Abstract
Bakgrunn
Mutasjon av
BRAF
er en dominerende hendelse i kreft med dårlig prognose som melanom og tykktarmskreft.
BRAF
mutasjon fører til en konstitutiv aktivering av mitogen aktivert protein kinase pathway som er essensielt for cellevekst og tumorprogresjon. Til tross for enorm innsats gjort for å målrette BRAF for kreftbehandling, sammenhengen mellom
BRAF
mutasjon og pasient overlevelse er fortsatt et spørsmål om kontrovers.
Metoder /hovedfunnene
Kliniske studier på sammenhengen mellom
BRAF
mutasjon og pasient overlevelse ble hentet fra MEDLINE og EMBASE databaser mellom juni 2002 og desember 2011. Ett hundre tjue relevante teksten studier ble kategorisert basert på studiedesign og krefttype. Publikasjonsskjevhet ble evaluert for hver kategori og samle hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ved hjelp av tilfeldig eller fast effekt meta-analyse basert på prosentandelen av heterogenitet. Tjue seks studier på tykktarmskreft (11,773 pasienter) og fire studier på melanom (674 pasienter) ble inkludert i vår endelige meta-analyse. Den gjennomsnittlige utbredelsen av
BRAF
mutasjon var 9,6% i tykktarmskreft, og 47,8% i melanom rapporter. Vi fant ut at
BRAF
mutasjonen øker risikoen for dødelighet hos pasienter med kolorektal kreft for mer enn to ganger; HR = 2,25 (95% KI, 1,82 til 2,83). I tillegg har vi avdekket at
BRAF
mutasjon øker også risikoen for dødelighet hos melanom pasienter med 1,7 ganger (95% KI, 1,37 til 2,12).
Konklusjoner
avslørte at
BRAF
mutasjon er en absolutt risikofaktor for pasienten å overleve i tykktarmskreft og føflekkreft
Citation. Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, Saeedi A, Li G (2012) den prognostisk verdi av
BRAF
Mutasjon i tykktarmskreft og melanom: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 7 (10): e47054. doi: 10,1371 /journal.pone.0047054
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 24 juli 2012; Godkjent: 07.09.2012; Publisert: 09.10.2012
Copyright: © Safaee Ardekani et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av kanadiske Institutes of Health Research (MOP-93810, MOP-110974 og CCI-117 958) og kanadiske Dermatology Foundation til GL; Canadian Institute of Health Research – Skin Research Training Centre Trainee Award (GSA, SMJ). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
mitogen aktivert proteinkinase (MAPK) reaksjonsveien er en av de mest avgjørende baner i reguleringen av kreftcellevekst og overlevelse [1]. Konstitutiv aktivering av MAPK-reaksjonsveien i kreft har blitt hyppig observert i forskjellige maligniteter som vanligvis er på grunn av aktivering av mutasjoner i oppstrøms faktorer som RAS og RAF [2]. Følgelig mutasjoner i
BRAF
er rapportert hos opptil 70% av kreftcellelinjer [3], og de er svært utbredt i de vanligste kreftformene med dårlig prognose som malignt melanom [3], [4]. Mutasjoner i
BRAF
er rapportert hos opptil 60% av melanom tilfeller mellom 40 til 70% av skjoldbruskkjertelen karsinomer, og opptil 18% av kolorektal kreft [3], [5].
Så langt over 50 forskjellige mutasjoner er blitt identifisert i
BRAF
gen, som er til stede enten i glycin-rike P-løkke av de N lapp eller det aktiverende segment i exon 15 region [6 ]. De fleste av disse mutasjonene øke BRAF aktivitet ved 1,5 til 700 folder avhengig av typen av mutasjonen [6]. Av alle
BRAF
aktiverende mutasjoner, en overgangs mutasjon i nukleotid 1799 (T-A), også kjent som
BRAF
-V600E, er den vanligste endringen. Faktisk, dette enkelt mutasjon øker dramatisk BRAF aktivitet og står for mer enn 80% av alle rapporterte
BRAF
mutasjoner i tumor [3], [6]. Dette punktet mutasjon fører til en valin til glutaminsyre substitusjon som eksponerer det aktive området (vanligvis forseglet i en hydrofob pose) og impliserer den konstitutiv aktivering av BRAF. Som et resultat av ondartede celler med V600E mutasjon prolifererer i et vekstfaktor-uavhengig måte i kultur, så vel som i tumorer i dyremodeller [7]. I tillegg har det blitt demonstrert at
BRAF
mutasjon er sterkt involvert i hovedtrinnene i kreftutvikling og progresjon [8]. Sammen utgjør disse rapportene nominere
BRAF
-V600E mutasjon som en svært lovende terapeutisk mål i
BRAF
muterte kreftformer. Så langt er BRAF hemmer PLX4032 en av de eneste par lovende behandlinger for malignt melanom godkjent av US Food and Drug Administration.
Selv om det er flere rapporter om korrelasjonen av
BRAF
mutasjon med en rekke kreft progresjon trinn, sammenhengen mellom
BRAF
mutasjon og kreft pasient overlevelse er fortsatt et spørsmål om uenighet i ulike rapporter [9] – [15]. I denne studien brukte vi systematisk oversikt og meta-analyse som den mest pålitelige tilnærming til å undersøke om
BRAF-
V600E mutasjon er assosiert med pasientens utfall. En pool av studier publisert mellom 2002 og 2011 på sammenhengen mellom
BRAF
-V600E mutasjon og pasient overlevelse i tykktarmskreft, føflekkreft og papillær thyroideakarsinom ble gjennomgått og analysert for denne studien. Vi fant ut at
BRAF
mutasjonen øker risikoen for dødelighet hos pasienter med kolorektal kreft med mer enn to ganger. I tillegg avslørte vi at
BRAF Anmeldelser –
V600E
mutasjonen også øker risikoen for dødelighet hos melanom pasienter med 1,7 ganger, mens dens effekt på papillær thyroideakarsinom fortsatt krever videre undersøkelser
.
Metoder
Søk Strategi og utvalgskriterier
Vi gjennomførte et omfattende søk av medisinsk litteratur på studier som evaluerer effekten av
BRAF
-V600E mutasjon på kreftpasient overlevelse. Vi søkte MEDLINE og EMBASE bruke begrepene «
BRAF
«, «
BRAF
mutasjon», «
BRAF
V600E», «kreft», «pasient overlevelse», » kolorektal kreft «,» melanom «, og» papillær skjoldbruskkjertelen carcinoma «i forskjellige kombinasjoner fra juni 2002 til desember 2011. Vi i utgangspunktet begrenses våre søk basert på forskning tittel etterfulgt av abstrakte og til slutt hele teksten ble anmeldt hvis de ble kategorisert som relevante rapporter. Vi gjorde ikke begrense språket i vår forskning. Alle referanser fra gjennomgang papirer og originale rapportene ble sjekket for ytterligere relevante studier i systematisk gjennomgang.
Studier ble ekskludert dersom inneholdt ingen clinicopathologic data, overlevelsesanalyse, eller ingen sammenligning mellom villtype og mutant
BRAF
. I tillegg studier som kun rapportert en progresjonsfri overlevelse samt
in vitro Kjøpe og dyre rapportene ble også ekskludert. For mer informasjon i detalj henvises til PRISMA sjekkliste (tabell S1).
Data Utvinning og Study Assessment
To uavhengige anmeldere (GSA og LT) anmeldt hver fullstendige rapporten for valgbarhet og hentet nødvendig data. For hver studie data på antall pasienter i hver gruppe, mener overlevelse, hazard ratio og mener progresjonsfri overlevelse for randomiserte kontrollerte studier (RCT), krefttype og studiedesign ble innhentet og enighet ble oppnådd på alle varer. I de tilfeller av ufullstendig nødvendige opplysningene, ble forfatterne kontaktes for ytterligere informasjon som ble lagt så godt som mulig. Duplisering av data ble unngått ved å matche forfatterens navn og navnet på forskningssentre.
Statistical Analysis
Vi startet oppsummerer effekten av
BRAF
-V600E mutasjon på pasient overlevelse separat basert på studiedesign RCT versus kohort og krefttype. Vi har evaluert publikasjonsskjevhet ved hjelp av trakt tomten analyse. Vi vurderte også heterogenitet av studiene ved hjelp av chi-kvadrat test av heterogenitet og jeg
2 mål på inkonsekvens. Betydelig heterogenitet ble definert som en Chi-kvadrat test
P
verdien av 0,10 eller som jeg
2 mål 50%. Estimert hazard ratio (HR) ble beregnet ved hjelp av odds ratio og konfidensintervall i studier hvor HR ikke var tilgjengelig. I fravær av heterogenitet timer og CI’er ble beregnet i henhold til en fast modell [16] som forutsetter at resultater på tvers av studier skiller seg bare ved prøvetaking feil. I de studiene der kun overlevelse kurven var tilgjengelig uten annen detaljert informasjon, ble overlevelse hentet over flere tidsperioder for å rekonstruere HR og dens strid med den forutsetning at pasienten sensurere hastighet var konstant under studien oppfølging. Denne metoden er tidligere beskrevet av Parmar
et al.
[17] for å hente sammendragsstatistikk for meta-analyse. En HR 1 ble ansett som en risikofaktor for dårligere overlevelse hos pasienter med positiv
BRAF
mutasjon. Til slutt brukte vi en logg hasardratio på samlede data for den endelige analysen ved hjelp av R-programvare (2011, R Foundation for Statistiske Computing). Virkningen av
BRAF
mutasjon på pasientens overlevelse ble ansett som statistisk signifikant dersom 95% konfidensintervall for individuelle eller generelle loggen HR ikke overlappe null.
Resultater
Antall studier
i alt 565 studier ble hentet fra vårt elektroniske søk. Av disse ble 120 abstracts anses relevante og fullstendige tekster ble gjennomgått i detalj. Ved slutten av anmeldelsen 26 studier på tykktarmskreft (5 RCT og 21 kohorter, 11,773 pasienter) møtte våre inklusjonskriterier for meta-analyse. I tillegg fire studier på melanom (en RCT og 3 kohorter; 674 pasienter) inkludert en studie publisert på tidspunktet for statistisk analyse [18] ble innlemmet i vårt endelige meta-analyse (figur 1). Se også full PRISMA flytdiagram (figur S1) for mer informasjon. Vi var i stand til å trekke den totale overlevelsen informasjon fra to studier på papillær skjoldbruskkreft [19], [20]. Vi har imidlertid ikke utføre meta-analyse på papillær thyroideakarsinom lagt grunnet lite antall studier (tabell 1). Trakten tomt for kolorektal kreft, men ikke for melanom studier viste en publikasjonsskjevhet i våre innsamlede data.
Virkningen av
BRAF-V600E
Mutasjon på Colorectal Cancer Patient Survival
i våre samlede data for tykktarmskreft eneste avisen en beskyttende HR (mindre enn én) for
BRAF
mutasjon. Følgelig Zlobec
et al product: [13] observerte en beskyttende HR på 0,53 (0,3 til 1,3) for venstre side tykktarmskreft. Men de rapporterte en høyere HR på 2,82 (01.05 til 05.05) for
BRAF
mutasjon som en risikofaktor for høyre side tykktarmskreft i samme rapport. Vi vurderte disse to analysene som separate rapporter i vår endelige analysen. Den sammenslåtte log HR på
BRAF
mutasjon effekt på pasientens overlevelse i tykktarmskreft for kohortstudier og RCT studiene var 0,88 (0,60 til 1,16) og 0,61 (0,28 til 0,94), henholdsvis. Den endelige loggen HR for alle studier på tykktarmskreft var 0,81 (0,60 til 1,03), som tilsvarer en HR på 2,24 (1,82 til 2,83, 95% KI). Den heterogenitet av data om tykktarmskreft var signifikant (
P
0,0001). Og jeg
2 estimat av variasjonen mellom analyserte studiene var 74,3% (figur 2)
En LogHR 0 innebærer en overlevelsesgevinst for pasienter med
BRAF
mutasjon. Plassen størrelse viser kraften i hver studie i meta-analyse basert på antall pasienter i denne studien. Sentrum av diamantform på den nederste delen viser den kombinerte LogHR for meta-analyse og sine ekstremiteter 95% konfidensintervall.
Virkningen av
BRAF-V600E
Mutasjon på Føflekkreft Patient Survival
En RCT studie [21] sammenlignet
BRAF
mutasjon i pasientenes serum nivå med tumorprøver, men hadde ingen data på villtype
BRAF
status. To andre RCT evaluert progresjonsfri overlevelse (PFS) med enten ingen totaloverlevelse informasjon [22] og ikke-signifikante PFS eller ingen data for total overlevelse på villtype
BRAF
gruppe [23]. En kohortstudie brukes alder 55 år som en surrogatmarkør for
BRAF
mutasjon, mens andre enten rapportert PFS eller ikke-signifikant forskjell med ingen detaljert informasjon eller overlevelse kurve grafer (tabell 1). Felles log HR for
BRAF
mutasjon effekt på pasientens overlevelse ved melanom for kohortstudier var 0,57 (0,35 til 0,80) og den endelige sammenslåtte loggen HR inkludert en RCT var 0,53 (0,32 til 0,75) tilsvarer en HR på 1,70 (1,37 til 2,12, 95% KI). Den heterogenitet av data var ikke signifikant (
P
= 0,467) og jeg
2 estimat av variasjonen mellom analyserte studiene var 0,0% (figur 3)
En LogHR. 0 innebærer en overlevelsesgevinst for pasienter med
BRAF
mutasjon. Plassen størrelse viser kraften i hver studie i meta-analyse basert på antall pasienter i denne studien. Sentrum av diamantform på den nederste delen viser den kombinerte LogHR for meta-analyse og sine ekstremiteter 95% konfidensintervall.
Virkningen av
BRAF-V600E
Mutasjon på papillær skjoldbrusk carcinoma Pasient Survival
En studie [24] rapporterte ingen død i villtype
BRAF
gruppe etter nesten 221 år med oppfølging. En annen studie [20] rapporterte bare ett dødsfall i villtype
BRAF
gruppe etter 20 år med oppfølging med odds ratio på 14,63 (1,28 til 167,29) for mutant
BRAF
. Studien av Musholt
et al product: [19] rapporterte ingen forskjell i total overlevelse (HR = 1,04), mens to andre rapporter [10], [25] viste ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse mellom mutant og vill -type
BRAF
pasienter. Men en annen studie av Abubaker
et al product: [26] funnet
BRAF
mutasjon som en risikofaktor for sykdomsfri overlevelse og Costa
et al product: [27] rapporterte at
BRAF
mutasjon vil påvirke pasientens overlevelse bare hvis det anses i kombinasjon med andre mutasjoner, men ikke alene. I tillegg Wang
et al product: [28] rapporterte at pasienter med synkron bilateral papillær thyroideakarsinom, som rommer mer
BRAF
mutasjon, har dårligere overlevelse sammenlignet med de som har ensidig papillær thyroideakarsinom ( Tabell 2).
Diskusjoner
BRAF
mutasjon har blitt et viktig forskningstema i kreft biologi siden den opprinnelige observasjon av Davies
et al
[3] i 2002. De viste at høy frekvens av
BRAF
mutasjon er et vanlig fenomen i flere typer kreft. Siden den gang en rekke studier undersøkte rollen
BRAF
mutasjon i kreftutvikling og progresjon. I mekanistiske synspunkt,
BRAF
-V600E mutasjon, som den mest utbredte
BRAF
mutasjon, endrer inaktive konformasjon av BRAF kinase til en svært aktiv tilstand [6]. Denne enkle punktmutasjon som fører til en konstitutiv aktivering av MAPK-reaksjonsveien helhet, som formidler celleoverflatevekstsignaler til transkripsjonen aktivitet av cellesyklusregulerende gener. Nøkkelen regulerende rolle
BRAF
mutasjon i MAPK aktivering spesielt i melanom generert en enorm forskningsinnsats for å blokkere denne signalveien for kreftbehandling. Bruken av de tilgjengelige multi-kinase inhibitor på den tiden, sorafenib, var det første skrittet mot målrettet BRAF hemming. Til tross for de første lovende resultater i cellekultur og dyrestudier, ble sorafenib funnet å være mislykket i melanom pasienter behandling selv blant dem som skjuler mutant
BRAF product: [29], [30]. En rekke andre små molekyl hemmere har blitt testet for målrettet BRAF hemming; men så langt bare PLX4032 og GSK2118436 har med hell blitt brukt i kliniske stadier [31], [32]. Tar alt i betraktning, er hovedmålet i kreftbehandling er å øke pasientens overlevelse, mens ideen om
BRAF
mutasjon i seg faktisk påvirker pasientens overlevelse har vært en del debatt. I denne studien ved å gjennomføre meta-analyse på data rapportert i 30 uavhengige studier, vurderte vi effekten av
BRAF
-V600E mutasjon på pasientens overlevelse i tykktarmskreft og føflekkreft. Vi har også anmeldt en annen 10 uavhengige studier på papillær thyroideakarsinom der
BRAF
mutasjon er utbredt.
I en befolkning på 11,773 pasienter fra 26 uavhengige studier, fant vi at risikoen for dødelighet i kolorektal kreftpasienter husing
BRAF
-V600E mutasjon er mer enn to ganger høyere enn de med villtype
BRAF
. Vi viste også at melanom pasienter med
BRAF
mutasjon har en 1,7 ganger høyere risiko for dødelighet sammenlignet med sine kolleger uten
BRAF
mutasjon i en befolkning på 674 pasienter fra den samlede resultatet av 4 studier . Faktisk er denne betydelig hazard ratio for
BRAF
mutasjon i vår studie kan indirekte forklare tidligere rapportert lovende forbedring av melanom pasient overlevelse husing
BRAF
mutasjon etter selektiv BRAF-hemmer behandling [32] – [ ,,,0],34]. Men kort periode symptomfrie overlevelsen og motstand mot medikamentell behandling er nye nye problemer i BRAF spesifikk hemmer behandlinger i melanom pasienter. Selv om de foreløpige resultatene for BRAF hemmer behandlinger var lovende, synes motstanden mot medikamentell behandling vanligvis i nesten alle tilfeller [23], [35]. Vanligvis en reaktivering av MAPK veien skjer i resistente tilfeller gjennom andre mekanismer, inkludert RAS eller MEK1 mutasjoner, COT overekspresjon eller BRAF avkutting [36] – [39]. Likevel, den svarprosent på kolon kreftpasienter husing
BRAF
-V600E mutasjon i BRAF-hemmer behandling er mye lavere enn melanom pasienter [40], [41]. Faktisk over aktivering og crosstalk parallelle veier som phosphatidylinositol 3-kinase (PI3 kinase) – AKT med MAPK ved kolorektalkreft spiller en viktig rolle i den observerte forskjellig respons på BRAF-hemmer behandling i tykk- og endetarmskreft. Likeledes, en veldig fersk undersøkelse utført av Prahallad
et al product: [42] avslørte den viktige rollen epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) aktivering i kolon kreftpasienter også. De viste at en tilbakemelding aktivering av EGFR oppstår i tykktarm kreft celler etter
BRAF
-V600E hemming svært raskt. Faktisk er denne tilbake aktivering av EGFR i kolon kreftceller fører til en kontinuerlig malign celleproliferasjon, selv i nærvær av
BRAF
-V600E inhibering. Imidlertid vil denne mekanismen ikke være aktuelt for melanom celler som de uttrykker et svært lavt nivå av EGFR [42].
BRAF
mutasjon i papillær skjoldbruskkjertelkreft ble rapportert å være en risikofaktor for dårligere overlevelsen i to studier [20], [24]. Til tross for en særlig langsiktig oppfølging av pasienter i 18 til 20 år i disse studier fra Australia og Italia, forfatterne enten ikke observere noen død [24] eller bare en død [20] i
BRAF
vill -type gruppe pasienter. Forfatterne rapporterte bare ett dødsfall i en befolkning på 64 eller ingen dødsfall blant 41 villtype
BRAF
pasienter mens Standardisert dødsrate for befolkningen i Australia ble funnet å være 6,9 og 4,7 per 1000 standard populasjoner for mannlige og kvinnelige henholdsvis (https://www.abs.gov.au/ausstats/[email protected]/Lookup/by+Subject/4125.0∼Jul+2011∼Main+Features∼Death+rate∼3210). Også basert på rapporten fra Centers for Disease Control and Prevention, alder Spesifikk dødelighet for normal befolkningen i samme aldersgruppe som pasienter i disse to studiene (45 til 54 år) er 420,9 per 100.000 av befolkningen (http: //www.cdc.gov/nchs/nvss/mortality_tables.htm). Til sammen ser det ut til at flere studier med større utvalg er nødvendig for å fastslå betydningen av
BRAF
-V600E mutasjon effekt på papillær thyroideakarsinom pasientens overlevelse.
Antall studier som sammenligner molekylære og clinicopathological forskjellen mellom høyre og venstre side tykktarm kreft har økt i løpet av de siste to tiårene. For eksempel, en høyere frekvens av mikro ustabilitet, noe som er en dårlig prognostisk faktor for kreft i tykktarmen, er rapportert å være mer utbredt på høyre side i forhold til venstre, tykktarmskreft [43], [44]. En rekke studier har også rapportert mer utbredt
BRAF
mutasjoner i høyre side tykktarmskreft [13], [45]. Selv om ulike biologiske og clinicopathological egenskaper har blitt beskrevet for høyre og venstre side tykktarmskreft, er dette problemet fortsatt et spørsmål om kontrovers. Følgelig undersøke et stort antall pasienter (29 568) i en fersk undersøkelse, Benedix et al [46] viste en bemerkelsesverdig clinicopathological variasjon blant colonic sekundære områder uavhengig av side av tumor (høyre mot venstre). De viste at disse forskjellene er mer relatert til den anatomiske området av kreft opprinnelse i stedet for en enkel høyre og venstre kategorisering [46], [47]. Til tross for en rekke beskrivende rapporter om utbredelsen av
BRAF
mutasjon og dens korrelasjon med clinicopathological egenskaper, det har vært noen omfattende sammenligning på effekten av
BRAF
mutasjon på pasientens overlevelse i separate grupper av høyre og venstre side tykktarm kreft. Følgelig, en kontroversiell gunstig effekt for
BRAF
mutasjon på pasientens overlevelse på venstre side tykktarmskreft (
P
= 0,084) har blitt rapportert av Zlobec
et al product: [13] , mens i den samme studien observerte de en signifikant negativ effekt av
BRAF
mutasjon på pasientens overlevelse for høyre side tykktarmskreft (
P
= 0,01). De gjorde betraktelig beskyttende effekt for
BRAF
mutasjon på venstre side tykktarmskreft vurderer andre risikofaktorer i en multifaktoriell analyse (HR, 0,53;
P
= 0,109). Men den negative effekten av
BRAF
mutasjon på høyre side tykktarmskreft pasient overlevelse var vedvarende betydelig i multifaktoriell analyse (HR 2,82;
P
= 0,002) [13]. En rekke andre forskere fra våre sammenslåtte studiene også observert en betydelig reduksjon i pasientens overlevelse med
BRAF
mutasjon sammenlignet med vill-type
BRAF
; imidlertid den spesifikke HR for villtype eller mutant BRAF ble ikke fastslått [9], [45], [48], [49]. Basert på den betydelig dårlig pasient overlevelse i mutant
BRAF
gruppe i disse studiene i henhold til overlevelseskurver og rapportert overlevelse tidsforskjell, anslo vi HR av mutant
BRAF
i vår meta-analyse.
med hensyn til rapporter om melanoma, Ellerhorst
et al product: [50] rapporterte ingen forskjell i pasientens overlevelse mellom en gruppe pasienter med enten
BRAF
mutasjon (109 tilfeller) eller
NRAS
mutasjon (31 tilfeller) og villtype
BRAF /NRAS
gruppe (80 tilfeller). Det var ingen tilgjengelige data for effekten av
BRAF
mutasjon alene på pasientens overlevelse i denne rapporten. I en svært lignende studie, Houben
et al product: [51] evaluert effekten av kombinert mutasjon av
BRAF Hotell og
NRAS
mutasjon hos 200 pasienter, og rapporterte en dårlig total overlevelse prognosen for metastatisk prøver som rommer enten
BRAF
eller
NRAS
mutasjon. Men de gjorde ikke observere det samme mønsteret i grunnskolen melanom pasienter. Ettersom disse to rapportene ikke gi noen informasjon om effekten av
BRAF
mutasjon per se på pasientens overlevelse vi ikke inkludere dem i våre endelige meta-analyse. Inkonsekvens av resultater i disse rapportene kan være på grunn av det faktum at de kombinerte
BRAF Hotell og
NRAS
mutasjon og klassifisert denne pasientgruppen sammen. I tillegg Akslen
et al product: [14] og Chang
et al product: [15] rapporterte ingen forskjell i pasientens overlevelse på 69 og 68 tilfeller henholdsvis i henhold til deres
BRAF
mutasjonsstatus. Imidlertid har ingen detaljer om pasientens overlevelse blitt gitt i disse rapportene. Akslen
et al product: [14] hovedsakelig fokusert på forskjellig
BRAF Hotell og
NRAS
mutasjoner og deres kombinasjoner og mulig sammenheng med clinicopathologic egenskaper. De rapporterte at
BRAF Hotell og
NRAS
mutasjoner er gjensidig utelukkende med unntak av ett tilfelle, men de fant ikke noen sammenheng med tumor celleproliferasjon, tykkelse eller vaskulær invasjon. Selv om de rapporterte en median oppfølgingstid på 76 måneder for pasienter, ble ingen detaljert informasjon om gjennomsnittlig overlevelse tid i hver arm av studien gitt. Det var ingen overlevelseskurve tilgjengelig i denne rapporten heller. I en separat studie, Chang
et al product: [15] observerte en signifikant trend for levermetastaser og tendensen til flere organ metastaser i
BRAF
mutant gruppe, men de oppdaget ikke en signifikant forskjell i enten clinicopathological egenskaper eller i pasientens overlevelse. I utgangspunktet i denne studien forfatterne valgte en beskrivende metode for å forklare sin observasjon og bare nevnt at de ikke fant noen sammenheng mellom pasient overlevelse og
BRAF
mutasjon. Dessverre er det ikke mer detaljert informasjon, inkludert gjennomsnittlig overlevelsestid i hver gruppe av studier eller en overlevelse graf blitt gitt av forfatterne. Et behov for en avgjørende meta-analyse på effekten av
BRAF
mutasjon på melanom pasient overlevelse har blitt dukket opp på grunn av de kontroversielle rapporter om dette problemet. I vår meta-analyse, kombinert vi resultatene av fire uavhengige studier og målte den samlede risikoen for
BRAF
mutasjon på melanom pasient overlevelse. Så langt vår rapport er den første studien i denne saken som viser sammenhengen mellom
BRAF
mutasjon og dårlig melanom pasient overlevelse i en pålitelig statistisk synspunkt. Antallet rapporter på
BRAF
mutasjon og tykktarmskreft var nok til basseng resultatene sammen og utføre en meta-analyse. Derfor våre funn i den samlede data tyder på at med vellykket BRAF hemming ville vi være i stand til å øke overlevelsen av tykktarmskreft og melanom pasienter husing
BRAF
mutasjon.
BRAF spiller en svært viktig rolle i kreft initiering og progresjon. Mutasjon av
BRAF
er oppdaget i alle faser av melanocyttiske lesjoner inkludert nevi, grunnskoler og metastatisk melanom. Det er kjent for å være involvert i flere stadier av tumorprogresjon, slik som celleproliferasjon [52] og invasjon [8]. Interessant nok BRAF har også vist seg å være involvert i utviklingen av melanom mot metastase ved å øke dens migrasjon [53]. Imidlertid er kreft et kompleks sykdom med multiple markører å være involvert i dannelsen og progresjon. Derfor er samtidig studium av andre faktorer som er involvert i BRAF nettverk avgjørende for en bedre forståelse av dens rolle i kreft. For eksempel samarbeidet mellom
BRAF
mutasjon og PTEN tap i melanom progresjon er identifisert [54]. Siden forbedre pasientens overlevelse er hovedmålet i kreftbehandling, ytterligere meta-analyse evaluering på kombinasjonen av markører som er involvert i denne kritiske nettverk inkludert
RAS Hotell og
PTEN
med
BRAF
synes nødvendig for fremtidig planlegging i kreftbehandling og narkotika utvikling.
i sammendraget, vi brukte systematisk oversikt og meta-analyse tilnærming for å undersøke mulig forbindelse mellom
BRAF
-V600E mutasjon og kreftpasient overlevelse . Vi fant ut at
BRAF
-V600E mutasjonen øker risikoen for dødelighet hos pasienter med kolorektal kreft for mer enn to ganger. I tillegg har vi avdekket at
BRAF
-V600E mutasjonen også øker risikoen for dødelighet hos melanom pasienter betydelig. Denne informasjonen fremhever den viktige rollen mutant
BRAF
i pasientens overlevelse og foreslår at med vellykket BRAF hemming kan vi være i stand til å øke overlevelsen av tykktarmskreft og melanom pasienter husing
BRAF
mutasjon.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Komplett PRISMA søk etter Pubmed og EMBASE 2002-2011
doi:. 10,1371 /journal.pone.0047054.s001 plakater (DOC)
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0047054.s002 plakater (DOC)
