Abstract
Formål
Vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor (VEGFR2) rettet behandling resultere i en beskjeden overlevelse fordel for pasienter med avansert esophageal og gastroøsofageal (GE) veikryss kreft. Blodplate-avledet vekstfaktor reseptor (PDGFR) kan bidra til å flykte fra VEGFR2 inhibering. Vi evaluerte effekten av sorafenib, et bredt spekter tyrosinkinasehemmer målretting VEGFR2 og PDGFR samt RET og RAF1, hos pasienter med metastatisk kjemoterapi ildfast esophageal og GE krysset kreft.
Pasienter og metoder
Denne fase II-studie av sorafenib 400 mg to ganger daglig registrert kjemoterapi ildfaste pasienter med metastatisk esophageal og GE krysset kreft med primært endepunkt progresjonsfri overlevelse (PFS) rate på to måneder. Sekundære endepunkter inkluderte totaloverlevelse, objektiv responsrate og toksisitet.
Resultater
Blant 34 pasienter, åtte ukers Kaplan-Meier estimert PFS var 61% (90% KI 45-73%). Median PFS er 3,6 måneder (95% KI 1,8 til 3,9 måneder), med median total overlevelse OS 9.7 måneder (95% KI 5,9 til 11,6 måneder). Grad 3 toksisitet var uvanlig og inkludert hånd fot hudreaksjon, utslett, dehydrering og utmattelse. En pasient (3%) med pågående komplett respons og står for retten i over fem år. Hele exome sekvensering av denne svulsten avdekket mutasjoner i mange kreftassosierte gener inkludert ARID1A, PIK3CA, og TP53, og fokale presiseringer av HMGA2 og MET.
Konklusjon
Sorafenib terapi resultater i sykdomsstabilisering og oppmuntrende PFS hos pasienter med refraktær esophageal og GE krysset kreft
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT00917462
Citation. Janjigian YY, Vakiani E, Ku GY, Herrera JM, Tang LH, Bouvier N et al. (2015) Fase II studie av Sorafenib hos pasienter med kjemoterapi metastaser Esophageal og gastroøsofageal (GE) Junction kreft. PLoS ONE 10 (8): e0134731. doi: 10,1371 /journal.pone.0134731
Redaktør: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL
mottatt: 25 februar 2015; Godkjent: 11 juli 2015; Publisert: 14. august 2015
Copyright: © 2015 Janjigian et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Økonomisk støtte og sorafenib ble levert av Bayer. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. YYJ og DHI mottatt forskningsmidler fra Bayer. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Prognosen for pasienter med esophagogastric (EG) kreft etter progresjon på førstelinje kjemoterapi er dårlig og videre kjemoterapi gir i beste fall beskjeden overlevelsesgevinst. Molekylært målrettet terapi kan gi effektive og potensielt mindre giftig alternativ til kjemoterapi. Kreft Genome Atlas (TCGA) Analysen avdekket EG kreft som en molekylært heterogen sykdom. Avvikende aktivering av reseptor-tyrosin-kinaser (RTK) gjennom onkogene amplifikasjoner eller mutasjoner er spesielt utbredt i gastroøsofageal (GE) junction tumorer [1], og det er sannsynlig at kombinasjoner av forandringer i flere onkogene baner drive EG kreftvekst [2]. Derfor kan samtidig målretting av flere veier oppnå en større terapeutisk effekt.
Vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor (VEGF) -2 spiller en sentral rolle i tumorvekst og metastase ved å fremme patologisk angiogenese [3]. Positive resultater fra fase III-studier av VEGFR2 hemmere ramucirumab (et monoklonalt antistoff rettet mot VEGFR2) [4] og apatinib (et lite molekyl tyrosinkinasehemmer) [5] i andrelinje innstillingen har nylig skjerpet interesse VEGFR2 hemming som en terapeutisk strategi i esophagogastric kreft. Prekliniske modeller antyder at oppregulering av blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF) og fibroblast vekstfaktor (FGR) veier gir alternative rømnings mekanismer for å drive sykdomsprogresjon i omgivelser av VEGF-VEGFR blokade [6] [7].
Sorafenib er en multi-kinase inhibitor som er rettet mot flere RTK inkludert: VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt3 og RAF1 [8,9]. På bakgrunn av den lovende biologiske begrunnelsen og publisert klinisk aktivitet av sorafenib kombinert med kjemoterapi i behandlingsnaive magekreftpasienter [10], gjennomførte vi en fase II studie for å bestemme den eneste agenten aktivitet av sorafenib i kjemoterapi ildfast esophageal og GE junction svulster.
Materialer og metoder
pasienter
Kvalifiserte pasienter var minst 18 år gammel og hadde en diagnose av Stage IV esophageal, gastroøsofageal (GE) veikryss adenokarsinom eller plateepitelkarsinom med målbare lesjoner viser røntgen progressiv sykdom på ≤2 tidligere kjemoterapiregimer ved metastatisk setting (eller ≤ 3 tidligere regimer inkludert perioperativ kjemoterapi eller kjemoradioterapi). Andre kriteriene inkludert Karnofsky Performance Status (PS) på minst 60 (krever sporadisk hjelp, men er i stand til å ta vare på det meste av personlige behov) og tilstrekkelig organfunksjon.
Perk Protein Expression
Raf-aktivering fører til nedstrøms aktivering og fosforylering av MEK (mitogen-aktivert protein kinase) og ERK (ekstracellulære signalregulerte kinase) [11]. Derfor immunhistokjemisk (IHC) analyse av arkiv vev for fosforylert ekstracellulære signalregulerte kinase (perk) ble utført. Både pasienter med og uten ekstra fordel farging var kvalifisert for behandling. En patolog kodet ekstra fordel uttrykk som prosentandelen av positive tumorceller (skala 0% -100%) med fargeintensitet fra 0 til 3+. Positive IHC expression ble definert som ≥25% farging med intensitet 2 eller 3 +.
Studiedesign
Dette var en enkelt institusjon, åpen, ikke-randomisert, enarmet fase II studere med overordnede målet for to måneder progresjonsfri overlevelse (PFS) rate. Pasientene fikk sorafenib 400 mg to ganger daglig inntil utålelige bivirkninger; progressiv sykdom eller død. Studien brukte en nøyaktig binomial en-trinns konstruksjon 35 pasienter for å differensiere mellom 2 måneder PFS på 50% (basert på historisk kontroll [12]), og 72% med type I og II feilrater på 10% hver. Dersom 22 eller flere pasienter var i live og progresjonsfri på 2 måneder, ville regimet bli erklært lovende. En dosereduksjon for behandling av toksisitet ble angitt i studieprotokollen. Kort fortalt på første forekomst av ≥grade 3 bivirkninger, ble sorafenib redusert til 400 mg daglig, og med andre forekomst, sorafenib ble redusert til 400 mg annenhver dag.
Studie endepunkter
Effekt endepunkter inkluderte PFS, definert som varigheten av tiden fra starten av behandlingen til progressiv sykdom (PD) i henhold til Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) eller død, total overlevelse (OS) som er definert som tiden fra behandlingsstart til død eller siste oppfølging og respons definert som en beste respons på behandling av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR), som vurdert av søkere ifølge RECIST kriterier. Pasientene ble vurdert ukentlig de første 3 uker og deretter månedlig for toksisitet basert på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for bivirkninger v3.0 (NCI CTCAE v3.0).
Tumor Assessments
Tumor vurderinger fant sted i uke 4, 8 og hver 2 måneder deretter i henhold til RECIST, versjon 1.0 [13] med computertomografi.
Statistical Analysis
Alle pasienter som hadde fått sorafenib ble inkludert i beskrivelsen av baseline karakteristika, effekt og sikkerhet analyse. PFS og OS ble estimert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med ekstra fordel uttrykk ved hjelp log-rank test. Svarprosenten ble oppsummert ved hjelp av binomiske proporsjoner, og nøyaktig 95% konfidensintervall ble gitt.
Sekvensering og bioinformatikk
Tilgjengelige arkivformalinfiksert parafin innebygd (FFPE) prøver av tre pasienter med langvarig stabilisering sykdom ble analysert sammen matchet normalt vev ved hjelp av en egen 279 kreft-assosiert genet agn fange, neste generasjons sekvensering (NGS) analyse. For pasienten med fullstendig varig respons over fem år, ble hele exome sekvense senere utført i tillegg på frossen svulst og perifert blod DNA. Standard sekvense og bioinformatikk analysemetoder ble brukt.
Study Conduct
Studien protokollen ble godkjent av Institutional Review Board ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Alle pasienter gitt skriftlig informert samtykke. Studien ble designet av ledende akademiske forfattere. Sorafenib ble gitt av Bayer.
Resultater
Pasient og behandling
Mellom 02.06.2009 og 21.08.2012, ble 35 pasienter inkludert (figur 1). En pasient ble ikke behandlet på grunn av klinisk forverring, og er ikke evalueres. Av de 34 pasientene som ble evaluert, en pasient trakk samtykke løpet av den første måneden på grunn av grad 3 utslett. Denne pasienten ble inkludert i PFS (sensurert på pasientens siste scan før sorafenib seponering) og OS analyse. Tabell 1 oppsummerer de samlede baseline pasient demografi og sykdoms-karakteristikker for behandlede pasienter. Alle pasientene opplevde sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter systemisk kjemoterapi, med flertall av pasientene (62%) utvikler seg etter minst to linjer med kjemoterapi. Adenokarsinom var den dominerende histologi (85%), 68% av alle inkluderte pasientene hadde primær esophageal svulster, og 32% hadde GE koblings svulster.
Response og Survival
av de 34 pasienter evaluerbare for respons, en (3%, 95% CI fra 0% til 15%) pasienter med biopsipåvist fjernmetastaser av esophageal adenokarsinom i hals lymfeknutene i løpet av 9 uker etter kombinasjon av karboplatin og irinotecan med strålebehandling og kirurgi har en fullstendig respons pågående i 5 år. Tjue av 34 pasienter var progresjonsfri 2 måneder (tabell 2). Dette PFS rente ikke oppfyller forhåndsdefinerte kriteriet for 22 av 35 pasienter som progresjonsfri på 2 måneder. Langvarig sykdom stabilisering av 28, 13, og 5 til 10 måneder ble notert i en, to og seks pasienter, henholdsvis. Fossen plottet i figur 2 viser maksimal prosentvis endring fra baseline i størrelse av svulster hos behandlede pasienter. Median PFS var 3,6 måneder (95% KI 1.8 til 3.9, figur 2), 2 måneder Kaplan-Meier anslått PFS 61% (90% KI 45% til 73%), og median OS 9.7 måneder (95% KI 5,9 til 11.6, figur 3).
data tilgjengelig for 33 pasienter, en pasient ikke har en CT på grunn av rask klinisk forverring. Tallene på de linjene viser måneder på sorafenib, barer uten tall indikerer pasienter som progrediert på studiet raskt innenfor 2 måneder
a.. Kaplan-Meier kurve som viser PFS hos pasienter som fikk sorafenib. B. Kaplan-Meier kurve som viser OS hos pasienter som fikk sorafenib.
Perk Protein Expression
De fleste svulster (65%) hadde høy p-ERK uttrykk (IHC 2+ eller 3+). Det var ingen sammenheng bemerkes mellom Perk uttrykk og utfall.
Genomisk analyse
Tilstrekkelig arkivtumorprøver var tilgjengelig fra tre pasienter som ble behandlet på studiet. Neste generasjons sekvensering (NGS) analyse ble utført på disse prøvene ved hjelp av tilpassede paneler bestående av 279 eller 341 viktige kreftgener. Esophageal adenokarsinom fra hele responder næret 18 mutasjoner inkludert mutasjoner i p53, AIRD1A, PIK3CA og MET-genet. I tillegg har denne svulsten hadde samlings forsterkning av HMGA2 og møtte gener. Adenokarsinom fra pasienten med 9 måneder sykdomsstabilisering næret 21 mutasjoner, inkludert p53, ErbB2 og ERCC1 mutasjoner samt knutepunkter presiseringer som involverer ErbB2 og CCND1. Til slutt, en svulst fra en pasient med metastatisk esophageal plateepitelkarsinom med 5 måneder stabil sykdom avslørte 8 mutasjoner, inkludert p53 mutasjon og fokale presiseringer av PIK3CA, SOX2, NOTCH2, og IGF1R. S1, S2 og S3 Tabeller gi en oversikt over påviste mutasjoner fra målrettede NGS. Hele exome analyse ble utført på esophagectomy prøven fra pasienten med komplett respons og resultatene er vist i S4 tabell.
Toxicity
Av 34 pasienter, 21 kreves dosereduksjon. Femten pasienter ble redusert ett nivå til sorafenib 400 mg daglig, og 6 pasienter kreves to dosereduksjon til 400 mg annenhver dag. De fleste reduksjonene var for huden toksisitet, tretthet, og anoreksi. En pasient avbrøt studiet behandling etter en måned på grunn av uutholdelig Grad 3 utslett. Bivirkninger er listet opp i Tabell 3. klasse 3/4 toksisitet inkludert hånd-fot reaksjon (12%), oppkast (3%), utmattelse (6%), dehydrering (3%), hypertensjon (3%), og esophageal fistel (3%).
Diskusjoner
Tjue av 34 pasienter på denne studien var progresjonsfri på 2 måneder, mens en pasient trakk samtykke løpet av den første behandlingsmåneden. Selv om dette PFS rente ikke oppfyller forhåndsdefinerte kriteriet for 22 av 35 pasienter som progresjonsfri på 2 måneder, viser denne rettssaken bevis for klinisk aktivitet av monoterapi sorafenib hos pasienter esophageal og GE krysset kreft.
mens sammenligning av resultater mellom fase II og III studier er upresis, PFS på 3,6 måneder og OS på 9,7 måneder demonstrert på vår studie er sammenlignbare med fase III-studier av mono irinotecan (median PFS 2,3 måneder med OS 8.4 måneder) eller paclitaxel (PFS på 3,6 måneder med OS 9.5 måneder) i andrelinje innstillingen [14]. Tilsvarende Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) studie 5203, som var en fase II evaluering av første linje sorafenib med cisplatin /docetaxel kjemoterapi ved avansert GE krysset og adenokarsinom i ventrikkel, foreslo aktivitet kan sammenlignes med den historiske overlevelse utfall med den overordnede docetaxel /cisplatin /5-fluoruracil diett [10,15]. Den lave forekomsten av hånd fot syndrom (grad 2 6%, grad 3 12%) og diaré (grad 2 6%) på denne rettssaken kontrast med rapportert sorafenib toksisitet [16] sannsynlig på grunn av ukentlige besøk i løpet av de første syklusene av behandlingen og dosereduksjon.
på den annen side, andre studier som har studert sorafenib i magekreft i den andre linjen innstillingen som monoterapi [17] eller i kombinasjon med oxaliplatin [18] har ikke klart å demonstrere fordel. I vår erfaring, har sorafenib terapi primært cytostatisk effekt og fungerer hovedsakelig for å stabilisere svulster. Derfor kan pasienten utvalg i form av funksjonell status, tilstedeværelse av symptomatisk sykdom og dårlig organfunksjon har bidratt til disharmoni mellom resultatene fra denne studien med de andre negative studier.
The National Cancer Institute (NCI ) har begitt seg ut på Eksepsjonell respondere Initiative (ERI) for å forstå de molekylære grunnlaget for eksepsjonell respons på behandling [19,20]. En slik analyse identifisert onkogene Araf mutasjoner i en lunge adenokarsinom pasient med nær komplett radiografisk respons for 5 år til monoterapi sorafenib [21]. Som sådan, sekvensert vi (NGS og hele exome analyse) er tilgjengelig arkivmateriale tumorprøver for å undersøke genomisk grunnlaget for vedvarende stabilisering sykdom hos to pasienter og én pasient med avvikende svar på dette forsøket [19,20]. Vi var ikke i stand til å identifisere en samlende endring prediktiv stønad fra sorafenib behandling hos kreftfaren, muligens på grunn av lite antall pasienter som ble studert. Det kan også være at sirkulerende VEGF kan være mer avslørende enn vev analyser. S1-S3 Tabeller oppsummere komplekse profilen til somatiske mutasjoner oppdaget i svaret og pasienter med langvarig stabilisering sykdom.
Anti-VEGFR2 terapi er den første biologisk strategi i en uselektert pasientpopulasjon å formidle overlevelsesgevinst i kjemoterapi ildfast esophagogastric kreft som demonstrert av tre positive fase III-studier melde pasienter andre linjen. Fase III HENSYN rettssaken var den første til å vise at monoterapi ramucirumab (VEGFR2 monoklonalt antistoff) forbedrer median overlevelse sammenlignet med placebo (median OS 5.2
vs
3,8 måneder, Median PFS 2,1 måneder og 1,3 måneder) [4] . Den RAINBOW test viste bedre overlevelse og responsraten for kombinasjon av ramucirumab med paclitaxel sammenlignet med placebo med paclitaxel (median OS 9.6
vs
7,4 måneder, Median PFS var 4,4 og 2,9 måneder) [22]. Fase III studie av apatinib (lite molekyl tyrosinkinasehemmer) ved avansert ventrikkelcancer gang demonstrert forbedring i overlevelse sammenlignet med placebo (median OS 6.3
vs
4,6 måneder, Median PFS 2,5 måneder og 1,7 måneder) [5 ]. Det amerikanske Food and Drug Administration godkjent ramucirumab enten som en monoterapi eller i kombinasjon med paklitaxel til behandling av pasienter med metastatisk, mage eller GE krysset adenokarsinom med sykdomsprogresjon etter fluoropyrimidin /platina kjemoterapi.
Selv om disse dataene tyder en viktig rolle angiogenese i utviklingen av esophagogastric kreft, to første linje forsøk utforske kjemoterapi i kombinasjon med bevacizumab (anti-VEGF en ligand monoklonalt antistoff) [23] og ramucirumab [24] ikke klarte å oppfylle sine primære endepunkter. Disse negative resultater antyder at, i det minste i en første linje innstilling, inhibering av VEGF alene ikke kan være tilstrekkelig, og hemming av flere kompenserende reaksjonsveier slik som PDGF og FGFR kan være viktig. I en subgruppeanalyse, ble høy plasma VEGF-A og lav baseline svulst uttrykk for neuropilin foreslått å være prediktive for følsomhet for bevacizumab i vestlige pasienter [25]. Selv om vi kan hypoteser hvorfor disse studiene var negativ-pasientens valg og forskjellen mellom spiserøret vs GE krysset vs mage svulster, tydelig tumorbiologi av tarm vs diffuse histologi, heterogenitet av magekreft mellom Øst og Vest-tiden er det ingen biomarkør til beste velge pasienter for innmelding i antiangiogenesis studier.
suksessen til fremtidige studier med nye molekylære mål avhenger av biomarkør-drevet pasientvalg og vev trene seg komponenter. Hittil studier validert human epidermal vekstfaktor-reseptor 2 (HER2) med trastuzumab (HER2-rettet monoklonalt antistoff) i en første-linje innstillingen [26], og flere studier er i gang etterforskning c-MET og PDL1 som potensielle biomarkører. Sirkulasjons VEGF-A nivåer og funksjonell avbildning ser på vaskulær permeabilitet og perfusjon kan hjelpe utvalgte pasienter for fremtidige antiangiogenic terapi [27].
På bakgrunn av disse kliniske data med sorafenib, har vi nylig gjennomført en første linje fase II studie i metastatisk esophagogastric kreft FOLFOX pluss regorafenib (neste generasjon multi kinase inhibitor FDA godkjent i kolorektal kreft og gastrointestinal stromal tumor [28,29]) (clinicaltrials.gov NCT01913639). Etterforskerne i USA og Australia utforsker regorafenib i andre linje spiserørskreft (clinicaltrials.gov NCT02241720) [30] Gitt respons og langvarig sykdomsstabilisering sett, vi er også utforske regorafenib som adjuvant vedlikeholdsbehandling i høy risiko resected esophageal adenokarsinom med høy tilbakefall av sykdommen og ingen aktuelle standardbehandling alternativer (clinicaltrials.gov NCT02234180).
Hjelpemiddel Informasjon
S1-protokollen. Protokoll for fase II studie av sorafenib hos pasienter med metastatisk eller residiverende esophageal og gastroøsofageal krysset kreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s001 product: (PDF)
S1 Table. Oppsummering av mutasjoner i adenokarsinom av sorafenib komplett responder oppdaget på neste generasjons sekvense
doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s002 plakater (XLSX)
S2 Table. Oppsummering av mutasjoner i adenokarsinom fra pasienten med 9 måneder sykdomsstabilisering oppdaget på neste generasjons sekvense
doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s003 plakater (XLSX)
S3 Table. Oppsummering av mutasjoner i plateepitelkreft svulst fra pasienten med 5 måneder sykdomsstabilisering oppdaget på neste generasjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s004 plakater (XLSX)
S4 Table. Hele exome analyse av svulst fra pasienten med komplett respons på sorafenib
doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s005 plakater (XLS)
S1 TREND Sjekkliste. TREND Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s006 product: (PDF)
