Abstract
Kreft kan sees på som en emergent oppførsel i form av komplekse systemteori og kunstig liv, Cellular Automata (CA) er verktøyet mest benyttet for å studere og karakterisere emergent oppførsel. Ulike tilnærminger med CA modeller ble brukt til å modellere kreft vekst. Bruken av den abstrakte modell av ervervede kreft kjennetegnene tillater direkte modellering på cellulært nivå, hvor en cellulær automat definerer den mitotiske og apoptotiske oppførsel av celler, og gjør det mulig for en analyse av forskjellige dynamikk for det celledelte systemet, avhengig av tilstedeværelsen av de forskjellige kjennetegnene. En CA modell basert på tilstedeværelsen av kjennetegnene i de celler, som inkluderer en simulering av oppførselen til Cancer stamceller (CSC) og deres konsekvenser for den resulterende vekst oppførselen til flercellede system, ble benyttet. Denne modellering av kreft vekst, i avaskulær fase, ble anvendt for å analysere effekten av kreft behandlinger i en kreftstamcelle sammenheng. Modellen tydelig forklarer hvorfor, etter behandling mot ikke-stilk kreftceller, gjenvekst evne cscs genererer en raskere gjenvekst av tumor atferd, og viser også at en kontinuerlig lav intensitet behandling ikke favoriserer CSC spredning og differensiering, og dermed lar en uproblematisk kontroll over fremtiden svulst gjenvekst. Analysen utført indikerer at, i motsetning til den nåværende forsøk på CSC kontroll, og prøver å gjøre CSC spredning vanskeligere er et viktig punkt å vurdere, spesielt i perioden umiddelbart etter en standard behandling for regulering av ikke-stilk cancer celleproliferasjon.
Citation: Monteagudo Á, Santos J (2015) Behandling Analyse i en Cancer Stem Cell Context Ved hjelp av en tumorvekst modell basert på Cellular Automata. PLoS ONE 10 (7): e0132306. doi: 10,1371 /journal.pone.0132306
Redaktør: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, USA
mottatt: 6 mars 2015; Godkjent: 11 juni 2015; Publisert: 15.07.2015
Copyright: © 2015 Monteagudo, Santos. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av departementet for økonomi og konkurranseevne i Spania (prosjekt TIN2013-40981-R) (JS)
Konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Kreft er en kompleks samling av forskjellige genetiske sykdommer forent av ulike kjennetegn (trekk som styrer transformasjonen av normale celler til maligne celler). Hanahan og Weinberg [1] som er beskrevet i disse kjennetegnene i deres artikkel 2000 og dens oppdatering i 2011 [2]. I disse artiklene, forfatterne beskriver seks viktige endringer: selvforsyning i vekstsignaler, ufølsomhet overfor veksthemmende (antivekst) signaler, unndragelse av programmert celledød (apoptose), ubegrenset replicative potensial, vedvarende angiogenese, og vev invasjon. I oppdateringen [2], forfatterne inkludert to kjennetegn: omprogrammering av energi metabolisme og unndragelse av immun ødeleggelse som dukket opp som kritiske egenskapene til kreftceller. Videre forfatterne beskrevet to slik at kjennetegn eller egenskaper av neoplastiske celler som forenkler oppkjøpet av Hallmark evner. Genom instabilitet og tumor-fremme betennelse (mediert av immunsystemceller rekrutteres til svulsten)
Alle celler i svulsten konkurrerer om oksygen, reduserte organiske forbindelser og plass, så kreft kan sees, fra standpunktet om det komplekse systemet teori og kunstige livs fag, som et økologisk system hvor celler med forskjellige mutasjoner konkurrerer for å overleve. Interaksjonen mellom cellene genererer en emergent oppførsel, det vil si, en oppførsel til stede i systemer med elementer som kommuniserer lokalt gir en generell oppførsel som ikke kan forklares ved å studere oppførselen til et enkelt element, men snarere gruppeinteraksjonene [3]. Cellulære automata (CA) var verktøyet mest anvendes i kunstig liv for å studere og karakterisere emergent oppførsel [4] [5]. En cellulær automat er definert av et sett med regler som etablerer neste tilstanden til hver av de stedene i et rutenett miljø gitt tidligere tilstand av dette nettstedet og delstatene det definerte området, hvor statene kan være assosiert med celle stater i de tilsiktede simuleringer av tumorvekst. Derfor, selv om beregnings det er forskjellige måter å modellere kreft vekst og den tradisjonelle tilnærmingen ble å bruke differensialligninger for å beskrive tumorvekst [6], tilnærminger stole på cellulære automater modeller eller agent-baserte modeller letter modellering på cellenivå, hvor staten av hver celle er beskrevet av dens lokale miljøet.
Tidligere arbeider har brukt CA evner for forskjellige formål i tumorvekst modellering [7] [8] [9] [10]. Imidlertid har færre tidligere arbeider som brukes CA modeller basert på tilstedeværelsen av kjennetegnene. For eksempel, Abbott et al. [11] og Spencer et al. [12] undersøkte dynamikken og samspillet av kjennetegnene på en CA modell der hovedinteressen av forfatterne var å beskrive sannsynlige sekvenser av forstadier til mutasjoner eller stier som ender i kreft. De var interessert i hvilke sekvenser av mutasjoner er mest sannsynlig og avhengigheten av reaksjonsveier for forskjellige parametere i forbindelse med kjennetegnene. Basanta et al. [13] brukte en CA-modell basert på Hanahan og Weinberg kjennetegnene, og deres arbeid fokuserer på å analysere effekten av ulike miljøforhold på sekvens av oppkjøpet av fenotypiske trekk. I våre tidligere studier, CA er blitt anvendt for å modellere oppførselen til cellene når kjennetegnene er til stede, og i den avaskulær fase, med et annet mål med den i tidligere arbeider, gitt at fokus ble plassert på studiet av de flercellede systemdynamikk i form akutte atferd som kan oppnås, analysere den relative betydningen av ulike kjennetegn [14] [15] og evnen til kreftstamceller (cscs) og kjennetegnene for å generere tumorvekst, og etterveksten i forskjellige forhold [16] [17].
Gitt de innbyrdes forhold mellom forskjellige kjennetegn, i tillegg til avhengigheten av kjennetegnene på noen parametere, denne modelleringen på cellulært nivå med CA letter undersøkelsen av den endelige emergent oppførsel, som ikke kan forutses i mange tilfeller. Formålet med den foreliggende arbeid er å analysere, ved å bruke denne modellen, CA, effekten av behandlingsprogrammer på kreftvekst i en kreftstamcelle sammenheng. På bakgrunn av dette i de neste to underseksjoner kreftstamcelle teori og aspekter om behandlinger samt relaterte arbeider er kort omtalt. Samme metode som i vårt tidligere arbeid [17] anvendes i den hensikt å simulere cscs ved hjelp av en CA modell av tumorvekst basert på kreftmerkene, og kort omtalt i metodedelen. Denne modellen gir mulighet for analyse av behandlingsapplikasjoner og, i «Resultater» -delen, eksperimentene utført og resultater som er oppnådd med hensyn til effekten av behandlinger blir diskutert, med tilstedeværelse av kreft stamceller og deres gjenvekst kapasitet tatt i betraktning.
kreften stamcelle teori
kreft stamcelle teorien sier at en liten brøkdel av kreftceller er ansvarlig for tumorvekst og tilbakefall. Disse cscs har vist seg å ha en rekke egenskaper til felles med stamceller. For eksempel, de har kapasitet til å dele seg i det uendelige [18]. I tillegg er disse cscs liggende motstand til apoptose og også til stede heterogenitet, dvs. potensialet for flerveis differensiering [19]. Følgelig avganger fra den klassiske visningen av kreft har nylig dukket opp på den forutsetning at dersom dagens behandling av kreft ikke ordentlig ødelegge nok cscs, vil svulsten sannsynligvis dukke opp igjen [20].
Flere studier tyder på at cscs er relativt motstandsdyktig mot standard cytotoksiske og strålebehandling. For eksempel, Cortes-Dericks et al. [21] forklare flere faktorer knyttet til lav effektivitet av cytotoksiske terapier som påvirker hurtig prolifererende celler, mens bevis antyder at bare en liten brøkdel av cscs aktivt å spre seg, noe som indikerer en iboende motstand av CSC populasjonen til denne typen terapi. Vi vil også ta hensyn til dette i vår modellering når en behandling mot kreftceller regnes i simuleringene.
kreftbehandling
Målet med standardbehandling som kjemoterapi og strålebehandling er å ødelegge svulsten -celler, og samtidig opprettholde tilstrekkelige mengder av friskt vev. Optimality i behandlingen kan defineres på en rekke måter. Noen studier har blitt utført hvor den totale mengden av medikament administrert, eller antallet tumorceller, er minimert. For eksempel, i modellene vurderes i [22] [23], var målet å maksimere antall kreftceller drept av et kjemoterapimiddel, eller for å minimere antall kreftceller ved slutten av behandlingen økt, samtidig som toksisitet av de normale vev akseptable.
i kjemoterapi, er administrasjonen av ett eller flere legemidler forsøkte å drepe kreftceller der veksten er raskere enn normale celler. I denne sammenheng har matematisk modellering av anticancer kjemoterapi eksistert i mer enn fire tiår [24] [25]. For eksempel, Norton-Simon-modell [26] [27] angir at frekvensen av cancercelledød som respons på behandling er direkte proporsjonal med tumorvekstrate på tidspunktet for behandlingen. Denne modellen, for celle-syklus bestemte legemidler, tyder på at moderate tidlige doser etterfulgt av senere doseintensive ville drepe flere kreftceller [26].
I arbeidet med De Pillis og Radunskaya [28], forfatterne forsøkt å finne likevekt for en kjemoterapi plan som ville drepe kreftceller så effektivt som mulig, med den begrensning at behandlingen ikke må drepe for mange normale celler. Deres optimale reguleringsalgoritme tilsier at et medikament skal administreres kontinuerlig over forholdsvis lange tidsrom (av størrelsesorden dager). Andre forfattere har også brukt teknikker fra optimal kontrollteori for å finne ut hvordan kjemoterapi og immunterapi kan best kombineres for effektiv behandling av kreft [29].
Flere modeller spår at kontinuerlig infusjon (særlig av cellesyklus fase spesifikke legemidler) er mer effektiv enn korte pulser [30]. Imidlertid, hvis stoffet er brukt for langsomt ved kontinuerlig infusjon, kan medikamentresistens utvikle [30]. Gardner [31] modellert denne avveiingen vurderer celle-syklus spesifikke og celle-syklus uspesifikke narkotika, og brukte sin modell for å gi innsikt i hvordan sjansen for en kur er forbundet med dose og type infusjon.
Disse representative eksempler er ikke en uttømmende liste over de arbeider knyttet til
i silico
studier om behandlinger. Denne studien er knyttet til dem selv om det vil analysere effekten av behandlinger i en kreftstamcelle sammenheng.
Metoder
Tumor vekst modellering basert på kreft kjennetegnene
Arrangementet modellen som brukes av Abbott et al. [11] i deres studie av de sannsynlige sekvenser av forstadier mutasjoner som ender i kreft ble fulgt for å simulere oppførselen til cellene når forskjellige kjennetegn er ervervet, som tidligere er vist mer detaljert i tidligere arbeider [14] [17].
i simuleringen hver celle ligger i et område i en 3D gitter og har en kunstig genomet som angir om en hvilken som helst av fem forskjellige kjennetegn blir aktivert som en følge av mutasjoner. Mutasjonene oppstår når en celle deler: et kjennetegn er kjøpt med et kjennetegn mutasjonsraten (1 /
m
) defineres av parameteren
m
, med standardverdien
m
= 100 000 som i [11] [12] [13]. De endringer i cellefysiologi som forvandler en normal celle til en kreftcelle [1] [32] som er vurdert er:
Selv Vekst (SG)
,
Ignorer Vekst Hemme (IGI)
,
Evasion av apoptose (EA)
,
Effektiv Immortality (EI) Hotell og
genetisk ustabilitet (GI)
.
Selv om Abbott et al. [11] betraktet kjennetegn angiogenese, i denne studien metastase og angiogenese er ikke betraktet, da målene er fokusert på de første avaskulære fasene av tumorigenesis. Dermed har hver celle sitt genom som består av fem binære kjennetegnene (SG, IGI, EA, EI og GI) pluss to parametre bestemt til hver celle:
telomerlengde Hotell og
kjennetegn mutasjonsraten
. Denne cellen genom er arvet av dattercellene når en mitotisk delingen skjer.
I modellering, blir celle mitoser planlagt mellom 5 og 10 tids gjentakelser i framtiden for å simulere varierende varighet av cellen-livssyklus ( mellom 15 og 24 timer). Å ta hensyn til disse tidsintervaller, representerer hver iterasjon en gjennomsnittlig tid på 2,6 timer; for eksempel 5000 iterasjoner i simuleringen innebærer en gjennomsnittlig tid på 77,4 uker.
Simuleringene begynne med en innledende rutenett full av friske celler. Mitoser er planlagt for disse celler (en mitotisk hendelse er lagret, for hver celle, i et arrangement prioritet kø mellom 5 og 10 tidsiterasjoner i fremtiden). Deretter simuleringen kontinuerlig dukker hendelsen fra arrangementet køen med høyest prioritet (nærmeste i tid), ved å utføre følgende prosesser (fig 1):
Tilfeldig celledød test
: Celler gjennomgå tilfeldig celledød med lav sannsynlighet (1 /
en
sjanse for døden, med standardverdien
en
= 1000, som i [11]).
genetiske skader test
: Jo større antall kjennetegn mutasjoner, desto større er sannsynligheten for celledød, gitt av
n Twitter /
e product: (
n
er antall kjennetegnene mutert, standardverdi på
e
= 10 [11]). Hvis «Unngå apoptose» (EA) er ON, død som følge av den genetiske skader brukes ikke
Mitose tester
.
replicative potensial kontroll
: Hvis telomerlengde (
tl
) er 0, dør cellen, med mindre kjennetegn «Effektiv udødelighet» (Limitless replicative potensial, EI) er mutert (ON). Med hver celledeling telomere lengde er redusert i én enhet, som er den opprinnelige lengde
tl
= 50 [12]
Vekst faktor sjekke
. Som i [11 ] [12] [13], cellene kan utføre divisjoner bare hvis de er innenfor et forhåndsdefinert romlig grense, noe som representerer en terskel i konsentrasjonen av vekstfaktor; utenfor dette området (95% av det indre rom i hver dimensjon, det vil si 85,7% av 3D grid indre rom) vekstsignaler er for svak til å spørre mitose (med mindre kjennetegn SG er PÅ).
Ignorer vekst sperre sjekke
: Hvis det ikke er tomme områder i nabolaget, kan cellen ikke utføre en mitotisk divisjon. Etter simuleringen brukes i [11] [12], hvis kjennetegn «Ignore vekst sperre» (IGI) er ON, deretter cellen konkurrerer for å overleve med en nabo celle og med en sannsynlighet for suksess (1 /
g
, med standardverdien
g
= 30).
mitoser er planlagt mellom 5 og 10 tids gjentakelser i framtiden. Når en mitose hendelse blir behandlet (poppet fra hendelseskøen), er flere tester utføres for å bestemme om cellen dør, fortsetter stillestående eller kan utføre divisjonen. Rektanglene viser en handling, et rhomb indikerer en sjekk med en tilhørende binære spørsmål som forklart i teksten (Methods avsnitt). Denne prosessen blir gjentatt til alle cellene i nettet miljø. Hver celle er representert med en liten sirkel. Hvis cellen dør etter en sjekk den er representert med et kryss over sirkelen
Hvis de tre testene indikerer mulighet for mitose.
Øke kjennetegn mutasjonsraten hvis genetisk ustabilitet (GI) er PÅ .
Legg til mutasjoner i de nye cellene i henhold til kjennetegn mutasjonsraten (1 /
m
).
Reduser
tl
i begge celler.
Push hendelser. Tidsplan mitotiske hendelser (push-i tilfelle kø) for begge cellene. Mor og datter, med tilfeldige tidspunkt i fremtiden
Hvis mitose ikke kan brukes:
Planlegg en mitotisk arrangement (i kø) for mor celle.
Dermed, etter de nye datterceller skapes, mitose er planlagt for hver av dem, og så videre. Hver mitotisk deling utføres ved å kopiere den genetiske informasjonen (kjennemerket status og tilhørende parametre) av cellen til en ledig tilstøtende plass i gitteret. Som indikert oppstå tilfeldige feil i denne kopieringsprosessen, så noen kjennetegn kan aktiveres, hensyntatt at når et kjennetegn er aktivert i en celle, vil det aldri bli reparert av en annen mutasjon [11].
parametrene har standardverdier som er satt bare som en referanse. Slike verdier, siden de fleste etablere sannsynligheter, definere scenarier der spesielle kjennetegn er mer relevant i tumorprogresjon, slik at vi kan resonnere om emergent atferd i ulike situasjoner, selv om det er vanskelig i de fleste tilfeller å fastsette en bestemt tumortype hvor et kjennetegn er dominerende
Kreft stamcelle modellering
det er to modeller når de vurderer opprinnelsen til kreftceller. den hierarkiske modellen forutsetter at svulster er stammer fra cscs som gir opphav til avkom med selvbegrensende proliferativ kapasitet, hvor de fleste av cellene i tumoren er genetisk homogene. Den andre modellen er den stokastiske modellen eller klonal evolusjon modell, som postulerer at tumorigenesis er en flertrinnsprosess som fører til gradvis genetiske forandringer med transformasjonen av friske celler til maligne fenotyper [33].
For simulering av hierarkisk CSC modell, ordningen som skiller mellom cscs og differensiert kreft celler (DCCs) ble vurdert. Cscs har to definerende egenskaper: ingen begrensning i deres spredning kapasitet og motstand mot apoptose [19]. I denne studien modell er det lett å innlemme disse egenskapene, som de antyder at cscs har kjøpt kjennetegnene
effektiv udødelighet plakater (EI) og
unngå apoptose plakater (EA). I simuleringene er et lavt antall cscs i indre område med vekstfaktor innført for å sjekke deres effekt på atferden til flercellede systemet evolusjon.
simulering som brukes av Enderling og Hahnfeldt [20] angå CSC differensiering ble fulgt. Dermed vil cscs dele symmetrisk, med en lav sannsynlighet (
p
s
= 0.01 i [20]) eller asymmetrisk (med sannsynlighet 1 –
p
s
) for å produsere en CSC og en kreft celle non-stammen (Differensiert Cancer Cell-DCC). Videre, i denne simuleringen, i den asymmetriske fordeling, de differensierte ikke-stammen cancerceller erverver (tilfeldig) et av kjennetegnene vurderes i denne studien modellering, så vel som den innledende telomerlengde som definerer sin endelige replikativt potensial. Derfor er den nåværende modellen mer generelt som den anser i CSC ordningen de ulike egenskapene til kjennetegnene ervervet i cellene. Denne modellen derfor ikke vurdere begge modellene om opprinnelsen til kreftceller som gjensidig utelukkende, siden DCCs er genetisk heterogene gitt de ulike kjennetegnene ervervet i slike celler. Som indikert ved Yap et al. [33], er det en høy grad av konvergens mellom de to modellene som er vist, for eksempel i leukemi [33].
Endelig kan en CSC bare deler når det har ledig plass i dens umiddelbare nærhet. Dette er den samme tilstand anses av Morton et al. [34] eller Vainstein et al. [35]. For eksempel, Morton et al. [34] sier at «sannsynligheten for symmetriske og asymmetriske CSC divisjon er konstant og stokastisk, og celler krever tilstøtende ledig plass til å migrere eller spre». Tilsvarende, i Vainstein et al. [35] forfatterne anta at hver CSC er enten «non-cycling» (stillestående) eller «sykle», det vil si utvikler seg i cellen gjennom cellesyklusen og etter at en fast tidsperiode deler seg i to cscs. Deres ikke-sykling cscs kan gå inn i cellesyklus når som helst, og det avhenger av det totale celletettheten i CSC nærhet: jo mer ledig (dvs. ikke opptatt av andre celler) tilgjengelig plass, jo større er sannsynligheten for at CSC skal gå inn i cellesyklusen. Ikke desto mindre, deres modell av en «quorum sensing» styremekanisme (direkte stimulering av differensiering av en stamcelle av dens nabo stamceller) ble det ikke benyttet, da den tidligere nevnte modell av CSC differensiering ble anvendt, tar hensyn til en sannsynlighet for symmetrisk og asymmetrisk divisjon, som i [20] og [36].
Resultater
Simulering oppsett
Her effekten av en kreftbehandling tar hensyn til tilstedeværelsen av cscs er simulert. Generiske kreftprotokoller i tidlige avaskulære stadier av kreft er vurdert, gitt at de er ideelle behandlinger som bare dreper kreftcellene, men dette forenkling endrer ikke konklusjonene som kan trekkes her. For denne studien representative scenarier har blitt ansett for å analysere oppførselen til flercellede vekst når en behandling er brukt.
Et rutenett av 125000 celle nettsteder (50 steder i hver dimensjon), som i [11] og [12], ble vurdert. For simulering av et antall cscs i det indre område med vekstfaktor (i tilfeldige posisjoner) ble innført ved begynnelsen. Simuleringene begynne med gitter full av celler som alle er friske bortsett fra innlemmet cscs. Likevel emergent vekst atferd er uavhengig av denne utgangstilstand (den opprinnelige antall friske celler) samt rutestørrelsen, som angitt i tidligere arbeider [14] [17].
Som tidligere forklart, cscs vil dele symmetrisk, med den samme sannsynlighet som brukes av Enderling og Hahnfeldt [20] (
p
s
= 0,01), eller asymmetrisk for å fremstille et CSC og en ikke-stammen cancer celle med sannsynlighet 1 –
p
s
. Når det gjelder antallet cscs innført fra begynnelsen, tilsvarer dette en liten prosentandel av gitteret størrelse (1-5%), siden andelen av identifiserte cscs varierer mellom ulike kreftformer. For eksempel Ricci-Vitiani et al. [37] viste at tumorigene celler i tykktarmskreft befolkningen (med CD133 + markør) står for om lag 2,5% av tumorceller og Korkaya et al. [38] bestemt at cscs utgjør 1-5% av primære svulster i menneskelige mammary karsinom.
Effekt av behandlinger på gjenvekst atferd
For å forklare effekten av behandlinger i en CSC sammenheng, et scenario med høy invasjon potensial der verdien av parameteren
g
ble satt til fem og resten av kjennemerket parametrene ble satt til standardverdiene i går ble vurdert. Likevel ville de forklaringer og konklusjoner være lik i andre scenarier. Dette tilsvarer derfor et scenario med en høy invasjon potensial ved å ignorere kontakten hemming mekanisme (med sannsynlighet 1 /
g
), siden en så lav verdi i parameter
g product: (5) ble brukt . Parametrene i dette scenariet er de samme som brukes av Spencer et al. [12] i sin sak for å studere hvordan sekvensen av ervervede mutasjoner påvirker timing og cellulær makeup av den resulterende svulst. Dermed celler som har ervervet kjennetegnet
ignorere vekst sperre plakater (IGI) vil ha en høy evne til å invadere omkringliggende plass. Livmorhalskreft er et eksempel, mens, tvert imot, viser Nakenrotte overfølsomhet for å kontakte hemning som gir på den en usedvanlig motstand mot kreft [39].
figur 2 innbefatter et eksempel på dette scenariet med en kjøre av systemet evolusjon. Den øvre del av figur 2 viser utviklingen gjennom tidsiterasjoner av ikke-stammen cancerceller (DCCs) og cscs når antall cscs tilsvarer 1% av gitterstørrelse (125000), cscs som ble innført ved begynnelsen i tilfeldige stillinger av det indre område med vekstfaktor. Ettersom denne studien har forklart, er gitteret i utgangspunktet er full av celler som er praktisk talt alle friske bortsett fra cscs tilføyet. Figur 2 viser også utviklingen av de to mest dominerende kjennetegn (vurderer kjennetegnene ervervet i alle DCCs) i løpet av flercellede systemet evolusjon.
Grafen viser utviklingen gjennom tids gjentakelser av antall Differensiert kreft celler-DCCs (kontinuerlig rød linje) med g = 5, mens resten av parametrene ble satt til standardverdiene. En rekke Cancer stamceller (cscs) tilsvarende 1% av rutestørrelsen blir innført fra begynnelsen av simuleringen (stiplet grønn linje). Ved gjentakelse 5000 100% av DCCs blir drept. Diagrammet viser også utviklingen av de to mest dominerende kjennetegn ervervet i DCCs (IGI og EA). Den nederste delen viser bilder av sentrale deler av flercellede systemet utviklingen som tilsvarer forskjellige tids gjentakelser (Farger: Grå-friske celler, Blue-DCCs, Red-forstørret størrelse-cscs)
Siden det er. ikke praktisk talt alle gratis nettsted, de fleste cscs forbli sovende inntil de har ledig plass til å utføre mitoser. Gitt den lave sannsynligheten for symmetrisk divisjon antall cscs forblir stabil gjennom de 6000 iterasjoner vist i figur 2. Men de ikke-stammen kreftceller begynner å vokse på grunn av asymmetrisk fordeling av cscs og på grunn av oppkjøpet av kjennemerket
ignorere vekst sperre plakater (IGI) i noen av slike DCCs, som raskt kan sprer grunn av sin fordel i denne situasjonen med praktisk talt ingen gratis nettsteder (døtrene tilegne seg den samme kjennetegn). Etter hvert som flere mutasjoner forekommer i denne spredning av DCCs begynner apoptotiske prosess for å være en viktig grense for deres spredning. Derfor, som en evolusjonær og emergent konsekvens, kjennetegnet
unngå apoptose plakater (EA) også vises i mange DCCs å unngå apoptotiske prosessen. Svingningene i utvidelsen av DCCs er fordi de fleste kreftceller har kjennetegnet IGI ervervet. Men når konsentrasjonene eller klynger av celler med IGI ervervet når en viss størrelse, så den apoptotiske prosessen kan redusere deres størrelse for en liten tid, til den når en annen mindre størrelse hvor spredning fortsetter igjen.
På tide køyring 5000 til 100% av ikke-cancerceller stilk blir drept, simulere en (perfekt) cancerterapi og forårsaker drastisk nedgang av de ikke-stammen kreftceller. Likevel, siden cscs er mer motstandsdyktig mot terapeutiske intervensjoner, for eksempel cellegift eller strålebehandling, sammenlignet med sine differensierte kolleger [36], de cscs forbli i simuleringen.
Den nederste delen av figur 2 viser tverrsnitt av dette flercellet system utviklingen ved forskjellige tidsiterasjoner. Disse tverrsnitt svarer til 2D deler av et plan som går gjennom sentrum av gitteret, som viser ekspansjonen av tumorcellene (DCCs), med koloniseringen av mange områder som tidligere startet med noen DCCs som følge av den kontinuerlige tilstedeværelsen av cscs (vist med forstørrede størrelser i tverrsnitt). Øyeblikksbildet på
t
= 5000 viser hvordan disse DCCs elimineres ved effekten av behandlingen. De neste øyeblikksbilder viser hvordan friske celler som ikke har utført det maksimale antallet divisjoner fylle plassen raskt (se for eksempel tverrsnitt ved t = 5020 og 5250), men de ikke-stilk kreftceller komme seg raskt fordi cscs ikke drept produsere ikke-stammen kreftceller igjen. Disse DCCs frembringe en utvikling mønster som ligner på en i begynnelsen av simuleringen, som vist i tverrsnitt, og i den øvre del av figur 2.
desto mindre er det et viktig og tydelig forskjell når det gjelder til den første vekstmønster av DCCs: denne andre spredning på ikke-cancerceller stilk er raskere. Dette er fordi etter eliminering av DCCs, cscs hadde flere muligheter til å formere seg og differensiere i liten tid til rutenettet er helt fylt med det meste friske celler. Derfor er de få ikke-stilk kreftceller, etter differensiering, kan produsere den hurtigere spredning av ikke-cancerceller stilk. På den annen side, i den første del av simuleringen, ble mange iterasjoner nødvendig for å oppnå noen DCCs med kjennetegn IGI ervervet, gitt få muligheter til celledeling og den lave kjennetegn mutasjonsfrekvens.
Imidlertid situasjonen vil endre seg dersom cscs ikke har mulighet til å spre seg og skille på kort intervall med tilstrekkelig ledig plass etter behandlingen. Forsøket ble gjentatt, men denne gangen ved å vurdere en situasjon hvor behandlingen dreper DCCs gradvis og i løpet av en gitt periode. Figur 3 viser en annen kjøring, selv nå behandling blir påført mellom iterasjoner 5000 og 6000, og drepte 1% av DCCs i hver iterasjon. Nå er det en viktig forskjell etter begynnelsen av behandlingen, fordi i løpet av de neste iterasjoner sunne celler raskt erstatte den frie områder som opptrer som en følge av eliminering av et begrenset antall DCCs. De fleste av de få cscs blir derfor straks omgitt av celler, uten mulighet for proliferasjon og differensiering som i forrige tilfelle. Dette kan observeres i øyeblikksbilder som tilsvarer gjentakelser 5000 og 5250.
Grafen viser utviklingen gjennom tids gjentakelser av antall Differensiert kreft celler-DCCs (kontinuerlig rød linje) med g = 5, mens resten av parametrene ble satt til standardverdiene. En rekke Cancer stamceller (cscs) tilsvarende 1% av rutestørrelsen blir innført fra begynnelsen av simuleringen (stiplet grønn linje). Mellom iterasjoner 5000 og 6000 DCCs drepes med en sannsynlighet på 1%. Den nederste delen viser bilder av sentrale deler av flercellede systemet evolusjon som tilsvarer tre forskjellige tidsiterasjoner (Farger: Grå-friske celler, Blue-DCCs, Røde forstørret størrelse-cscs)
På tidspunktet. køyring
t
= 6000 at behandlingen er avsluttet og DCCs begynner å spre seg igjen. Ikke desto mindre er den skråning i gjenvekst ikke så høyt som i forrige tilfelle (figur 2) fordi behandlingsstrategi ikke tillater differensiering av et betydelig antall cscs som i det første tilfellet. Dette kan sees i utviklingen grafer (figur 2 og 3) eller i øyeblikksbilder. For eksempel sammenligning av øyeblikksbilde av figur 2 på
t
= 6000 (1000 iterasjoner etter begynnelsen av gjenvekst) og snapshot på
t
= 8000 av figur 3 (2000 iterasjoner etter begynnelsen av gjenveksten ettersom behandlingen opphører ved
t
= 6000), viser tydelig hurtigere økning av DCCs ved hjelp av en høy intensitet behandling i en kort periode. Dette indikerer derfor og forklarer at denne strategien, anvendelse av en behandling mot ikke-stilk cancerceller med lav intensitet og med en lengre periode, er bedre med hensyn til fremtidig gjenvekst av tumor oppførsel.
