Abstract
Bakgrunn
microRNAs (mirnas) er små RNA-molekyler som regulerer uttrykket av tilsvarende messenger RNA (mRNA). Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i mirnas kan bidra til kreft følsomhet på grunn av endringer i mikroRNA egenskaper og /eller modning. Denne studien forsøkte å undersøke sammenhengen mellom to miRNA polymorfismer (MIR-499 rs3746444 og MIR-149 rs2292832) og gastrointestinal (GI) kreftrisiko.
Metodikk /hovedfunnene
Vi har utført et søk av case-control studier i PubMed, Wiley Online Library, Web of Science og CNKI database. Elleve rs3746444 studier og seks rs2292832 studier ble inkludert i vår meta-analyse. Den eneste åpenbare sammenhengen mellom MIR-499 polymorfisme og tykktarmskreft følsomhet ble funnet i homozygot sammenligning (GG vs AA: OR = 1,66, 95% KI: 1,02 til 2,70,
P
h = 0,10,
P
= 0,04). Ingen signifikant sammenheng ble funnet i subgruppeanalyse for etnisitet og risiko for lever og magekreft. En marginalt forhøyet GI kreftrisiko ble oppdaget i recessive modell for MIR-149 (TT vs. TC + CC: OR = 1,15, 95% KI: 01.03 til 01.30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). Stratifisering resultatene av etnisitet avdekket en svak sammenheng mellom recessive modell og den asiatiske befolkningen (TT vs. TC + CC: OR = 1,14, 95% KI: 01.01 til 01.29,
P
h = 0,79
P
= 0,03).
Konklusjon /Betydning
den nåværende meta-analyse viser at MIR-499 kan være forbundet med risiko å tykktarmskreft. MiR-149 kan gi et marginalt økt risiko for mottakelighet for gastrointestinal kreft, spesielt for asiater.
Citation: Li L, Sheng Y, Lv L, Gao J (2013) Foreningen mellom to mikroRNA Varianter (MIR-499, MIR-149) og Gastrointestinal Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (11): e81967. doi: 10,1371 /journal.pone.0081967
Redaktør: Steven George Rozen, Duke-NUS, Singapore
mottatt: 16 april 2013; Godkjent: 18 oktober 2013; Publisert: 29.11.2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av nøkkelen prosjekt av Chongqing Medical Science Foundation (20111055) og Natural Science Foundation National of China (81101827). Finansiører hadde rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er en undergruppe av korte, endogene ikke-kodende RNA som spiller nøkkelroller i å kontrollere uttrykket av mange cellulære proteiner. Det har blitt anslått at en enkelt miRNA potensielt kan målrette hundrevis av mRNA og at nesten 30% av de proteinkodende genene i humane genom kan reguleres ved mirnas [1]. Hittil har mer enn 1200 miRNA sekvenser er identifisert hos mennesker; imidlertid spesifikke funksjoner har ennå ikke blitt identifisert for de fleste av disse sekvenser. Mirnas kan fungere i dereguleringen av viktige gener som spiller nøkkelroller i tumorigenesis, tumorutvikling og angiogenese eller kan ha onkogene eller tumorsupressorproteinene roller [2]. Mirnas som er plassert i kromosomale regioner som er forsterket i kreftformer kan fungere som onkogener, mens mirnas som befinner seg i regioner som er slettet i kreftformer kan virke som tumor-suppressorer [3,4]. Bevis har også vist at en global reduksjon i miRNA behandling øker kreft mottakelighet, og miRNA profilering har blitt brukt til å klassifisere svulster [4,5].
Single-nukleotid polymorfismer (SNPs) eller mutasjoner i miRNA sekvenser kan forandre miRNA ekspresjon og /eller modning, i tillegg til å endre effekten av mirnas på deres målgener. SNP’er er den vanligste typen av genetisk variasjon og er assosiert med populasjonen mangfold, sykdom mottakelighet og individuell respons på legemidlet [6]. SNP’er kan forstyrre miRNA-target-interaksjon, hvilket resulterer i dereguleringen av mål-genekspresjon, slik som vist i ikke-småcellet lungekreft [7]. Hoffman et al. avslørte at MIR-196a-2 kan ha en potensielt onkogen rolle i bryst tumorigenesis, og en funksjonell genetisk variant i den modne delen av MIR-196a-2 kunne tjene som en roman biomarkør for brystkreft mottakelighet [8]. I annen studie, Zeng et al. fant at rs2910164 SNP i MIR-146a var forbundet med en økt risiko for magekreft i den kinesiske befolkningen [9]. I kontrast, ble ingen av de 40 miRNA-relaterte genet polymorfismer identifisert som uavhengige prognostiske markører for koreanske pasienter med kirurgisk reseksjon kolorektal kreft [10].
rolle genetiske varianter i mirnas på GI kreft mottakelighet fortsatt i stor grad ukjent . Flere nyere rapporter identifisert en sammenheng mellom to genetiske miRNA varianter (MIR-499 rs3746444 og MIR-149 rs2292832) og risiko for gastrointestinal kreft. For eksempel, Xiang et al. fant at personer med miRNA-499 GG genotype var i ferd med tredelt mer utsatt for leverkreft (HCC) (OR = 3,63, 95% KI: 1,545 til 8,532) enn personer med AA genotype [11]. I motsetning til dette, Kim et al. viste at personer med de AG + GG genotyper av Mir-499 A G rs3746444 variant har en signifikant lavere risiko for HCC enn personer med AA genotype. Pasienter med Mir-149c T CT og CT + CC genotyper har en betydelig redusert risiko for HCC (CT; AOR = 0,542, 95% KI: 0,332 til 0,886, CT + CC; AOR = 0,536, 95% KI: 0.335- 0,858) [12]. En studie i Taiwan fant ingen signifikant sammenheng mellom miRNA149 gen polymorfismer og risiko for oral cancer [13]. Disse resultatene er inkonsekvent og upålitelig. Derfor utførte vi en meta-analyse av alle de kvalifiserte studier for å få en mer presis vurdering av sammenhengen mellom disse to SNPs og risiko for gastrointestinal kreft.
Materialer og metoder
Publikasjon søke
Vi søkte PubMed, Wiley Online Library, Web of Science og CNKI database for studier publisert mellom 1. januar 2000 og 1. januar 2013. søket ble begrenset til mennesker. Søkeordene som brukes i søket følger: «mikroRNA eller miRNA», «kreft eller svulst, gen eller polymorfisme eller variasjon» og «Mir-499 eller rs3746444, MIR-149 eller rs2292832». Bare publiserte studier med fulltekstartikler ble inkludert. Alle studier som samsvarer med kriteriene ble inkludert i vår meta-analyse.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
De studiene som inngår i meta-analysen oppfylt følgende kriterier: 1) Studien ble designet som en case-control studie 2) Sammenhengen mellom speil 499 polymorfisme, MIR-149 polymorfisme og gastrointestinal kreft risiko ble utforsket og 3) studien inneholdt tilstrekkelige data for beregning av odds ratioer og tilsvarende 95% konfidensintervall (ORS, 95% CIS). Uoriginale artikler, non-case-kontrollstudier, studier som dupliseres tidligere publikasjoner, studier med kreftceller og studier som undersøker dyremodeller ble ekskludert.
Data utvinning
Vi hentet de nødvendige data fra de endelige kvalifiserte artikler uavhengig ved hjelp inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Følgende informasjon ble ekstrahert fra hver av de inkluderte artiklene: navnet på første forfatter, utgivelsesår, landet, pasient etnisitet (kaukasiske, asiatisk eller andre), kreft type, genotyping metode, det totale antall tilfeller og kontroller, antall genotypet saker og kontroller og
P
-verdier for Hardy-Weinberg likevekt (HWE) av kontrollgruppene.
Kvalitetsvurdering
kvaliteten på studier ble uavhengig vurdert ved hjelp av et sett med forhåndsbestemte kriterier som ble trukket ut og endret fra tidligere studier [14,15,38] (tab 1). Disse scorene var basert på tradisjonelle epidemiologiske hensyn og kreft genetikk problemer. Poengene varierte fra et lavt på null til en topp på 18 med høyere score presenteres bedre kvalitet. Disse artiklene scoring 12 ble klassifisert som » lav kvalitet », og disse artiklene scoring ≥12 ble ansett som » høy kvalitet ».
Criterion
Resultat
Kilde tilfeller Valgt fra befolkningen eller kreft registret tre Valgt fra hospital2 valgt fra patologi arkiver, men uten description1 Ikke beskrevet 0Source av kontroller populasjons based3 Blodgivere givere~~POS=HEADCOMP eller volunteers2 Hospital baserte (kreftfrie pasienter) 1 Ikke described0Case-kontroll kamp matchet etter alder og kjønn 3 Ikke matchet etter alder og gender0Specimens brukes for å bestemme genotyper hvite blodceller eller normale vev 3 tumorvev eller ekspandert celler tissue0Hardy-Weinberg likevekt i kontroller Hardy-Weinberg likevekt 3 Hardy-Weinberg disequilibrium0Total sample size 10003 500 og 10002 200 og 5001 2000Table 1. Skala for kvalitetsvurdering.
CSV ned CSV
Statistiske metoder
Vi brukte Cochrane Review manager versjon 5.1 (https://ims.cochrane.org/revman/download) og Stata /SE programvare 12,0 (Stata Corporation, College Station, Texas) for å analysere data fra hver studie. ORS og 95% CI’er ble beregnet til å beregne styrken på sammenhengen mellom de to SNPs (MIR-499 rs3746444, MIR-149 rs2292832) og mottakelighet for GI kreft ved hjelp av de rapporterte allel og genotypefrekvensene i sakene og kontroller. De sammenslåtte Ors ble beregnet for de genetiske modeller (G versus A), homozygot sammenligning (GG versus AA), heterozygot sammenligning (AG versus AA), dominerende modellen (GG + AG versus AA), og recessive modell (GG versus AG + AA ), som var MIR-149. Subgruppeanalyser ble utført for rase nedstigningen og tumortype
Betydningen av de sammenslåtte ORS ble bestemt ved hjelp av Z-test.; en P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. En chi-kvadrat-baserte Q-testen ble utført for å kontrollere for heterogenitet. En P-verdi som er større enn 0,10 i Q-testen viser ingen signifikant heterogenitet blant studier, for derved å tillate en fast effekt-modell som skal benyttes for å beregne den kombinerte OR. Dersom P-verdi av Q-testene er under 0,10, kan en tilfeldig effekt modell være mer egnet.
Jeg
2 indeksen uttrykker andelen av den totale grense studie variasjon som oppstår på grunn av heterogenitet.
Jeg
2 verdier på 25, 50 og 75% ble brukt som bevis for lav, middels og høy heterogenitet, henholdsvis. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble evaluert for hver studie ved hjelp av Chi-kvadrat test i kontrollgruppene. En P-verdi 0,05 ble ansett som et tegn på en avgang fra HWE. Videre ble publikasjonsskjevhet vurdert ved hjelp Egger «s lineær regresjon metode og Begg trakten plot (statistisk signifikans ble de fi nert som
P
0,05).
Resultater
Kjennetegn på studiene
av de 69 studiene i utgangspunktet identifisert, 5 studiene var anmeldelser, 9 studiene var meta-analyser, 24 studier som ikke var om GI kreft, og 19 studier ikke har en kontrollgruppe. Derfor 12 case-control studier ble inkludert i denne meta-analysen. Flytskjemaet i figur 1 oppsummerer denne litteraturgjennomgang prosessen. I alt 11 studier [11-13,16-23] involverer 3,275 saker og 3.794 kontroller ble til slutt analysert for MIR-499, og 6 studier [12,13,21-24] involverer 2,413 saker og 2,457 kontroller ble analysert for MIR -149. To av MIR-499 studier undersøkte kaukasiere og ni studier undersøkt asiater. Bare én MIR-149 studien undersøkte kaukasiere, mens 5 studiene undersøkte asiater. Vi vurderte pasienter med kreft i munnhulen som egen gruppe og samlet disse pasientene i den kvantitative analysen uavhengig. Alle kontrollene i studiene var kreftfri og matchet for kjønn og alder. Karakteristikken av de valgte studiene er oppsummert i tabell 2 og genotype frekvensfordeling er vist i tabell S1. Hardy-Weinberg likevekt test av kontrollgrupper ble vist i tabell S2.
Forfatter
År
Etnisitet
Cancer typen
Kontroll kilde
genotyping metode
SNP
case /kontroll
HWE av kontroll
Kvalitet score
Xiang2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444100/1000.2810Zhou2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444186/4830.1014Kim2012AsianHCCPBPCR-RFLPrs3746444159/2010.2713PBPCR-RFLPrs2292832159/2010.3413Akkiz 2011CaucasianHCCHBPCR-RFLPrs3746444222 /2220.0313Ahn 2012AsianGCPBPCR-RFLPrs3746444461/4470.8213PBPCR-RFLPrs2292832461/4470.9713Okubo2010AsianGCHBPCR-RFLPrs3746444552/6970.049Vinci2012CaucasianCRCNRHRMArs3746444160/1780.0210NRHRMArs2292832160/1780.9113Min2011AsianCRCPBPCR-RFLPrs3746444446/5020.4514PBPCR-RFLPrs2292832446/5020.9514Srivastava2010AsianGBCPBPCR-RFLPrs3746444230/2300.5615Chu2012AsianOSCCHBPCR-RFLPrs3746444470/4250.9711HBPCR-RFLPrs2292832470/425 0.018Umar 2012AsianESCCPBPCR-RFLPrs3746444289/3090.0813Zhang2012AsianCRCNRPCR-RFLPrs2292832435/4430.5813GCNRPCR-RFLPrs2292832274/2690.6913Table 2. Kjennetegn på 12 case-control studier på MIR-499 og MIR-149
CRC:. Kolorektal kreft; ESCC: esophageal plateepitelkarsinom; GBC: galleblæren kreft; GC: magekreft; HCC: hepatocellulær kreft; OSCC: munnhule plateepitel kreft; HWE: Hardy-Weinberg likevekt i kontrollgruppene; PCR-RFLP: polymerasekjedereaksjon-rflp; HRMA: Fusjons analyse høy oppløsning; HB: sykehus basert; PB: populasjonsbasert; NR: ikke rapportert. CSV Last ned CSV
Meta-analyseresultater
Det var ingen bevis for en sammenheng mellom MIR-499 A G polymorfisme og GI kreft i de fire genetiske modeller og allelet kontrast når alle typer kreft var vurderes sammen i meta-analyse (alle
P
-verdier 0,05, tabell 3). Men som vist i tabell 3, ble risikoen for tykktarmskreft økte i homozygot sammenligning når analysen ble stratifisert etter svulsttype (GG versus AA: OR = 1,66, 95% KI: 1,02 til 2,70,
P
h = 0,10,
P
= 0,04) (Tabell 3). Vi klarte ikke å identifisere en signifikant sammenheng mellom MIR-499 rs3746444 polymorfisme og hepatocellulær kreft (G versus A: OR = 1,12, 95% KI: 0,77 til 1,62,
P
h = 0,004,
P
= 0,55; GG + AG versus AA: OR = 1,09, 95% KI: 0,73 til 1,64,
P
h = 0,02,
P
= 0,67 ; GG versus AG + AA: OR = 1,26, 95% KI: 0,92 til 1,73,
P
h = 0,11,
P
= 0,14; GG versus AA: OR = 1,27 , 95% KI: 0.60- 2.69,
P
h = 0,04,
P
= 0,54; AG versus AA: OR = 0,99, 95% KI: 0,78 til 1,26,
P
h = 0,16,
P
= 0,96) (Tabell 3). På samme måte ble effekten var også ikke-signifikant i magekreft-gruppen. Etnisitet ble også tatt hensyn til i undergruppen analyse. Det var ingen signifikant sammenheng mellom MIR-499 rs3746444 polymorfisme og GI kreftrisiko for de fire genetiske modeller og allelet kontrasten i asiater [(G versus A: OR = 1,11, 95% CI: 0.91-1.35,
P
h 0,0001,
P
= 0,30), (GG + AG versus AA: OR = 1,09, 95% KI: 0,88 til 1,35,
P
h = 0,0003,
P
= 0,41), (GG versus AG + AA: OR = 1,27, 95% KI: 0,99 til 1,63,
P
h = 0,10,
P
= 0,06), (GG versus AA: OR = 1,26, 95% KI: 0,84 til 1,89,
P
h = 0,03,
P
= 0,27) (AG versus AA: OR = 1,06, 95% KI: 0,87 til 1,28,
P
h = 0,006,
P
= 0,57)]. Et lignende resultat ble også observert i kaukasiere (G versus A: OR = 1,20, 95% KI: 0,97 til 1,48,
P
h = 0,29,
P
= 0,09) ( tabell 3).
MiR-499
GG vs AA
AG vs AA
G vs A
GG + AG vs AA
GGVS AG + AA
NOR (95% CI)
P
Hor (95% CI)
P
Hor (95% CI)
P
h
OR (95% CI)
P
Hor (95% CI)
P
hTotal111.33 (0.96,1.85) 0,031 .02 (0.85,1.21) 0.0061.13 (0.96,1.33) 0.00011.08 (0.90,1.30) 0.0011.34 (0.99,1.80) 0.04Cancer typeHCC41.27 (0.60,2.69) 0.040.99 (0.78,1.26 ) 0.161.12 (0.77,1.62) 0.0041.09(0.73,1.64)0.021.26(0.92,1.73)0.11GC21.28(0.85,1.93)0.420.92(0.76,1.11)0.481.01(0.87,1.18)0.220.96(0.80,1.15)0.311.31(0.87,1.96)0.47CRC21.66(1.02,2.70)0.120.94(0.74,1.20) 0.101.14 (0.94,1.37) 0.161.05 (0.83,1.31) 0.961.64(0.61,4.43)0.05Others31.39(0.51,3.78)0.021.21(0.74,1.97)0.0071.25(0.75,2.00)0.00011.23(0.72,2.11)0.00051.33(0.55,3.21)0.04EthnicityCaucasian21.59(0.79,3.16)0.090.80(0.56,1.14)0.261.20(0.97,1.48)0.291.05(0.76,1.43)0.951.69(0.76,3.78)0.03Asian91.26(0.84,1.89)0.031.06(0.87,1.28)0.0061.11(0.91,1.35) 0.00011.09(0.88,1.35)0.00031.27(0.99,1.63)0.10MiR-149TT vs CCTC vs CCT vs CTT + TC vs CCTT vs TC + CCNOR (95% CI)
P
Hor (95% CI)
P
Hor (95% KI )
P
Hor (95% CI)
P
Hor (95%CI)
P
hTotal71.02(0.84,1.24)0.790.83(0.69,1.00)0.991.06(0.97,1.16)0.810.92(0.77,1.10)0.981.15(1.03,1.30)0.68Cancer typeCRC31.07(0.81,1.42)0.620.86(0.66,1.11)1.001.06(0.94,1.21)0.980.94(0.74,1.20)0.991.16(0.97,1.38)0.63GC20.99(0.70,1.40)0.980.79(0.56,1.12)0.631.07(0.92,1.25)0.880.89(0.64,1.24)0.791.18(0.96,1.45)0.61Others20.95(0.62,1.46)0.170.82(0.52,1.30)0.541.07(0.76,1.51)0.090.90(0.59,1.36)0.311.11(0.87,1.42)0.10EthnicityAsian60.99(0.81,1.21)0.850.83(0.67,1.02)0.981.06(0.97,1.16)0.710.91(0.75,1.11)0.951.14(1.01,1.29)0.69Table 3. Meta-analyse av MIR-499 og MIR-149 med gastrointestinal kreft mottakelighet
P
h.
P
verdien av Q-test for heterogenitet test.Random -effects modellen ble brukt da en P-verdi 0,10 for heterogenitet test; ellers var fast effekt-modell som brukes. CSV Last ned CSV
For MIR-149, var det en marginalt øket risiko for kreft i recessive modellen (TT versus TC + CC: OR = 1,15, 95% KI: 01.03 til 01.30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). En svak assosiasjon ble også funnet i asiatiske populasjoner i recessive modellen (TT versus TC + CC: OR = 1,14, 95% KI: 01.01 til 01.29,
P
h = 0,69,
P
= 0,03) (figur 2). Men ingen signifikante sammenhenger ble funnet mellom MIR-149 polymorfisme og tykktarmskreft og magekreft i noen av de genetiske modellene når analysen ble stratifisert etter krefttype. Resultatene er vist i Tabell 3.
B: Forest tomt på kreftrisiko forbundet med MIR-149 (TT vs TC + CC) i annen etnisitet.
Test av heterogenitet og sensitivitetsanalyse
Det var signifikant heterogenitet i studier av MIR-499. Da vi evaluerte kilden til heterogenitet i i alle sammenligninger og undergrupper. Etter stratifisering, de hetrogeniteter redusert åpenbart i undergrupper av HCC, GC, CRC (
P
h 0,10 og jeg
2 50% i de fleste genetiske sammenligninger) (tabell 3) . Videre ble meta-regresjon anvendt i vårt studium. Som vist i tabell 4, alle faktorer som utvinnes fra publikasjonene, inkludert genotyping metode (PCR-RFLP eller HRMA), en kilde for styre (sykehus basert eller populasjonsbasert), størrelse (mer enn 500 hundre totale antall eller annet,
P
av HWE (
P
0,05 eller annet). ble ikke kilden til heterogenitet
Faktorer
GG vs AA
AG vs AA
G vs A
GG + AG vs AA
GG vs AG + AA
Source of control0.110.100.080.070.13Genotyping method0.300.210.560.900.11Size0.320.560.600.930.29HWE0.580.370.850.830.44Table 4. resultater av Meta-regresjon av rs3746444 (P).
CSV ned CSV
Så ble utført sensitivitetsanalyse. Vi har slettet en enkelt studie fra den samlede samlet analyse hver gang for å sjekke påvirkning av de fjernede datasettet til den generelle . Ors For MIR-499, en studie [13] har endret mellom-studien heterogenitet materielt (AG vs AA: Ph økt 0,004 til 0,34, GG + AG vs AA: Ph økt 0,001 til 0,15). Etter eksklusjon av en annen studie [18] i vår studie, den mellom-studien heterogenitet og sammenslåtte ORS endret seg vesentlig. Resultatene av homozygot sammenligning (GG vs AA) endret fra OR = 1,33, 95% KI: 0,96 til 1,85,
P
h = 0,003,
P
= 0,09 til OR = 1,45, 95% KI: 1,06 til 1,99,
P
h = 0,08,
P
= 0,02. Resultatene av recessive modell (GG vs AG + AA) endret fra OR = 1,34, 95% KI: 0,99 til 1,80,
P
h = 0,04,
P
= 0,06 til OR = 1,43, 95% KI: 1,16 til 1,76,
P
h = 0,11,
P
= 0,0006 (figur 3). Forsiktighet bør gjøres når man tolker resultatet av disse to forhold. For MIR-149, ble det mellom-studien heterogenitet og sammenslåtte ORS ikke vesentlig endret.
A. Før utelukkelse av studien fra Umar et al studie. B. Etter eksklusjon av Umar et al studie.
publiseringsskjevheter
Vi brukte Egger test og Begg test for å få tilgang til publikasjonsskjevhet av litteratur i enhver sammenligning modell for to SNPs. Resultatet av Egger test viste ingen statistisk signifikant bevis for publikasjonsskjevhet for de to SNPs (alle
P
-verdier 0,05, tabell S3). Og ingen åpenbar asymmetri ble observert i Begg er trakt plott (mir-499 rs3746444, AG vs AA, MIR-149 (TC vs. CC) (figur 4).
Hvert punkt representerer en egen studie til angitt .. forening Log (eller), naturlig logaritme eller horisontal linje betyr effektstørrelse A:. MIR-499 (AG vs AA), B:. MIR-149 (TC vs. CC)
diskusjon
SNPs er den vanligste genetiske sekvensvariasjon i menneskets genom. Disse variasjonene kan påvirke koding og skjøting av mirnas sekvenser, noe som kan påvirke kreft mottakelighet i en befolkning [25]. SNPs i mirnas kan påvirke miRNA funksjon ved å modulere transkripsjon av primær avskrift, pri-miRNA og pre-miRNA behandling og modning, eller miRNA-miRNA interaksjoner, potensielt bidra til kreft mottakelighet [26]. Noen case-control studier og meta-analyser har avdekket koblinger mellom kreft risiko og genetiske variasjoner i miRNA-kodende områder. en meta-analyse rapporterte at MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme kan øke mottakelighet for fordøyelsessystemet kreft [34]. Mir-146a rs2910164 og Mir-196a2 rs11614913 polymorfismer kan ikke være forbundet med risiko for leverkreft [35]. CC genotype av har-MIR-146a rs2910164 polymorfisme ble funnet å være assosiert med økt risiko for brystkreft hos europeere [36]. Ingen signifikante assosiasjoner mellom MIR-146a G /C polymorfisme og kreftrisiko ble identifisert da de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse [37]. I denne studien utførte vi en meta-analyse på alle tilgjengelige publiserte studier for å undersøke sammenhengen mellom MIR-499 polymorfisme (rs2910164) og Mir-149 polymorfisme (rs292832) og mottakelighet for gastrointestinal kreft for å avklare motstridende resultater fra tidligere rapporter.
MiR-499 fortjener ekstra oppmerksomhet som en ideell biomarkør for kreftutvikling på grunn av sin deltakelse i biologiske prosesser som cellealdring, apoptose, betennelser og immunrespons, som alle er avgjørende i utvikling og progresjon av kreft [27-29]. En tidligere studie av kolorektal kreft funnet at overekspresjon av miRNA- 499 kan lette migrering og invasjon av kreftceller in vitro, så vel som metastasering til lungen og leveren in vivo. I tillegg gir denne studien også identifisert gaffelhodeboks O4 (FOXO4) og programmert celledød 4 (PDCD4) som direkte funksjonelle mål for miRNA499 [30]. På grunn av Umar er al. (ESCC) har en innflytelse i pooling ORS for homozygot sammenligning og recessive modell, kan resultatet av meta-analyse har blitt påvirket. Genet-miljø interaksjon (røykere, tobakk chewers, drinkers, yrkesmessig eksponering) kan være den viktigste faktoren. Mer veldesignede studier basert på større utvalgsstørrelser er nødvendig for å tømme foreningen. I subgruppeanalyse krefttype, Umar er al. (ESCC) har ingen innflytelse i CRC, HCC og GC. Slik at resultatene var stabilisert. Vår meta-analyse viste en økt risiko for tykktarmskreft hos personer som er homozygote for MIR-499 polymorfisme. Dette var den første meta-analyse for å finne at MIR-499 bidrar til mottakelighet for tykktarmskreft. Men vi fant ikke noen sammenheng mellom MIR-499 polymorfisme og andre typer kreft, inkludert leverkreft og magekreft.
MiR-149 har vist seg å fungere både som en tumor suppressor [31] og et oncogen [32] i utviklingen av flere typer av faste tumorer. MiR-149 kan fungere som en tumor suppressor i mage kreftceller og spiller en viktig rolle i å hemme
ZBTB2
. Derfor er nedregulering av MIR-149 fremmer gastrisk cancer celleproliferasjon og cellesyklusprogresjon [33]. Men en annen studie fant at verken homozygote eller heterozygote med muterte MIR-149 genotyper viste en økt risiko for tykktarms og magekreft [23]. Den nåværende meta-analyse utforsket sammenhengen mellom MIR-149 C T polymorfisme og samlet kreftrisiko i recessive modellen (TT versus TC + CC: OR = 1,15, 95% KI: 01.03 til 01.30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). I tillegg ble en marginalt økt risiko funnet i asiatiske populasjoner i de recessive modeller (TT versus TC + CC: OR = 1,14, 95% CI: 1.01-1.29,
P
h = 0,79,
P
= 0,03). Disse to punktene var forskjellig fra den foregående meta-analyse. Men vi klarte å finne en sammenheng mellom MIR-149 C T polymorfisme og mage og kolorektal kreft, blant andre krefttyper. På grunn av bare én studie undersøkte kaukasiere, var vi ikke i stand til basseng ORS.
Denne meta-analyse (3,275 tilfeller og 3.794 kontroller for MIR-499, 2,413 tilfeller og 2,457 kontroller for MIR-149) som kan gi egnet statistisk styrke og styrke påliteligheten av våre resultater. Imidlertid bør noen begrensninger tas opp. For det første, bare publiserte studier ble inkludert i denne meta-analysen ble upubliserte data og pågående studier ikke søkt, noe som kan ha påvirket våre resultater. For det andre, mangel på tilstrekkelig kvalifiserte studier begrenset vår stratifisert analyse av flere typer kreft, slik som esophageal plateepitelkarsinom, galleblæren kreft og munnhulen plateepitel kreft. For det tredje ble potensial gen-gen samhandling og gen-miljø interaksjon evaluert i denne meta-analysen, som ikke tilstrekkelige data kan hentes ut fra de inkluderte studiene. For det fjerde, som med de fleste meta-analyser, resultatene bør tolkes med forsiktighet på grunn av åpenbare mellom-studie heterogenitet i noen sammenligninger. Con fi rming rollen Mir-499 rs3746444 polymorfisme og MIR-149 i GI kreftrisiko krever ekstra store studier i ulike populasjoner og i ulike typer kreft.
I konklusjonen, til tross for begrenset randomiserte kontrollerte studier data tilgjengelig for spesielt sammenligninger kan MIR-499 polymorfisme (rs2910164) kobles til økt mottakelighet for tykktarmskreft. Mir-149 polymorfisme (rs292832) kan marginalt bidra til gastrointestinal kreft mottakelighet, basert på de sammenslåtte studiene, spesielt for asiater. Imidlertid er større veldesignede studier med fag av samme etniske bakgrunn og biologisk karakterisering garantert å validere disse resultatene.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081967.s001 plakater (DOC)
Figur S1.
data innspill til Cochrane Review sjef i maskinlesbar form
doi:. 10,1371 /journal.pone.0081967.s002 plakater (RM5)
Tabell S1.
genotyper distribusjon av studier inkludert for rs3746444 og rs2292832.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081967.s003 plakater (DOC)
Tabell S2.
Hardy-Weinberg likevekt Test for rs3746444 og rs2292832 i kontrollgruppene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0081967.s004 plakater (DOC)
tabell S3.
Egger test og Begg test av publikasjonsskjevhet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0081967.s005 plakater (DOC)
Tabell S4.
liste over 69 studier vurderes og grunner for inkludering eller ekskludering.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081967.s006 plakater (DOC)
