Abstract
Bakgrunn
Enten den vanlige bruken av stoffer (tobakk, alkohol, eller Areca mutter (frø av Areca palm)) kan påvirke en alder av esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) presentasjonen har sjelden blitt undersøkt.
Metoder
forsøks~~POS=TRUNC var de som ble menn og første gang for å bli diagnostisert som ESCC (ICD-9 150) og som besøkte en av tre medisinske sentre i Taiwan mellom 2000 og 2009. En standardisert spørreskjema ble brukt for å samle stoff bruk og andre variabler.
Resultater
Mean alder (± SD) ved presentasjon av ESCC var 59,2 (± 11,3) år i totalt 668 saker. Etter å ha justert for andre kovariater, drikker alkohol var 3,58 år yngre å ha ESCC enn ikke-drikkere (
p
= 0,002). Et lignende resultat ble funnet blant Areca tyggere, som var 6,34 år yngre å ha ESCC enn ikke-tyggere (
p
0.0001), men ikke blant sigarett-røykerne (
p
= 0,10) . Sammenlignet med gruppen med 0-1 stoffer, fag med både sigaretter og alkohol var nesten tre år yngre til kontrakt ESCC. Videre de som bruker areca pluss et annet stoff var 7-8 år yngre. Temaer som bruker alle tre stoffene hadde størst aldersforskjell, 9.20 år yngre (
p
0,0001)., Sammenlignet med sammenligningsgruppen
Konklusjon
Våre funn tyder på at habitually forbruker tobakk, alkohol og areca mutter kan påvirke alders utbruddet av ESCC. Siden utviklingen av ESCC er lumske og livstruende, er vår observasjon verdig til å bli bekreftet i de store og langsiktige oppfølgings prospektive kohortstudier å anbefale screening strategi av denne sykdommen.
Citation : Lin MY, Chen MC, Wu IC, Wu DC, Cheng YJ, Wu CC, et al. (2011) Areca Brukere i kombinasjon med tobakk og alkohol er assosiert med yngre alder diagnostisert Esophageal Cancer i taiwanske menn. PLoS ONE 6 (10): e25347. doi: 10,1371 /journal.pone.0025347
Redaktør: Zheng Su, Genentech Inc., USA
mottatt: May 27, 2011; Godkjent: 01.09.2011; Publisert: 19 oktober 2011
Copyright: © 2011 Lin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis med tilskudd fra Taiwan National Science Council (NSC97-2314-B-037-My3), Department of Health (DOH778-8876-768), Kaohsiung Medical University (KMUO-O100001), Kaohsiung Medical University Hospital (KMUH98 -8R05), og National Institutes of Health (NIH to R01 ES011297-06). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Esophageal kreft er den sjette største årsaken til kreftdød i verden, anslått til å være ansvarlig for 562,000 dødsfall i 2008 [1]. I Taiwan, har den årlige forekomsten av spiserørskreft hos menn økt minst to ganger i den siste tiåret (fra 5,7 /10
5 i 1995 til 12,1 /10
5 i 2007 (figur S1) [2 ], [3]. Gitt lumske natur denne svulst, mer enn 50 prosent av pasientene har enten unresectable svulster og /eller metastaser på presentasjonen [4]. den samlede fem års overlevelse for kreftfaren er mindre enn 15% [ ,,,0],5]. Men med komplett kirurgisk fjerning av svulsten, 5-års overlevelse overstiger 95 prosent for stadium 0 sykdom, og er 50 til 80 prosent for stadium i av sykdommen [5].
Endoskopi bistått med slimhinne jod flekker eller smale bånd bildebehandling har økt oppklaringsprosenten av tidlig esophageal kreft begrenset til slimhinnen [6], [7], [8]. Fordi de fleste av esophageal kreft i Taiwan er esophageal plateepitelkarsinom (ESCC ) og tidlig ESCC kan behandles ved endoskopisk slimhinnene reseksjon med en 5-års overlevelse på 95-100% [9], [10], [11], [12], gjennomføring av strategien for screening høyrisiko fagene kan i stor grad forbedre overlevelsen av denne kreftformen.
Alkohol og tobakk er godt anerkjente risikofaktorer for ESCC hele verden [13], [14], [15], [16]. Tygging av Areca mutter, som er frøet av Areca palm (Areca catechu), er en utbredt vane i Taiwan. To vanligste typene av Areca tygging, er oppført i Taiwan: rå betel frukt og lime med Piper betle blomsterstand eller brettet i betel blad. Det er anslått at nesten 2.8 millioner mennesker bruker areca er Taiwan, flere menn enn kvinner (9,8%
vs.
1,6%), med livstids prevalens så høyt som 15% [17]. Rundt om i verden var det seks hundre millioner mennesker tygger areca mutter, spesielt i India og Sørøst-Asia [18]. En rekke nyere studier, inkludert våre, har vist at areca tygging også er en risikofaktor for ESCC [12], [19], [20], [21], [22]. I en case-control studie av 513 ESCC og 818 kjønns- og alderstilpassede kontroller, de som bruker to av alkohol, tobakk eller areca kan kontrakten minst fire ganger risikoen for ESCC [12]. Denne risikoen øker til 41 ganger for brukere på alle tre stoffene. De nåværende American Cancer Society retningslinjer for kreft screening omfatter kreft i bryst, livmorhals, colorectum, endometrium, lunge, prostata og hud, men ikke spiserøret [23]. To store histologiske typer esophageal kreft i den verdensomspennende er esophageal adenokarsinom og ESCC. Siden Barretts øsofagus er det stor risiko for at esophageal adenokarsinom, og screening av pasienter med Barretts øsofagus uten epitelial dysplasi blitt anbefalt som skal utføres av endoskopi hvert 3-5 år [24]. I motsetning til esophageal adenokarsinom, har en rekke risikofaktorer for ESCC også blitt anerkjent, men retningslinjer for screening av ESCC i høyrisikogrupper er fortsatt mangelfull. I tillegg er den riktige opprinnelige alder og intervallet for screening av ESCC er ennå ikke definert. Derfor, i denne studien analyserte vi en alder av pasienter med ESCC i taiwanske menn ved førstegangsdiagnose og påvirkning av alkohol drikking, tobakksrøyking og areca mutter tygde på en alder av første presentasjonen.
Materialer og metoder
forsøkspersonene
i Taiwan, mellom årene 2000 og 2009, en multisenter kreftpasient rekruttering til en molekylær epidemiologiske undersøkelser ble gjennomført i tre medisinske sentre, National Taiwan University Hospital (NTUH) i Taipei og Kaohsiung Medical University Hospital (KMUH) og Kaohsiung Veterans General Hospital (KVGH) i Kaohsiung. Forsøkspersonene var de som var første gang for å bli diagnostisert som ESCC (ICD-9 150) og besøkte disse tre medisinske sentre for hjelp [12], [19]. For nydiagnostiserte ESCC tilfeller være både identifisert og registrert for denne studien så snart de respektive histopatologiske materialer ble bekreftet, en gjennomgang nettverk for rask sak anerkjennelse og bekreftelse ble etablert ved Institutt for Chest kirurgi og Gastroenterology i disse medisinske sentre [ ,,,0],12]. Ifølge våre tidligere studier [12], [19], den deltok rente var 71,5% i NTUH og ~95% i både KMUH og KVGH. Siden esophageal kreft i taiwanske kvinner bare utgjorde 10% av total og deres årsaker kan være forskjellige fra de i taiwanske menn, denne studien fokusert på analyse av menn.
Kliniske og patologiske funksjoner ble gjennomgått og vurdert av uavhengige patologer i henhold til TNM staging system av amerikanske Joint Committee on Cancer [25]. Etikk gjennomgang styrene ved Kaohsing Medical University Hospital gjennomgått og godkjent denne undersøkelsen. Skriftlig samtykke ble innhentet fra alle deltakerne.
Spørreskjema
Et standardisert spørreskjema ble brukt til å samle omfattende informasjon om demografiske karakteristika og rusmiddelbruk via et personlig intervju med deltakere innen 1 uke etter kreftdiagnose . Den gjennomsnittlige lengden på intervjuene var ca 30 min. Etikk gjennomgang styrene ved studie sykehusene gjennomgått og godkjent denne undersøkelsen. Drikker alkohol, tobakk røykere og Areca chewers ble definert, henholdsvis som forsøkspersoner som hadde konsumert noe alkoholholdig drikke ≥1 ganger per uke, de som hadde røykt ≥10 tobakk sigaretter per uke og de som hadde tygget ≥1 areca mutteren (målt som pund) per dag i minst 6 måneder. Den alder hvor en rusmiddelbruk startet, type stoffer, daglig inntak mengde og varighet av slik bruk, ble dokumentert for hver deltaker [19]. En drink av alkoholforbruket ble definert som ~14 gram alkohol [26]. I tillegg til annen informasjon som utdanningsnivåer ( videregående skole, videregående skole, og high school), studie sykehus (NTUH, KMUH, og KVGH), og kliniske faser (fase I-IV) ble også samlet inn
Validering substansielle Bruker
Tidligere har vi brukt ulike biomarkører i forskjellige prøver for å verifisere informasjon om tobakk, alkohol, og areca fra spørre [12], [27]. For å verifisere røykestatus rapportert i spørreskjemaet, vi målt kotinin og kreatinin nivåer i ett-sted urinprøver av 22 aktive røykere og 74 ikke-røykere fra en tidligere samfunn studie [27]. Urin cotinine og kreatinin ble målt ved væskekromatografi tandem massespektrometri (LC /MS /MS) er utstyrt med en trippel-firedoble massespektrometer og TurboIonSpray ™ (API 3000 ™, Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) og med spektrofotometer (U -2000, Hitachi, Tokyo, Japan) med en bølgelengde innstilt på 520 mm henholdsvis. Gjennomsnitt og standardavvik (SD) av urin kotininnivåer med kreatinin korreksjon var 1,93 ± 3,74 mg /g i 22 røykere og 0,0032 ± 0,0054 mg /g i 74 ikke-røykere (
p
0,0001) [27 ].
for å verifisere alkohol drikking, målte vi serum acetaldehyd, et kreftfremkallende hos dyr og hovedmetabolitt av etanol og 35 røykfrie drinkers og 19 ikke-røykere som ikke drikker, alle friske, av teknikken av en høy-ytelse væskekromatografi (HPLC, Beckman Coulter Module 126, UK) [28], [29]. Midler og SDS var 1481.78 ± 699.37 ppb i 35 røykfrie drinkers og 996.48 ± 247.22 ppb i 19 ikke-røykere som ikke drikker (
p
= 0,0012). Siden Areca nøtter i Taiwan inneholder en høy konsentrasjon av safrol, kreftfremkallende, har vår tidligere studie analysert safrol-DNA addukter ved hjelp av P-postlabelling metoden i 47 vevsprøver av spiserørskreft (16 Areca chewers og 31 ikke-Areca chewers) [30 ]. Safrol-DNA-addukter ble påvist i fem (31,3%) av 16 Areca chewers og, i motsetning, oppdaget i noen av de 31 ikke-Areca chewers (Fischer eksakte test,
p
= 0,0028) [31] .
Statistisk Analyse
betyr ± SD og median (interkvartilt område, IQR) i alder ble sammenlignet i henhold til den kategorien av demografiske variabler og klinisk stadium. Forskjeller av midler mellom to eller tre grupper ble testet ved hjelp av den uavhengige
t
-test eller ANOVA statistikk.
Hovedinteressen med denne studien var å undersøke forholdet mellom stoffer bruker (alkohol, tobakk og areca mutter) med alders utbruddet av ESCC. I tillegg til effekten av stadig bruk av disse stoffene, undersøkte vi om alder ved start og daglig gjennomsnitt, hvis formål, av å konsumere disse stoffet påvirket alders utbruddet av ESCC. For varigheten (år) av stoffet bruker, har vi funnet høy korrelasjon mellom alder av forsøkspersonene og år med alkohol drikking, røyking og areca mutter tygde (Spearman korrelasjon co-effektivitet r = 0,64, 0,66 og 0,44, henholdsvis alle
p
-verdier 0,0001). Slik ble variabler av varigheten av rusmiddel bruksområder ble ikke undersøkt.
Flere lineære regresjoner ble brukt til å utforske forholdet mellom alder ved diagnostisering av ESCC med forskjellig stoff bruker, noe som var viktig i den univariate analysen. Selv om variabel av klinisk stadium ikke forbinder med diagnostisert alder av ESCC, vi fortsatt plassert den i multivariate analyser. Alle testene ble utført av SAS 9.1 statistisk programvare; tosidig
p
verdi. 0,05 ble ansett som vesentlig
Resultater
I alt 668 hvis pasienter, alle mannlige, ble analysert. Gjennomsnittlig alder (± SD) ved presentasjon av ESCC var 59,2 (± 11,3) år. Individer med utdanningsnivå på videregående skole ble diagnostisert ESCC yngre enn de to andre gruppene (Tabell S1). Når det gjelder fordelingen av klinisk stadium, 63 (9,4%) var i stadium I, 169 (25,3%) var i fase II, 336 (50,3%) var i fase III, og 100 (15,0%) var stadium IV i ESCC. Mean alderen innledende presentasjon var sammenlignbare i alle scenegrupper (
p
= 0,65). Siden gjennomsnittsalderen av fag diagnostisert i KMUH var ca 4 år yngre enn de i de to andre sykehusene, analyserte vi pasientnummer og frekvens i ulike kliniske stadier av KMUH (n = 158) og ikke-KMUH (n = 510). Vi fant at pasientnummer (%) av klinisk stadium I, II, III og IV var 7 (4,4%), 37 (23,4%), 68 (43,0%), og 46 (23,1%) i KMUH og 56 (11,0% ), henholdsvis 132 (25,9%), 268 (52,5%), og 54 (10,6%) i ikke-KMUH. Selv om det var signifikant forskjellig (χ
2 = 35,60; df = 3;
p
0,0001)., KMUH hadde mindre pasienter med stadium I og flere pasienter med stadium IV enn ikke-KMUH
av de 668 tilfellene, 543 (81,3%) rapporterte sedvanlig alkohol drikking, 580 (86,8%) sigarettrøyking, og 298 (44,6%) areca mutter tygge. Alle stoffbrukere, inkludert drikker alkohol, sigarett røykere og areca mutter chewers, ble i gjennomsnitt diagnostisert med ESCC yngre enn ikke-drikkere, ikke-røykere og ikke-tyggere (tabell 1). Etter å ha justert for utdanningsnivå, studie sykehus, kliniske faser, røyking og areca mutter tygging, fant vi ut at alkohol drinkers hadde ESCC 3,58 år yngre enn ikke-drikkere (
p
= 0,002). Et lignende resultat ble funnet i areca mutter chewers, som hadde ESCC 6,34 år yngre enn ikke-tyggere (
p
0.0001), men ikke i sigarett-røykerne (
p
= 0,10) ( Tabell 1)
Blant deltakere med alkohol drikker (n = 543), fant vi at personer som forbrukes i gjennomsnitt ≥3 drinker per dag måtte yngre alder å ha ESCC enn de som forbrukes. 3 drinker per dag (
p
= 0,02). Det samme signifikant resultat ble ikke funnet i alder ved start drikking (. 20 år
vs
≥20 år). I motsetning til blant pasienter med areca mutter bruk (n = 298), fant vi at personer som startet å tygge før fylte 20 hadde i gjennomsnitt ESCC på et vesentlig yngre alder enn de som startet i en eldre alder (≥20 år ) (
p
0,0001). Lignende resultater ble ikke funnet i drikker alkohol (
p
= 0,07) eller sigarett røykere (
p
= 0,13). Det samme signifikant resultat ble ikke funnet i daglig gjennomsnitt på areca mutter tygde (≥20 betel nøtter /dag
vs
. 20 betel nøtter /dag). Både alder ved start av røyking og daglig gjennomsnitt av røyking ble ikke signifikant assosiert med alder-utbruddet av ESCC (tabell 1).
Vår tidligere case-kontrollert studie av 513 ESCC hvis pasienter og 818 kjønns- og alders matchede kontroller hadde vist at brukere av hvilke som helst to av de tre stoffene kan trekke seg sammen minst fire ganger risiko for ESCC [12]. Denne risikoen økes opp til 41 ganger for brukere på alle tre stoffene. Dermed bruker de samlede ikke- og enkeltstoffbrukere som en sammenligningsgruppe og justert for utdanningsnivå, studie sykehus og kliniske faser, personer med vaner av både røyking og drikking av alkohol var nesten tre år yngre å ha ESCC (tabell 2). Brukere av Areca pluss en annen substans hadde enda yngre middelaldrene (7~8 år yngre) enn sammenligningsgruppen. Emner som bruker alle tre stoffene hadde den største aldersforskjellen, som er 9.20 år yngre enn sammenligningsgruppen (
p
0,0001). Resultatene forble konsekvent etter kategorisert av klinisk stadium (tidlig stadium, stadium I og II
vs
. Sent stadium, stadium III og IV) (tabell 3) eller studie sykehus (NTUH i Taipei
vs.
KMUH og KVGH i Kaohsiung) (tabell S2).
Diskusjoner
i denne studien har vi funnet at blant de stoffene som er knyttet til ESCC, alkohol og areca mutter er forbundet med tidligere utvikling av sykdommen. Men tilsvarende resultat ble ikke observert med tobakk alene. Det er godt etablert at langvarig røyking er assosiert med ulike hjerte- og lungesykdommer og kreft resulterer i redusert forventet levetid i langtidsrøykere [32]. Siden tidlig dødsraten er markant høyere blant røykere [33], spekulerer vi at disse konkurrerende risikoer kan føre til at noen røykere til å dø før kreft i spiserøret var til stede og dermed påvirke resultater i gjennomsnitts presentere alder av ESCC.
temaer som drakk i gjennomsnitt alkoholholdige drikker ≥3 drinker per dag ble diagnostisert med ESCC ca 2,5 år yngre enn de som 3 drinker per dag, mens fagene begynner å tygge areca mutter før fylte 20 ble diagnostisert med ESCC ca 4,5 år yngre enn dem som starter etter fylte 20. i tillegg ble areca mutter anvendelse i kombinasjon med alkohol eller sigarett eller begge assosiert med minst 4 år tidligere for diagnose av ESCC, sammenlignet med bruk av sigarett og alkohol bare (tabell 2). Vår tidligere epidemiologisk studie av 513 ESCC hvis pasienter og 818 kjønns- og alderstilpassede kontroller fant at brukere av Areca pluss et annet stoff (alkohol eller tobakk) hadde en 4-14 ganger høyere risiko for ESCC [12], men ingen av disse 513 hvis pasienter brukte areca bare. I kontrast, 5 av 818 friske kontroller brukes bare Areca [12]. Disse resultatene kan tyde på at areca spiller en rolle i å fremme carcinogenese av spiserøret. Faktisk
in vitro
studier har antydet at arecolin, en stor alkaloid av areca mutter, kan fremme genomisk ustabilitet gjennom arrestere celler ved prometafase med store mengder feiljustert kromosomer og akselerere keratinocyte betennelse ved å regulere cytokiner produksjon som Interleukin 6 og TNF-alfa [30], [34].
gjennomsnitts~~POS=TRUNC alderen~~POS=HEADCOMP ved diagnose av ESCC i gruppen av 0-1 rusmiddelbruk var 65 år, svært lik rapporten (67 år) fra kreft statistiske data fra US National Cancer Institute [23]. I tillegg har tidligere observasjoner funnet mer enn halvparten av pasientene hadde ESCC fremskreden kreft ved presentasjon [4]. I vår studie 65,3% (436 ut av 668) av ESCC pasienter ble diagnostisert på slutten stadier (faser III eller IV). Det er fastslått at den første oppsetningen i stor grad påvirker overlevelse av pasienter med ESCC [5], [35]. Gitt relativt høy forekomst av ESCC i Taiwan og dens «tendens til å presentere sent i sykdomsforløpet, kan en strategi for periodisk screening for høyrisikogrupper være berettiget.
passende alder å starte screening for ESCC i høy -risk grupper har ennå ikke klarlagt, men en studie har vist innbyggere over 35 år som bruker esophageal ballong cytologi i Anyang County i Kina, der forekomsten av kreftfaren var høy [36]. Denne studien undersøkte 20,049 personer og 1018 hadde grad 2 dysplasi eller verre, 164 av dem hadde invasiv kreft. Siden 2000 har American Cancer Society årlig publisert retningslinjer kreft screening som inkluderer kreft i bryst, livmorhals, colorectum, endometrium, lunge, prostata, og huden [23]. Anbefalingene har ikke dekket spiserørskreft. Hovedårsaker kan være mangel på optimal ikke-invasiv screening verktøy for esophageal kreft, og de mangelfulle funn på definisjonen av høyrisikogruppe for kreftfaren, spesielt for ESCC. Siden den kombinerte effekten av tobakk, alkohol og areca bruk står for 83,7% av den som kan tilskrives brøkdel av kontrahering ESCC [12], [19], [37], folk i denne høyrisikogruppen er sterkt anbefalt å ha sin aero fordøyelsessystemet overvåkes nøye, inkludert munnhulen, svelget, strupehode og spiserør [10], [12], [17], [37].
den passende intervall der høy risiko, kreftfrie menn bør gjenta screening for ESCC er uklart, selv om en screening av pasienter med Barretts øsofagus uten epitelial dysplasi har blitt anbefalt å bruke endoskopi hvert 3-5 år [24]. Wang og kolleger gjennomførte en 11-års oppfølging av 578 emner fra Anyang County og nærliggende Linxian i Henan-provinsen, et område kjent for å ha den høyeste forekomsten av ESCC i Kina. Av de innledningsvis kreft-fri fag, 23 utviklet tidlig stadium spiserørskreft under oppfølging. Gjennomsnittlig tid for kreftutvikling (fra oppføring av studien til kreft gjenkjenning) var 5,0 ± 2,9 år hos menn og 4,7 ± 3,2 år hos kvinner; imidlertid intervallet som disse fagene fikk endoskopisk undersøkelse ble ikke rapportert [38]. Dermed er den riktige frekvensen av screening fordøyelsessystemet for kreft (spesielt ESCC) ennå ikke bestemt, og videre undersøkelser er nødvendig.
Eksponeringen av interesse i vår studie ble målt ved spørreskjemaer, og husker bias er sannsynlig. Nøyaktigheten av informasjon om rusmiddelbruk i denne studien har blitt verifisert av ulike biomarkører fra forskjellige prøver for å redusere muligheten for informasjon bias. Tabell 3 og Tabell S2 viser at korrelasjonen mellom vanlig rusmiddelbruk og fylte ESCC diagnose er konsekvent, selv etter å ha blitt dikotomisert ved klinisk stadium (tidlig stadium
vs.
Sent stadium) eller studere sykehus (NTUH i Taipei
vs.
KMUH og KVGH i Kaohsiung), noe som tyder funnene ble ikke til skamme av andre kovariatene. Gjennomsnittsalderen av fag diagnostisert i KMUH var ca 4 år yngre enn de i de to andre sykehusene; Men KMUH hadde mindre individer med tidlig stadium (stadium I) og flere pasienter med avansert stadium (stadium IV) enn ikke-KMUH. Disse resultatene tyder på yngre mennesker vil besøke gastroenterologer for å få hjelp, når deres ESCC-relaterte symptomer allerede var betydelig. Selv om utdanningsnivået kan ikke helt representere for sosioøkonomisk status, gitt spørsmålet om inntekt eller lønn i studien familien i Taiwan er en følsom en, data om sosioøkonomisk status fra intervjustudie pasientene kan trolig introdusert bias.
Dette er en case-control studie design. Selv om vi fant at personer som brukte to-tre stoffer, daglig drakk alkoholholdige drikker ≥3 drikker, eller begynte å tygge areca før 20 års alder hadde tendensen av en yngre alder å utvikle ESCC, disse observasjonene er nødvendige for å bli bekreftet i store prospektive kohortstudier å anbefale screening-programmet for en tidlig ESCC i høyrisiko mennesker.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Secular forekomst og dødelighet av kjønn (A: Mann, B: Kvinne) i Taiwan, 1995-2007.
doi: 10,1371 /journal.pone.0025347.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
Forholdet mellom demografiske og kliniske egenskaper med diagnostisert alder av esophageal plateepitelkarsinom.
doi: 10,1371 /journal.pone.0025347.s002 plakater (DOC)
Tabell S2.
Sammenheng mellom antall stoffer som brukes og diagnostisering alder av esophageal plateepitelkarsinom kategorisert etter studie sykehus.
doi: 10,1371 /journal.pone.0025347.s003 plakater (DOC)
