Abstract
Bakgrunn
Mange publiserte data på sammenhengen mellom enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i ESR1 genet og prostata kreft mottakelighet er mangelfulle. Målet med denne Human Genome Epidemiology (stor) gjennomgang og meta-analyse er å utlede en mer presis estimering av dette forholdet.
Metoder
Et litteratursøk i PubMed, Embase, Web of Science og kinesisk Biomedisinsk (CBM) databaser ble utført fra deres begynnelse til 1. juli 2012. Crude odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (cIS) ble beregnet til å vurdere styrken av foreningen.
Resultater
Tolv case-kontrollstudier ble inkludert med totalt 2,165 prostatakreft tilfeller og 3,361 friske kontroller. Når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen, ESR1 PvuII (C T) og Xbal (A G) polymorfismer viste ingen sammenheng med risiko for prostatakreft. Men i de stratifiserte analyser basert på etnisitet og land, resultatene indikerte at ESR1 PvuII (C T) polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for prostatakreft blant asiatiske populasjoner, spesielt blant indiske befolkningen; mens ESR1 XbaI (A G) polymorfisme kan i betydelig grad øke risikoen for prostatakreft blant amerikanske befolkningen. Videre også utførte vi en samlet analyse for alle kvalifiserte case-control studier for å undersøke hvilken rolle kodon 10 (T C), kodon 325 (C G), kodon 594 (G A) og + 261G C polymorfismer i prostata kreftrisiko. Likevel ble det ikke observert noen signifikant sammenheng mellom disse polymorfismer og risiko for prostatakreft
Konklusjon
Resultatene fra dagens meta-analyse viser at ESR1 PvuII (C T). Polymorfi kan være en risikofaktor for prostatakreft blant asiatiske populasjoner, spesielt blant indiske befolkningen; . Mens ESR1 XbaI (A G) polymorfisme kan øke risikoen for prostatakreft blant amerikanske befolkningen
Citation: Wang YM, Liu ZW, Guo JB, Wang XF, Zhao XX, Zheng X (2013) ESR1 Gene polymorfismer og prostatakreft Risiko: En stor og meta-analyse. PLoS ONE 8 (6): e66999. doi: 10,1371 /journal.pone.0066999
Redaktør: Bandana Chatterjee, University of Texas Health Science Center, USA
mottatt: 29. mars 2012; Godkjent: 14 mai 2013; Publisert: 21 juni 2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette var finansiert av stiftelsen av Science and Technology Research Project of Higher Education Department of Liaoning-provinsen (No. L2011192). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den nest hyppigst diagnostisert kreft og den sjette største årsaken til kreft dødsfall hos menn. Det utgjorde 14% (903 500) av den totale nye krefttilfeller og 6% (258 400) av de totale kreftdødsfall blant menn i 2008 [1]. Generelt er prostatakreft kjent for å være en multifaktoriell sykdom indusert ved komplekse interaksjoner mellom miljømessige og genetiske faktorer [2]. Hormonelle faktorer spiller også en avgjørende rolle i utviklingen av prostatakreft gjennom østrogen syntese, metabolisme og signaltransduksjonsveier [3]. I det siste tiåret, bevis peker på genetiske faktorer, som for eksempel variasjoner i hormon genet, som de viktigste aktørene i prostata kreftutvikling. For tiden er en rekke gener har blitt identifisert ha noen risiko assosiasjoner med prostatakreft, for eksempel AR, CYP17 /19, NOS, PSA, ESR1 /2, osv [4] -. [12]
Østrogen -reseptor 1 (ESR1) befinner seg på kromosom 6, locus 6p25.1 og strekker seg over omtrent 300 kb i lengde, inkludert 8 eksoner og introner 7 [13]. ESR1 fungerer som en ligand-aktivert transkripsjonsfaktor består av flere områder som er viktige for hormone binding, DNA-binding, så vel som aktivering av transkripsjon; den kan også kommunisere med østrogen-reseptorer til å stimulere proliferasjon av mammary epitelvev og endre ekspresjonen av gener nedstrøms [14]. Generelt er ESR1 innblandet i prostata cancer susceptibility ved å stimulere avvikende prostata vekst, styring av prostata cellevekst og programmering av prostata celledød [15]. Nylig har flere ESR1 genet polymorfismer blitt identifisert som kandidater for prostatakreft mottakelighet og blant disse, ESR1 PvuII (rs2234693 C T) og Xbal (rs9340799 A G) polymorfismer ble foreslått å ha signifikant sammenheng med utvikling av prostatakreft. Både PvuII og Xbal kan påvirke ESR1 transkripsjonen aktivitet og muligens bidra til økt risiko for prostatakreft [3], [6], [16], men de eksakte effekten av ESR1 genmutasjoner på prostata epitelceller er omdiskutert til tross for det faktum at østrogen er allerede brukt i treatming prostata kreft på grunn av sine veksthemmende effekter [17]. En fersk case-control studie observert noen sammenheng mellom de utvalgte genetisk polymorfisme av ESR1 og prostatakreft risiko [14]. Sun et al også foreslått at felles genetiske variasjoner i ESR1 ikke sterkt korrelert med prostatakreft aggressivitet, og de har også indikert at polymorfismer av ESR1 kan ha noen biologiske funksjoner [5]. Inkonsekvent konklusjoner å knytte ESR1 genmutasjoner med risiko for prostatakreft kan være på grunn av begrensninger i utvalgsstørrelsen i tilsvarende undersøkelser av i utilstrekkelig statistisk styrke i genetiske studier av komplekse egenskaper, som alder, etnisitet, kjønn, histologisk type, differensiering på tumorstadium og forskningsmetodikk [16]. Derfor utførte vi en meta-analyse av alle kvalifiserte case-control studier med prostatakreft risiko og forsøkte å få fram en mer presis sammenheng mellom ESR1 gen polymorfismer og prostatakreft mottakelighet. Slike forhold vil belyse en omfattende funksjonell profilering av ESR1 genet for bedre forståelse av biologiske prosesser knyttet til prostatakreft dannelse og progresjon [17]. Videre kan identifikasjon av vanlige polymorfismer i ESR1 genet være nyttig i tidlig diagnostisering av prostatakreft, slik at pasientene til å motta rettidig og effektive anti-kreft terapier.
Materialer og metoder
Litteratursøk
Relevante artikler publisert før juli
th 1, 2012 ble identifisert gjennom et litteratursøk i PubMed, Embase, Web of Science og kinesisk Biomedical (CBM) databaser ved hjelp av følgende vilkår: ( «genetisk polymorfisme» eller » polymorfisme «eller» SNP «eller» enkeltnukleotidpolymorfi «eller» mutasjon «eller» genetiske varianter «) og (« prostata neoplasmer «eller» prostata svulst «eller» prostata cancer «eller» prostatisk cancer «) og (» østrogen reseptor a «eller» estradiol receptor alpha «eller» ER a «eller» Estrogen receptor 1 «eller» ESR1 «). Referansene fra berettigede artikler eller lærebøker ble også manuelt søkt å finne andre mulige studier. Uenighet ble løst gjennom diskusjoner mellom forfatterne
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier inkludert i vår meta-analyse har å oppfylle følgende kriterier:. (A) case-kontrollstudier eller kohortstudier fokusert sammenhenger mellom ESR1 genet polymorfismer og prostatakreft følsomhet; (B) alle pasienter diagnostisert med prostatakreft bør bekreftes av patologiske eller histologiske undersøkelser; (C) publiserte data om frekvensene av allelene eller genotyper må være tilstrekkelig; (D) studier ble publisert på engelsk eller kinesisk. Studiene ble ekskludert da de var: (a) ikke er en case-control studie eller en kohortstudie; (B) duplikater av tidligere publikasjoner; (C) basert på ufullstendig data; (D) meta-analyser, brev, vurderinger eller redaksjonelle artikler. Hvis mer enn en studie av samme forfatter med samme sak serien ble publisert, enten studiene med størst utvalgsstørrelsen eller den mest nylig publisert studie var inkludert. Støtte PRISMA sjekklisten er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se vedlegg S1.
Data Extraction
Ved hjelp av en standardisert form, data fra publiserte studier ble hentet uavhengig av to forfattere. Følgende informasjon ble hentet fra hver artikkel: den første forfatter, utgivelsesår, land, språk, etnisitet, studiedesign, antall pasienter, kilde til saker og kontroller, oppdager prøve, genotype metode, allel og genotypefrekvensene, og bevis på Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontroller. Det ble gjort et forsøk på å kontakte forfatterne om data presentasjonen var ufullstendig, eller hvis det var nødvendig å løse en tilsynelatende konflikt eller inkonsekvens i artikkelen. Ved motstridende vurderinger, ble uenigheter løses gjennom diskusjon mellom forfatterne.
Kvalitetsvurdering av inkluderte studier
To forfattere uavhengig vurdering av kvaliteten på avisene i henhold til de modifiserte STROBE kvalitetspoengsystemer [18 ]. Førti vurderings elementer knyttet til kvalitetsvurderingen ble brukt i denne meta-analyse med score fra 0 til 40. Resultater av 0-20, 20-30 og 30-40 ble definert som lav, moderat og høy kvalitet, henholdsvis. Uenighet ble også løst gjennom diskusjon mellom forfatterne. Støtte endret STROBE kvalitetsrillesystemer er tilgjengelig i Supplement S2. Den metodiske kvaliteten på alle kvalifiserte studier ble også evaluert ved bruk av Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [19]. NOS kriterier bruker en «stjerne» rating system for å vurdere metodisk kvalitet, som var basert på tre perspektiver i studien: utvalget, sammenlignbarhet, og eksponering. Poeng, varierte fra 0 stjerner (dårligst) til 9 stjerner (best), lik eller høyere enn 7 indikerte at den metodiske kvaliteten var generelt god. Støtte NOS kvalitetsvurderings skala er tilgjengelig i Supplement S3.
Statistical Analysis
Foreningen styrke mellom ESR1 gen polymorfismer og prostatakreft følsomhet ble målt ved odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) under fem genetiske modeller: allel modell (mutant [M] allel versus vill [W] allel), dominerende modellen (WM + MM versus WW), recessiv modellen (MM versus WW + WM), homozygot modellen (MM versus WW ), og heterozygot modell (MM versus WM). Den statistiske betydningen av den samlede OR ble undersøkt ved hjelp av Z-test. Mellom-studie hetrogeniteter ble estimert ved hjelp Cochran Q-statistikken med en
P
0,05 som statistisk signifikant heterogenitet [20]. Vi kvantifisert også effekten av heterogenitet ved hjelp av
I
2
test (varierte fra 0 til 100%), som representerer andelen av inter-studie variasjon som kan bidro til heterogenitet i stedet for til tilfeldighetene [ ,,,0],21]. Når en betydelig Q-test har
P
0,05 eller
I
2
50%, betyr det at heterogenitet blant studier eksisterte og tilfeldig effekt-modell (DerSimonian Laird metode) ble gjennomført for meta-analyse; ellers, ble den faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metoden) anvendt. Å etablere effekten av heterogenitet basert på resultatene fra meta-analyser, har vi også utført subgruppeanalyse etnisitet, land, kilden til kontroller, og genotype metoder. Vi testet om genotypefrekvensene av kontrollene var i HWE hjelp av χ
2 test. Sensitivitetsanalyse ble utført gjennom å utelate hver studie for å vurdere kvaliteten og konsistensen av resultatene. Begger er trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å evaluere publikasjonsskjevhet [22]. Alle testene var tosidig og en P-verdi på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle analyser ble beregnet ved bruk av STATA programvare, versjon 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA).
Resultater
Det som kjennetegner inkluderte studiene
I henhold til inklusjonskriterier, 12 case-control studier [4], [12], [23] – [32] ble inkludert, ble utelukket i denne meta-analysen. Flytskjemaet viser at utvelgelsesprosessen undersøkelsen er vist i figur 1. Totalt 2,165 prostata krefttilfeller og 3,361 kontroller ble inkludert i denne meta-analyse. Publikasjonen år involverte studiene varierte fra 2001 til 2011. Alle pasienter diagnostisert med prostatakreft ble også bekreftet av histopatologiske undersøkelser. Fire studier brukt sykehusbaserte kontroller, mens de øvrige åtte studiene brukte populasjonsbaserte kontroller (fellesbestander). Blant disse studiene ble fire studier utført i kaukasiske populasjoner, syv studier i asiatiske populasjoner og en studie i blandede bestander. Vevsprøver ble anvendt for genotyping i tre studier, mens resten brukes blodprøver for genotyping. Forskjellige genotypen metoder ble brukt blant disse undersøkelser, inkludert polymerasekjedereaksjon-enkelt streng konformasjon polymorfisme (PCR-SSCP), denaturering væskekromatografi med høy ytelse (DHPLC), direkte DNA-sekvensering, Taqman, og PCR-rflp (PCR-RFLP ). Seks enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i ESR-genet ble vurdert, inkludert PvuII (rs2234693 C T), XbaI (rs9340799 A G), kodon 10 (rs2077647 T C), kodon 325 (rs1801132 C G), kodon 594 (rs2228480 G A) og + 261G C (rs746432 G C); og blant disse, PvuII (C T) og Xbal (A G) polymorfi var de mest vanlige SNP. Genotypefrekvensene blant kontrollene var i samsvar med den Hardy-Weinberg likevekt (HWE) test, bortsett fra fire studier [25], [29], [31], [32]. Karakteristikkene og metodisk kvalitet av de inkluderte studiene er oppsummert i tabell 1.
Association mellom ESR1 PvuII (C T) polymorfisme og prostatakreft risiko
Et sammendrag av meta-analysen funn på sammenhengen mellom ESR1 PvuII (C T) og prostata kreftrisiko er gitt i Tabell 2. ti studier involvert sammenhenger mellom ESR1 PvuII (C T) polymorfisme og prostata kreftrisiko. Den heterogenitet åpenbart eksisterte under fire genetiske modeller (alle
P
0,05), som kan være et resultat av forskjellen i etnisitet, country, kilden til kontroller og genotype metoder, så tilfeldig effekt modellen ble gjennomført for å basseng resultatene. Meta-analysen viste resultatene at ESR1 PvuII (C T) polymorfisme ikke er knyttet til risikoen for prostatakreft under alle genetiske modeller (T-allelet vs C-allelet: OR = 1,10, 95% KI: 0,91 til 1,33,
P
= 0,332; TT + TC vs. CC: OR = 1,05, 95% KI: 0,91 til 1,21,
P
= 0,478; TT vs. CC + CT: OR = 1,21, 95% KI: 0,87 til 1,69,
P
= 0,255; TT vs. CC: OR = 1,26, 95% KI: 0,85 til 1,86,
P
= 0,256; TT vs. CT: OR = 1,19, 95% KI: 0,87 til 1,61,
P
= 0,277, henholdsvis). I stratifisert analyse av etnisitet, ESR1 PvuII (C T) er signifikant korrelert med økt risiko for prostatakreft blant asiatiske populasjoner (T-allelet vs C-allelet: OR = 1,28, 95% KI: 1,05 til 1,57,
P
= 0,015; TT + TC vs. CC: OR = 1,23, 95% KI: 1,01 til 1,49,
P
= 0,039; TT vs. CC + CT: OR = 1,59, 95% KI: 01.10 til 02.30;
P
= 0,016; TT vs. CC: OR = 1,77, 95% KI: 1,16 til 2,72,
P
= 0,009; TT vs. CT: OR = 1,49, 95% CI: 01.06 til 02.09,
P
= 0,023, henholdsvis) (figur 2). Men tilsvarende foreninger ble ikke observert blant kaukasiske og afrikanske populasjoner (alle
P
0,05). Videre undergruppeanalyse basert på land foreslo at ESR1 PvuII (C T) kan være forbundet med økt risiko for prostatakreft blant indiske befolkningen (T-allelet vs C-allelet: OR = 1,37, 95% KI: 1,13 til 1,67,
P
= 0,001; TT + TC vs. CC: OR = 1,34, 95% KI: 1,01 til 1,78,
P
= 0,040; TT vs. CC + CT: OR = 2,06, 95% KI : 1,37 til 3,09,
P
0,001; TT vs. CC: OR = 2,27, 95% KI: 1,46 til 3,53,
P
0,001; TT vs. CT: OR = 1,93, 95% KI: 1,26 til 2,94,
P
= 0,002, henholdsvis) (figur 3), men lignende resultater ble ikke funnet blant amerikanske eller japanske populasjoner (alle
P
0,05). Subgruppeanalyser basert på kilden til kontroller og genotype metoder, vi har også funnet noen sammenheng mellom ESR1 PvuII (C T) og risiko for prostatakreft (alle
P
0,05) (vist i tabell 2).
Association mellom ESR1 XbaI (A G) polymorfi og prostata kreft risiko
Som vist i tabell 3, funnene i denne meta-analyse på korrelasjon mellom ESR1 XbaI (A G) og prostata kreftrisiko er oppsummert. Assosiasjonene mellom ESR1 XbaI (A G) polymorfisme og prostatakreft risikoen ble undersøkt i seks studier. Den heterogenitet var ikke opplagt under alle genetiske modeller (alle
P
0,05), så fast effekt-modell ble brukt. Ingen sammenhenger ble funnet mellom ESR1 XbaI (A G) polymorfisme og prostata kreftrisiko under noen genetiske modeller (G allel vs A-allelet: OR = 1,09, 95% KI: 0,98 til 1,22,
P
= 0,118 ; GG + AG vs AA: OR = 1,14, 95% KI: 0,98 til 1,34,
P
= 0,089; GG vs AA + AG: OR = 1,08, 95% KI: 0,86 til 1,34,
P
= 0,523; GG vs AA: OR = 1,19, 95% KI: 0,92 til 1,55,
P
= 0,174; GG vs AG: OR = 1,03, 95% KI: 0,82 -1,30,
P
= 0,797, henholdsvis). I undergruppen analyse basert på etnisitet, resultatene indikerte at ESR1 XbaI (A G) polymorfisme kan i betydelig grad øke risikoen for prostatakreft blant afrikanske populasjoner (G allel vs A-allelet: OR = 1,60, 95% KI: 1,00 til 2,57
P
= 0,049; GG + AG vs AA: OR = 2,15, 95% KI: 01.12 til 04.13,
P
= 0,022, henholdsvis), men ikke nok pålitelighet ble etablert på grunn til estimering av effektstørrelse fra en enkelt studie [26]. Likevel ESR1 XbaI (A G) gjorde polymorfisme ikke viser noen statistisk sammenheng med risikoen for prostatakreft blant kaukasiske og asiatiske populasjoner (alle
P
0,05) (figur 4). Resultater fra subgruppeanalyse etter land viste at ESR1 XbaI (A G) polymorfisme var litt korrelert med økt risiko for prostatakreft blant amerikanske befolkningen under allelet modellen (G allel vs A-allelet: OR = 1,14, 95% KI: 1,00 -1,30,
P
= 0,045), men ikke blant japanske og indiske populasjoner. Vi utførte også stratifisert analysene basert på kilden til kontroller og genotype metoder. De samlede Analysene viste at ESR1 Xbal (A G) polymorfisme kan være assosiert med øket risiko for prostatakreft hos populasjonsbasert og PCR-RFLP-undergrupper. Men tilsvarende foreninger ble ikke funnet i sykehusbasert og TaqMan eller PCR-SSCP undergrupper (som vist i tabell 3).
Association mellom andre SNPs i ESR1 genet og prostatakreft risiko
Videre også utførte vi en samlet analyse for alle kvalifiserte case-control studier for å undersøke hvilken rolle ESR1 kodon 10 (T C), kodon 325 (C G), kodon 594 (G A) og + 261G C polymorfismer i prostata kreft mottakelighet. Imidlertid ble det observert noen signifikant sammenheng mellom disse SNPs og risiko for prostatakreft (alle
P
0,05). (Som vist i vedlegg S4)
Følsomhetsanalyse
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å vurdere påvirkning av hver enkelt studie på samlet ORS ved utelatelse av enkeltstudier. Analyseresultatene antydet at ingen enkeltstudier betydelig påvirket samlede ORS både ESR1 PvuII (C T) og Xbal (A G) polymorfismer under dominerende modellen (som vist i Supplement S5). I tillegg også utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å ekskludere fire studier som avvek betydelig fra HWE. Videre analyser viste at de fire ikke-Hwe studier har også noen effekt på de sammenslåtte ORS i begge ESR1 PvuII (C T) og Xbal (A G). Polymorfismer under dominerende modellen (som vist i Supplement S6)
publiseringsskjevheter
begger trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av inkluderte studier. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri under dominerende modellen (figur 5). Egger test også viste ingen signifikant statistisk bevis for publikasjonsskjevhet under dominerende modellen (PvuII:
t
= 0,88,
P
= 0,399; XbaI:
t
= 1,03,
P
= 0.350).
Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Logg [OR], naturlig logaritme av OR. Horisontal linje, midlere størrelsen av effekten. Merk: Trakt tomt med pseudo 95% konfidensintervall ble brukt
Diskusjoner
Østrogen spiller en viktig rolle i uttrykket av gener som regulerer hormonnivåer, normal prostata utvikling og prostata sykdommer. [24], [26]. Avvikende uttrykk eller mutasjoner av hormonreseptorer i kreftcellene ble også funnet å være assosiert med prostatakreft aggressivitet [34]. I tillegg kan arvelige varianter i sex hormonreseptorer gener kanskje samhandle med andre varianter i steroidogenic og metabolske veier i fellesskap [5]. Derfor er hormonell status åpenbart en viktig faktor i sykdomsutviklingen. Østrogen utøver sin effekt på prostata vev ved å binde seg til og aktivere østrogenreseptorer (ESR1 og ESR2). Østrogenreseptor (ESR1) er involvert i sex steroid metabolisme og fungerer i å utføre de riktige cellulære responser [27]. Samler bevis indikerer også at østrogen og østrogenreseptorer spiller avgjørende roller i prostatakreft utvikling og progresjon [33]. ESR1 er uttrykt i prostata stromale celler og er antatt å stimulere vekstfaktor frigivelse og forårsake epitelcelleproliferasjon. Ricke et al antydet at det er sannsynlig en ubalanse i deres uttrykk kan være avgjørende for å fastslå effekten at østrogen slutt har på prostatakreftceller [35]. Men en fersk genetisk studie viste at mutasjoner i ESR1 var uavhengige risikofaktorer [28].
Menneskelig ESR1 koding genet ligger på kromosom 6q24-27, består av åtte eksoner og syv introner, og er ca 140 kb i lengde med to promoter regioner og fem funksjonelle domener, betegnet som A /B-F, i to forskjellige karakterutskrifter på 5 «regionen [30]. Proteinet i seg selv har 595 aminosyrer og vekter en molekylvekt på 66182 Da [4]. I normal prostata, er ESR1 uttrykt i stromale celler, men ikke i epitelceller. I motsetning til dette, er det blitt oppdaget at ESR1 er uttrykt i epitelet i ondartet prostata vev [38], [39]. ESR1 genmutasjoner kan endre konsentrasjonen av reaktive østrogener i prostata [28]. Flere polymorfismer i ESR1-gen, slik som PvuII (rs9340799 A G) og Xbal (rs2234693 C T), har blitt studert i et vurdere deres årsakssammenheng med prostatakreft [23], [25], [37], [40 ]. Det virker som arvet forandringer av ESR1 genet kan muligens forklare interpopulation forskjeller i forekomst forbundet med østrogen-relaterte sykdommer [29]. Mange undersøkelser har vist at prostata kreft risiko ble forbundet med ESR1 genet polymorphism [36], [37].
For å utforske sammenhengen mellom ESR1 gen polymorfismer og prostata kreftrisiko, utførte vi en meta-analyse på 2165 prostatakreft tilfeller og 3,361 kontroller. Dette er den første meta-analyse kunne se på sammenhengen mellom prostatakreft og ESR1 genet polymorfismer. Når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen, viste resultatene at ESR1 PvuII (C T) og Xbal (A G) polymorfismer ikke var assosiert med risiko for prostatakreft, men mange studier har konkludert at ESR1 genet polymorfismer var knyttet til utbruddet og utvikle prostatakreft [11], [12], [26], [37], [41] – [43]. En mulig årsak til striden er at en betydelig grad av heterogenitet eksisterte blant de andre studiene på grunn av forskjeller i utvalgsstørrelser, eksponeringsestimater, etnisitet, kilden til kontroller og andre potensielle konfunderende variabler. Derfor utførte vi en stratifisert analyse basert på etnisitet og land. Resultatene viste at ESR1 PvuII (C T) polymorfisme kan øke risikoen for prostatakreft blant asiatiske populasjoner, spesielt blant indiske befolkningen. ESR1 XbaI (A G) polymorfisme ble bekreftet å være assosiert med økt risiko for prostatakreft blant amerikanske befolkningen under allelet modellen, men ikke blant japanske og indiske populasjoner. Men samlede anslag for indiske befolkningen var noe høyere enn for amerikanske befolkningen, og bare samlet eller under allelet modellen var betydelig og kan føre til uakseptabelt lave nivåer av statistisk styrke. Derfor bør dette resultatet bekreftes av store, godt designet epidemiologiske befolkningsbaserte studier. Etniske forskjeller i prostata kreft mottakelighet er trolig resultatet av både genetiske og epidemiologiske faktorer som kan hovedsakelig være resultatet av genetiske faktorer, inkludert mutasjoner i sjeldne gener der det gis høy risiko og /eller mutasjoner i spesifikke gener der det gis beskjedent høyere risiko [44] . Videre også utførte vi en samlet analyse for alle kvalifiserte case-control studier for å undersøke hvilken rolle kodon 10 (T C), kodon 325 (C G), kodon 594 (G A) og + 261G C polymorfismer i prostata kreftrisiko. Imidlertid ble det ikke observert noen signifikant sammenheng mellom disse SNPs og prostata kreftrisiko.
I tolke resultatene av den aktuelle meta-analyse, noen begrensninger må tas opp. For det første er størrelsen på utvalget fortsatt relativt liten og kan ikke gi nok strøm til å estimere sammenhengen mellom ESR1 gen polymorfismer og prostata kreftrisiko. For det andre, heterogenitet på tvers av studiene var opplagt, som kan være et resultat av forskjellen i etnisitet, country, kilden til kontroller og genotype metoder. For det tredje kan utvalgsskjevhet eksisterer fordi bare artikler publisert på engelsk eller kinesisk ble inkludert. Dessuten vår meta-analyse ble også basert på ujusterte ORS estimater fordi ikke alle publiserte studier presentert justerte Ors, eller når de var, ble ORS ikke justert etter de samme potensielle confoundere, som etnisitet, alder, kjønn, geografisk fordeling, etc . Selv om ingen åpenbar publikasjonsskjevhet ble identifisert, potensiell skjevhet kan ikke utelukkes helt. Likevel er det godt kjent at mange andre faktorer, som for eksempel gen-gen eller gen-miljø interaksjoner kan påvirke risikoen for gastrointestinal kreft. Til slutt, selv om alle saker og kontrollere hver studie var godt definert med lignende inklusjonskriteriene, kan det være potensielle faktorer som ikke ble tatt hensyn til som kan ha påvirket våre resultater.
Til tross for disse begrensningene, våre meta -analysemetoder fortsatt hadde noen fordeler og verdier. Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse på forholdet mellom ESR1 genet polymorfismer og prostata kreftrisiko. Det er verdt å nevne at vi også etablert en effektiv søkestrategi basert på IT-baserte programmer og manuelle søk, som tillater oss å få med så mange studier som mulig. Ifølge våre utvelgelseskriterier, og kvaliteten på studiene inkludert i denne meta-analysen er tilstrekkelig. Eksplisitte metoder for studier utvalg, data utvinning og dataanalyse var godt utformet før oppstart. Til slutt var det ingen bevis for publikasjonsskjevhet i denne meta-analyse og sensitivitetsanalyse indikerer at resultatene er statistisk robust
I sammendraget, foreslo denne meta-analyse som ESR1 PvuII (C T). Polymorfisme kan være en potensiell risikofaktor for prostatakreft blant asiatiske populasjoner, spesielt blant indiske befolkningen; mens ESR1 XbaI (A G) polymorfisme kan øke risikoen for prostatakreft blant amerikanske befolkningen. Et slikt forhold kan gi en mer omfattende mekanismen for hvordan ESR1 mutasjoner fungere i utviklingen av prostatakreft, samt løfte en mer effektiv behandling av prostatakreft. Men videre studier fortsatt nødvendig for å rettferdiggjøre og bekrefte tilknytningen mellom ESR1 genet polymorfisme med andre genetiske polymorfismer og prostata kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Supplement S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066999.s001 plakater (DOC)
Supplement S2.
Modifiserte STROBE kvalitetspoengsystemer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066999.s002 plakater (DOC)
Supplement S3.
Newcastle-Ottawa Scale for å vurdere metodisk kvalitet av case-kontrollstudier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066999.s003 plakater (DOC)
Supplement S4.
Meta-analyse av sammenhengen mellom fire andre SNPs av ESR1 genet og prostatakreft risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066999.s004 plakater (DOC)
Supplement S5.
Følsomhetsanalyse av sammendraget odds ratio koeffisienter på foreningen av ESR1 PvuII (C T) og Xbal (A G) polymorfismer med prostatakreft risiko under dominerende modellen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066999 .s005 product: (EPS)
Supplement S6.
Sensitivitetsanalyse etter utelukkelse av fire studier som avviker fra HWE på foreningen av ESR1 PvuII (C T) og Xbal (A G) polymorfismer med prostatakreft risiko under dominerende modellen
doi:. 10,1371 /journal.pone .0066999.s006 product: (EPS)
Takk
Vi ønsker å takke de nyttige kommentarer til dette papiret mottatt fra anmeldere og Dr Jiali Liu (MedChina Medical Information service Co, Ltd .). Vi ønsker også å takke alle våre kolleger som arbeider i avdelingen av hospice, det Shengjing tilknyttet sykehuset i Kina Medical University.
