kirurgi. I fravær av timelige trender, påvirkning av RBC-transfusjon og varigheten av lagring av trans RBC kan ikke fullt ut fastslås. For det tredje potensielle confounders og effekt modifikatorer kunne ikke tilstrekkelig vurdert. For eksempel kan spesifikke kreftrelaterte prognostiske faktorer, slik som hormonreseptoren status i brystkreft, var ikke tilgjengelig. Snarere var den globale alvorlighetsgraden av den underliggende kreft vurdert av amerikanske Joint Committee on Cancer TNM staging. Videre kan kliniske resultater påvirkes av faktorer som innledende respons på kjemoterapi, tid til første behandling, og anvendelse av erytropoietin stimulerende midler, som alle var dessverre ikke tilgjengelig innenfor rammen av denne stor database studien. Til tross for disse begrensningene, til vår kunnskap, er dette en av de største studier for å undersøke påvirkning av varigheten av lagring av transfundert RBC på kreft pasientens utfall. Vi har tidligere publisert en tilsvarende analyse i pasienter som gjennomgår stamcelletransplantasjon, hvor, i overensstemmelse med vår foreliggende undersøkelse, antall RBC transfusjoner, men ikke varigheten av lagringen av RBC enheter påvirket kliniske resultater. [24] Til slutt, våre resultater kan tolkes som i likhet med tidligere publiserte potensielle gruppene (Tabell 1). Til syvende og sist, til virkningen av varigheten av lagring av trans RBC kan bare tilstrekkelig vurdert innenfor rammen av prospektive, randomiserte studier. Faktisk er det flere som er pågående for å håndtere påvirkning av varigheten av lagringen av transfundert RBC i hjertekirurgi (NCT00458783, NCT00991341), premature barn (NCT00326924 [37]), kritisk omsorg (NCT01638416, ISRCTN44878718 [38]), pasienter innlagt i sykehus (ISRCTN38768001) og hematologi pasienter (ISRCTN06273643)
i sammendraget, understreker vår studie dårligere overlevelse av kreftpasienter som krever RBC-transfusjon.; Det er imidlertid ingen åpenbar påvirkning av varigheten av lagringen av transfuserte RBC enheter på OS eller kreft tilbakefall. Vi konkluderer med at dagens RBC transfusjonspolitikk som ikke skiller mellom varigheten av oppbevaring av RBC enheter er tilstrekkelig for pasienter med underliggende malignitet.
