Abstract
Genetiske polymorfismer i mTOR genet kan være forbundet med risiko for kreft og kliniske utfall av kreftpasienter ved å påvirke mTOR genekspresjon eller dets aktivering. Imidlertid har inkonsekvente resultater blitt rapportert. Målet med denne studien er å systematisk vurdere sammenhengen mellom mTOR polymorfismer (rs2295080, rs2536 og rs11121704) og kreftrisiko samt kliniske resultatet av en meta-analyse. Vi identifiserte 10 utvalgte studier og hentet ut data fra to etterforskere. Basert på dominante og recessive modeller, ble odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) beregnes ved hjelp av Stata, versjon 11 for å evaluere foreningen styrke. Våre meta-analyse Resultatene viste at den ville genotype TT av rs2295080 polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft i henhold dominerende modellen (OR = 1,24, 95% KI: 1,12 til 1,36, p 0,0005) i kinesisk, men ikke med kliniske resultatparametre, mens TT genotype av rs11121704 var assosiert med dårlige kliniske resultatparametre (OR = 1,53, 95% KI: 1,01 til 2,32, p = 0,044), som død, metastasering og motstand mot cellegift. Men rs2536 kan ikke påvirke kreft mottakelighet. Som konklusjon, denne meta-analysen indikerte de vanlige polymorfismer i
mTOR
genet kan være genetiske risikofaktorer for kreftutvikling og kliniske utfall av kreftpasienter. Imidlertid er videre undersøkelser på stor befolkning og ulike etnisiteter garantert
Citation. Shao J, Li Y, Zhao P, Yue X, Jiang J, Liang X, et al. (2014) Association of mTOR Polymorfisme med kreftrisiko og kliniske utfall: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (5): e97085. doi: 10,1371 /journal.pone.0097085
Redaktør: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 02.01.2014; Godkjent: 14 april 2014; Publisert: 09.05.2014
Copyright: © 2014 Shao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av støtteprogram for Ministry of human Resource of China Overseas Returnerte lærde. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Mammalian målet for rapamycin (mTOR), også kjent som FRAP (FKBP112-rapamycin-assosiert protein), ble opprinnelig oppdaget omtrent 15 år siden i studien på virkningsmekanismen av rapamycin [1]. mTOR, en konservert serin /treonin kinase, har blitt anerkjent som en sentral regulator av vitale cellulære prosesser gjennom PI3K /AKT /mTOR sti, som for eksempel spredning, vekst, differensiering, overlevelse, og angiogenese ved å kontrollere mRNA oversettelse, ribosom biogenesis, autofagi, og metabolisme [2] – [4]. Hos menneske er dette sti hyppig aktiveres i mange menneskelige sykdommer, inkludert kreft, videre, og ukontrollert mTOR signalering var blitt rapportert å være assosiert med dårlig klinisk resultat i lunge, cervix, eggstokk og esophageal-kreft [3], [5] – [ ,,,0],11]. I lys av den kritiske rollen mTOR i å opprettholde riktig cellulære funksjoner, er det biologisk plausibel at genetiske variasjoner i dette genet kan påvirke kreftrisiko og kliniske resultatet av kreftpasienter.
mTOR genet ligger i kromosom 1q36.2 , og det er 3434 genetisk polymorfisme i dette genet. Et par polymorfismer kan utøve noen effekt ved modulering av transkripsjonen aktivitet, miRNA binding, eller skjøting [12], f.eks rs2295080 (T G) i promoter-regionen, rs2536 i 3′-utranslaterte område (3’UTR), og rs17036508 (T C) i potensiell skjøting nettstedet. Polymorfismen rs2295080 har vist seg å regulere transkripsjonen aktivitet og TT-genotypene hadde høyere mTOR-mRNA-nivåer [13], og polymorfismen rs2536 ble foreslått å påvirke miRNA bindingssetet aktivitet [12].
Nylig har en antall case-kontrollstudier rapporterte at polymorfismer i mTOR genet ble forbundet med individets mottakelighet for kreftrisiko og klinisk utfall [12] – [20], men disse studiene var begrenset til beskjedne utvalgsstørrelsen, annen etnisitet, og statistisk styrke. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse på alle kvalifiserte studier for å estimere sammenhengen mellom genetisk polymorfisme i mTOR genet og samlet kreftrisiko samt kliniske resultater. Etter å ha gjennom litteratur, fant vi at i tillegg rs2295080 og rs2536, en annen polymorfisme rs11121704 (T C). I intron, har vært mest ofte studert, og dermed ble inkludert i vår meta-analyse
Materialer og metoder
Litteratur Forskning
Vi søkte elektronisk database Medline å identifisere relevante rapporter ved hjelp av begrepene «mTOR», «polymorfisme», og «kreft» (siste søket ble oppdatert 28. november 2013). Søket ble begrenset til engelskspråklige artikler. Ytterligere studier ble identifisert ved gjennomgang av referanser til originale studier. De inngår i vår meta-analyse studiene måtte oppfylle følgende inklusjonskriterier: (1) evaluerte sammenslutning av målet mTOR polymorfismer og kreftrisiko og /eller kliniske utfall hos pasienter med kreft; (2) case-control studie eller kohortstudie; (3) gitt tilstrekkelig informasjon for beregning av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (KI). Følgende data ble hentet fra hver studie: den første forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland, type kreft, antall genotypet saker og kontroller, antall saker og kontroller med hver genotype, kilden til kontrollgrupper (population- eller sykehus basert kontroller) for kreft risikovurdering, og prognose parametere for klinisk utfall vurdering. For studier som ble undersøkt mer enn en klinisk parameter, slik som overlevelse og respons på kjemoterapi, ble ekstrahert data separat for hver enkelt parameter når det er mulig.
Statistisk analyse
For sammenligningsgruppe på hver studie, er genotype frekvens ble vurdert for Hardy-Weinberg likevekt med Chi-kvadrat test (P 0,05). Vi har evaluert assosiasjonen mellom mTOR polymorfismer og kreftrisiko ved å beregne de samlede odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Vi beregnet risikoen for mTOR polymorfismer for kreft ved å anta dominante og recessive virkninger av den bakre allelet, respektivt. På grunn av begrensede data tilgjengelig, vi bare beregnet samlet eller under den dominerende modellen.
Potential heterogenitet ble kontrollert av χ
2-baserte Q-test, hvis P-verdi er større enn 0,05 av Q-test, noe som indikerer en mangel på heterogenitet blant studier, sammendraget OR eller HR estimat av hver studie ble beregnet ved den faste effekt-modell [21], ellers ble de tilfeldig effekt-modell [22] anvendes. Betydningen av den samlede OR eller HR ble bestemt ved Z-test og P. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Sensitivitetsanalyse ble utført ved å fjerne en studie hver gang for å reflektere påvirkning av individuelle studier på den samlede ORS
Egger og Begg-Matzumdar tester ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet [23] -. [24]. AP verdi av 0,05 ble ansett som et tegn på en statistisk signifikant publikasjonsskjevhet
Dersom publikasjonsskjevhet testene indikerte skjevhet eksisterte, Duval og Tweedie «trim og fylle» metoden ble brukt til å justere bias [25]. .
Alle statistiske analyser ble gjort med Stata, versjon 11 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Kjennetegn på studier
Gjennom den primære litteratursøk i Pubmed, ble 61 studier identifisert for kreftrisiko og /eller klinisk utfall vurdering for mTOR polymorfismer. Men etter manuelt screening av titler og sammendrag, ble 43 studier ekskludert. De resterende 18 artikler ble gjennomgått, og åtte av dem ble fjernet på grunn av mangel på tilstrekkelige data eller kontrolle andre mTOR polymorfismer men ikke rs2295080, rs2536 (T C) og rs11121704 [26] – [33]. Til slutt ble 10 studier ble inkludert i studien [12] – [20], [35], og 6 studier evaluert innflytelse på kreftrisiko [12] – [13], [15] – [18] og 3 vurdert klinisk resultatene [19], [20], [35], som for eksempel død, metastase, resistens mot kjemoterapi, og toksisitet, og en undersøkt både [14]. Strømmen av studien identifikasjon, inkludering, ekskludering ble vist i fig. 1. For kreft risikovurdering, ble alle 7 studier utført i kinesiske befolkningen, inkludert 5798 kreftpasienter og 6244 friske kontroller. De typer av kreft inkludert nyrecellecancer, akutt lymfoblastisk leukemi, prostatacancer, magekreft, og spiserøret squamous cell carcinoma. Av de 7 studiene, 3 studier brukes befolkningsbaserte og frekvens-matchet kontroller for å tilfellene av alder og region [13], [17] – [18]. Alle studier brukes TaqMan SNP genotyping analysen og tilfeldig gjentatt analyser for genotyping kvalitetskontroll. Genotypene i kontrollene i alle studiene var i Hardy-Weinberg likevekt. For å estimere påvirkning av mTOR polymorfismer (rs2295080 og rs11121704) på kliniske resultater hos kreftpasienter, 4 kvalifiserte studier inkluderte 1594 kreftpasienter, ble identifisert: 2 ble gjennomført i USA [19], [20] og to var i Kina [14] , [35]. To studier i USA evaluering av evaluert mer enn en klinisk resultat parameter, og disse parametrene ble separat analysert som egne observasjoner. Alle studier ekstraherte DNA fra lymfocytter fra perifert blod for genotyping med unntak av en undersøkelse, hvor tumorvevet ble anvendt. Viktig informasjon for alle studier ble vist i tabell 1 og 2.
Kvantitativ syntese
Basert på genotyping data tilgjengelig, oppdaget vi at det var et bredt variasjon i T-allelet hyppigheten av mTOR rs2295080 polymorfisme blant kreftpasienter mellom kaukasiere og asiater (kinesisk og koreansk), alt 0,311 til 0,808. Asiater hadde høyere T allelet frekvens (0,777 til 0,808) enn kaukasiere (0.311-0.353).
Totalt våre meta-analyse Resultatene viste at den ville genotype TT av rs2295080 polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft i henhold dominerende modell (OR = 1,24, 95% KI: 1,12 til 1,36, p 0,0005) (fig 2.), men ikke med kliniske resultater, mens TT genotypen av rs11121704 var assosiert med dårlig kliniske resultatparametre (OR = (fig. 3) 1,53, 95% CI: 1,01 til 2,32, p = 0,044), for eksempel død, metastase og resistens mot kjemoterapi (figur 3).. Men rs2536 var ikke assosiert med kreftrisiko under begge dominante og recessive modeller (Fig. 2).
Test av heterogenitet og følsomhet
Ingen signifikant heterogenitet ble observert for alle analyser, bortsett rs2536 henhold recessive modell (p = 0,017) (fig. 2). Følsomhetsanalyse indikerte en uavhengig studie av Li et al. var den viktigste kilden til heterogenitet [35], som heterogenitet ble effektivt fjernet (p = 0,234), mens den samlede OR ble ikke vesentlig endret (95% KI 0,98: 0,82 til 1,17 vs 1,04: 0,91 til 1,20) etter sletting av denne studien . I tillegg samles OR ble ikke kvalitativt påvirket etter å ha fjernet en enkelt studie, indikerer våre meta-analyse resultatene er stabile.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av litteratur. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri bortsett foreningen av rs2295080 og rs2536 med kreftrisiko under recessive modell, og Egger test også antydet at det var liten publikasjonsskjevhet for sistnevnte (p = 0,045) (fig. 4). I tillegg, selv om symmetriske trakt tomter ble oppnådd under recessive modell for foreningen av mTOR polymorfismer med kliniske resultater, indikerte Egger test publikasjonsskjevhet ble til stede for rs2295080 polymorfisme (p = 0,041) (fig. 4). Etter justert med «trim og fylle» metoden var ikke signifikant påvirke resultatene fra vår meta-analyse (OR = 0,99, 95% KI: 0,52 til 1,47).
Hvert punkt representerer en uavhengig studie for den angitte foreningen .
Diskusjoner
Denne meta-analysen undersøkte sammenhengen mellom de vanligste genetiske polymorfismer og kreftrisiko samt kliniske resultater. Totalt 5798 kreftpasienter og 6244 kontroller ble inkludert for kreft risikovurdering og 1928 kreftpasienter ble inkludert for klinisk utfall vurdering. Vi fant ut at den ville genotype TT av rs2295080 polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft og rs11121704 TT genotype var assosiert med dårlig kliniske utfall, som død, metastaser, motstandsdyktig mot kjemoterapi og toksisitet. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom rs2536 og kreftrisiko.
Siden en gruppe undersøkt for første gang germline genetisk polymorfisme i PI3K-AKT-mTOR og kreftrisiko samt kliniske utfall [19], [32 ], har en rekke studier blitt utført for å utforske mulige påvirkning av genetiske varianter i denne veien gener på kreftutvikling, progresjon, og prognose. I denne meta-analysen, fokuserte vi på de vanlige polymorfismer i mTOR genet og evaluert deres sammenheng med kreftrisiko og klinisk outcomed hos kreftpasienter. Konstitutiv aktivering av mTOR signale hadde blitt rapportert i noen humane kreftformer og høyere mTOR-ekspresjon var blitt observert i tumorvev sammenlignet med tilsvarende normale vev [13], [34]. Nylig ble det rs2295080 polymorfisme i promoteren demonstrert å redusere transkripsjonen aktivitet av mTOR in vitro-analysen, og være forbundet med nedre mTOR-mRNA-ekspresjon i renale vev [13]. Gitt den avgjørende rollen mTOR i flere cellulære funksjoner, for eksempel i celledød og overlevelse, samt angiogenese, våre funn av en sammenheng mellom rs2295080 og kreftrisiko er biologisk plausibel. I tillegg ble høy mTOR uttrykk forbundet med en dårlig prognose i flere humane kreftformer, inkludert nyrecellecancer, lungecancer, brystcancer, laryngeal squamous cell carcinoma, nevroendokrine tumorer, galleveier adenokarsinom, og kolorektal kreft [6] – [10] . Våre metaanalyseresultater viste at TT genotype var assosiert med dårlige kliniske resultatparametre. Siden det var ingen funksjonell studie om mTOR rs11121704 polymorfisme, så vi brukte SNPexp nettbasert verktøy (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app=snpexp) for å vurdere mulige biologiske innflytelse på mTOR genet uttrykk. Vi fant at personer med TT genotype hadde høyere mTOR genuttrykk nivåer enn de personer med TC og CC genotyper, men nådde ikke statistisk signifikans (p = 0,059). Imidlertid er rs11121704 polymorfisme plassert i intron, og det er usannsynlig at den rs11121704 polymorfismen utøve sin virkning ved å modulere mTOR-genekspresjon, og dermed ytterligere forklaring for denne korrelasjonen kan skyldes koblingsulikevekt med andre funksjonelle polymorfismer. Denne hypotesen er nødvendig for å bli testet i fremtidige mekanistiske studier.
Noen begrensninger i denne meta-analysen skal rettes. For kreft risikovurdering, alle disse studiene inkludert i vår meta-analyse ble utført i kinesiske befolkningen, og 5 studier utført i USA ble ekskludert på grunn av utilstrekkelige genotyping data eller ikke undersøke rs2295080 eller rs2536 polymorfismer [27] – [32]. Dermed våre funn på påvirkning av mTOR polymoprhisms om kreftrisiko representerer bare kinesiske befolkningen. På grunn av lite antall studier som inngår i vår meta-analyse, hadde vi ikke stratify disse studiene ved krefttype. I tillegg er noen kontrollpersoner i ulike studiene var fra samme studiegruppen [12], [17] – [18], hvor de samme kontrollene kan tilpasses ulike saker. For klinisk utfall vurdering ble noen studier ekskludert på grunn av utilstrekkelige genotyping tilgjengelige data [26], [27], noe som kan påvirke den endelige samlede resultater. I tillegg kombineres ulike type paramaters av kliniske utfall, for eksempel, overlevelse, tilbakefall, og toksisitet, kan ikke være hensiktsmessig å vurdere påvirkning av genetisk polymorfisme. Videre er to av dem rapportert mer enn en klinisk resultat parameter og disse parametre ble separat analysert som separate observasjoner [19] – [20], som kan frempublikasjonsskjevhet. Til tross for disse begrensninger vår meta-analyse hadde også noen fordeler. Først ble kvalitetskontroll for genotyping analysen ble utført i alle studier med unntak av en [20]. For det andre, er informasjonen fra disse utvalgte studier vurderes etter både dominante og recessive modeller.
I konklusjonen, viste denne meta-analysen at mTOR polymorfismer (rs2295080 og rs11121704) var forbundet med kreftrisiko og kliniske utfall av kreft pasienter, henholdsvis, og ingen noen sammenheng ble funnet for rs2536 polymorfisme. Som alle studier som er inkludert i vår meta-analyse for vurdering på kreftrisikoen er begrenset i kinesiske befolkningen, selv for evalueringen på kliniske resultater, ble bare fire studier utført i Kina og USA inkludert, og dermed videre studier inkludert et bredere spekter av fag bør gjennomføres i kaukasiere og andre etniske grupper, noe som kan resultere i omfattende forståelse av mTOR polymorfismer på kreftrisiko og kliniske resultater.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0097085.s001 plakater (DOC)
