Abstract
Bakgrunn
Pasienter med flere taggete polypper er en økt risiko for å utvikle tykktarmskreft (CRC). Nyere rapporter har knyttet sigarettrøyking med undergruppe av CRC som utvikler seg fra taggete polypper. Målet med dette arbeidet var derfor å undersøke sammenhengen mellom røyking og risiko for CRC i høyrisiko genetikk klinikk pasienter med flere taggete polypper.
Metoder og funn
Vi identifiserte 151 kaukasisk personer med flere taggete polypper inkludert minst fem utenfor endetarmen, og klassifisert pasienter til ikke-røykere, nåværende eller tidligere røykere på tidspunktet for første diagnose av polypose. Tilfellene var personer med flere taggete polypper som presenteres med CRC. Kontrollene var personer med flere taggete polypper og ingen CRC. Multivariat logistisk regresjon ble utført for å estimere sammenhengen mellom røyking og CRC med justering for alder ved første presentasjon, sex og co-eksisterende tradisjonelle adenomer, en funksjon som har vært konsekvent knyttet CRC risiko hos pasienter med flere taggete polypper. CRC var til stede i 56 (37%) personer på presentasjonen. Pasienter med minst ett adenom var 4 ganger mer sannsynlig å presentere med CRC sammenlignet med pasienter uten adenomer (OR = 4,09; 95% KI 1,27 til 13,14, p = 0,02). For kvinner, oddsen for CRC redusert med 90% hos nåværende røykere sammenlignet med aldri-røykere (OR = 0,10; 95% KI 0,02 til 0,47; P = 0.004) etter justering for alder og adenomer. For menn var det ingen sammenheng mellom nåværende røyking og CRC. Det var ingen statistisk bevis for en sammenheng mellom tidligere røyking og CRC for begge kjønn.
Konklusjon
En lavere odds for CRC ble identifisert hos kvinner med flere taggete polypper som røyker, uavhengig av alder og nærværet av en tradisjonell adenom. Undersøkelser det biologiske grunnlaget for disse observasjonene kan føre til ikke-røyke-relaterte behandlinger blir utviklet for å redusere risikoen for CRC og colectomy hos disse pasientene
Citation. Buchanan DD, søt K, Drini M, Jenkins MA , Win AK, engelsk DR, et al. (2010) Risikofaktorer for tykktarmskreft hos pasienter med multippel riller Polypper: et tverrsnitt pasientserier fra genetikk klinikker. PLoS ONE 5 (7): e11636. doi: 10,1371 /journal.pone.0011636
Redaktør: Syed A. Aziz, Health Canada, Canada
mottatt: May 30, 2010; Godkjent: 15 juni 2010; Publisert: 16.07.2010
Copyright: © 2010 Buchanan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Kreftrådet Queensland, den Hicks Foundation i Victoria, og National Cancer Institute gjennom 1R01CA123010 (Genetikk av riller neoplasi) og RFA # CA-95-011 gjennom samarbeidsavtaler med Australasian tykktarmskreft Familie Registeret (U01 CA097735 ). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Familiær ikke-syndromic tykktarmskreft (CRC) er et av de vanskeligste og mest varierte pasientgrupper møtt i genetikk klinikk, med ingen åpen germline mutasjon, en ofte indeterminant arve, og spørsmål som oppstår som til hvordan å håndtere probands, og hvordan å identifisere hvilke familiemedlemmer er også i fare for CRC. En slik tilstand er hyperplastisk polypose syndrom (HPS), en colorectal polypose av ukjent etiologi, karakterisert ved utviklingen av flere taggete polypper i tykktarmen. Arbeidet med å definere den kliniske grensen av HPS har vært hemmet av heterogenitet av fenotype, med et stort utvalg av polypp tall, størrelser [1], histologiske subtyper [2], og varierende distribusjoner i tykktarmen fører til et sett av kriterier for balanseføring som er nødvendigvis strenge, men som kan utelukke et betydelig antall høyrisiko tilfeller [3]. Den kliniske betydningen av HPS er at det er forbundet med en økt personlig og familiær risiko for CRC [4], [5], [6], [7], og ekstra-colonic kreft i den større familien innstillingen [8].
Noen 10 år siden, Rashid
et al
antydet at det er
minst
to fenotypiske undergrupper av HPS. Den første viser tallrike hyperplastiske polypper som kan eller ikke kan være stor, og slike pasienter har også blitt beskrevet i serier av Williams et al [9] og Ferrandez et al [10]. Et alternativ fenotype av HPS demonstrerer færre polypper enn det som er beskrevet ovenfor, men inneholder et mangfold av polypp typer inkludert vanlige hyperplastiske polypper, taggete adenomer, fastsittende taggete adenomer, tradisjonelle adenomer og polypper med blandede elementer [1], [11]. Denne andre fenotype av HPS er rapportert å være mer sannsynlig å ha polypper med diameter på over 1 cm, dysplastiske endringer, for å involvere den proksimale kolon og å være assosiert med tilstedeværelse av CRC [6]. Til tross for dette, estimering av CRC risiko hos enkelte pasienter med HPS fortsatt problematisk [12], [13]. At det er minst to former for HPS er også blitt foreslått av andre [14]. Årsakene til dette fenotypiske dikotomi er foreløpig ukjent, men kan innebære genetiske bakgrunn og miljø modifikatorer.
En av miljø modifier kan være sigarettrøyking. Forholdet mellom sagt neoplasi og røyking er blitt undersøkt i et antall av populasjonsbaserte undersøkelser [15], og bevis for en forening har dukket opp for både forløperen og maligne lesjoner i den taggete pathway [16], [17], [18] , [19], [20], [21]. Flere uavhengige studier har vist en identisk mønster av høyere risikoestimater for taggete (hyperplastisk) polypper enn for adenomer [16], [17], [19] i langsiktig og nåværende røykere. Den høyeste risikoen for alle ble observert når begge adenomer og taggete polypper var tilstede [16], [17], [19]. I en meta-analyse av risikofaktorer for taggete polypper, ble både vanlige og avanserte lesjoner signifikant assosiert med dagens sigarettrøyking [22]. I samsvar med dette har flere store befolkningsbaserte studier vist at CRC undergruppe bærer molekylær signatur av taggete neoplasi, nemlig somatisk
BRAF
mutasjon, CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) og mikro ustabilitet (MSI) har høyeste forbindelse med røyking [23] [18], [20]. Gitt disse funnene, har forfatterne undersøkt effekten av røyking på fenotype og risiko for CRC i en stor serie av høyrisikopasienter med flere taggete polypper deltar genetikk klinikker. Denne studien presenteres en mulighet til å finne ut om sigarettrøyking bidratt til økt risiko for CRC hos disse pasientene.
Metoder
Denne tverrsnittsstudie omfattet 151 kaukasiske pasienter med flere taggete polypper (med på minst fem oppstår utenfor endetarmen) rekruttert fra genetikk klinikker i Australia og New Zealand (n = 139) og Nord-Amerika (n = 12), uavhengig av familiens historie av polypper og kreft. Dette ble gjort for å målrette høyrisikopasienter mer sannsynlig å være disponert for taggete polypper samtidig begrense sjansene for å rekruttere pasienter med vanlige sent innsettende distal taggete polypper. Førti-en pasienter fra Australia var deltakere i Colon Cancer Family Registeret (Colon CFR) [24], 39 var fra Royal Melbourne Hospital Hyperplastisk polypose Study [25], og balansen av deltakerne ble registrert i genetikk av riller neoplasi ( GSN) studie (https://gsn.qimr.edu.au/index.html) gjennom Cancer Care Ontario, Ohio State University Medical Center, Combined Genetics klinikker i Australia og Familiær GI Kreftregisteret New Zealand. Trettiseks pasienter fra Australia, og 8 fra Nord-Amerika har vært rapportert tidligere [25], [26]. Pasientene ga skriftlig informert samtykke til å delta i forskning og studien ble godkjent av HREC of Queensland Institute of Medical Research under Genetikk av riller neoplasi Project (QIMR HREC Protocol P912).
Definisjoner
bruken av begrepet
taggete polypp
i denne rapporten omfatter ethvert polypp med taggete kjertel arkitektur [27], og inkluderer hyperplastisk eller metaplastiske polypper, taggete adenom, fastsittende taggete adenom og blandede polypper. Minimum rapportert polypp telling var oppnåelig fra pasientjournaler i 120 individer og i de resterende 31 personer, polypose ble beskrevet som mange (n = 2), produktive (n = 1) eller flere som tyder på hyperplastisk polypose og spørre henvisning til en genetikk klinikk (n = 28). Polypose ble kategorisert i to grupper hvor polypp tellingen var kjent; moderat (5-79 polypper) og tett (≥80 polypper) [28], og inn i de oppfylle WHO HPS kriterium 3 ( 30 polypper i hele tykktarmen) og de med polypp teller mellom 5 og 30 [3]. Sigarettrøyking status for pasienter
på tidspunktet for første diagnose
med polypose ble kategorisert inn i 3 grupper; aldri, tidligere og nåværende røykere. Tilfellene var personer med flere taggete polypper som hadde hatt minst én CRC på tidspunktet for første diagnose med polypose. Kontroller var personer med flere taggete polypper som ikke hadde utviklet CRC ved tidspunktet for innledende diagnose med polypose. Indeks pasienter var de som presenteres uavhengig av andre familiemedlemmer, og screening tilfeller ble diagnostisert senere til en indeks saken i sine respektive familier.
Polypper og kreft
Patologi gjennomgang av polypper ble foretatt av en spesialist gastrointestinal patologen (niw). Tjueåtte CRC var tilgjengelige for analyse og gjennomgikk en
BRAF
V600E somatisk mutasjon test som følger. Den somatiske T En mutasjon ved nukleotid 1799 forårsaker V600E mutasjon i BRAF-genet ble bestemt ved hjelp av en fluorescerende allel spesifikk PCR-analyse. Kort, 20-50ng av DNA, hentet fra formalinfiksert parafin-embedded svulstvev, ble forsterket i en 25 ul reaksjon inneholder 100 nM hver av allel spesifikke primere merket med ulike fluorophores (Mutant Primer (F1): 6-Fam-5′ CAGTGATTTTGGTCTAGCTTCAGA-3 «villtype primer (F2): NED – 5′- TGATTTTGGTCTAGCTACAGT-3′ og en felles revers primer (revers primer (REV): 5»-CTCAATTCTTACCATCCACAAAATG-3 «), sammen med 2.5units av Taq-polymerase (Eppendorf ), en x-buffer og 200 uM av dNTP. Syklus betingelser bestod av en innledende denaturering av 95 ° C i 2mins etterfulgt av 35 sykluser ved 94 ° C i 30 sek, 59 ° C i 30 sekunder og 65 ° C i 30 sek og deretter en endelig forlengelse 65 ° C i 10 min. etter forsterkning 1 ul av PCR-produktet ble lagt inn i en 8.7μl blanding av hidi formamid og ROX Genescan 500 størrelsesmarkør (Applied Biosystems, Foster City, California). mutant~~POS=TRUNC allelet (A1799) primer generert en PCR produktet fra 97bp, 3BP større enn villtype-PCR-produktet etter separasjon på en ABI 3100 genetisk analysator. GeneMarker (SoftGenetics) programvare ble anvendt for å identifisere de forskjellige størrelse og fluorescerende allel PCR-produkter. Positive og negative kontroller ble kjørt i hvert forsøk, og 10% av prøvene ble replikert med 100% samstemmighet.
Statistical Analysis
Logistikk regresjoner ble utført for å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall intervaller (95% CIS) for assosiasjoner mellom Predictor variabler og CRC. Pasienter med manglende data ble ekskludert fra analysene. For å estimere den uavhengige effekten av røyking på risikoen for CRC, vi brukte multivariable logis regresjonsmodeller justering for potensielle confounders inkludert alder ved diagnose, kjønn og tilstedeværelse av tradisjonelle adenomer. Vi har også testet for interaksjoner mellom sex og sigarettrøyking status i forbindelse med CRC. Sammenhengen mellom røyking og CRC ble beregnet separat for menn og kvinner. Alle regresjonsmodeller ble sammenlignet med Bayesian Information Criterion [29], [30]
Alle statistiske tester var tosidig og
P
-verdi. 0,05 ble ansett som et betydelig nivå statistisk bevis for å forkaste nullhypotesen. Alle statistiske analyser ble gjort ved hjelp av Stata 10.0 [31].
Resultater
I denne analysen ble totalt 151 pasienter diagnostisert med flere taggete polypper rekruttert fra Australia (n = 89), New Zealand (n = 50), Ohio, USA (n = 11) og Canada (n = 1). CRC ble diagnostisert i 57 (38%) personer på presentasjonen. Hyppigheten av pasienter fra Australasia presenterer med CRC (37%) var ikke annerledes vesentlig fra det av Nord-Amerika (42%) (
P
= 0,8). Baseline for studien pasientene er vist i tabell 1.
Av alle deltakere, 33% (30/90) av kvinnelige og 43% (26/61) av mannlige pasienter presenteres med minst én CRC. Gjennomsnittlig alder ved diagnose av polypose tilfeller med CRC var 52 (standardavvik, SD 15) år fra 18 til 85 år, mens gjennomsnittsalder ved diagnose av polypose i kontroller (ingen CRC) var 46 (SD 15) år som spenner 16-76 år (
P
= 0,033). Hvor området ble kjent, 62% (33/53) av CRC skjedde i proksimale colon (
P
0,001). Proksimale kreft var mindre hyppig hos pasienter under 50 (8/21 eller 38%) sammenlignet med pasienter i alderen 50 og over (25/32 eller 78%) (OR = 0,17; 95% KI 0,05 til 0,58;
P
= 0.005). Det var ingen signifikant forskjell mellom kjønnene med hensyn til plasseringen av CRC (
P
= 0,48). Elleve av tjueåtte CRC tilfeller (39%) testet positivt for somatisk
BRAF
mutasjon og alle 11 var plassert i proksimale colon. Pasienter med CRC hadde betydelig høyere rapporterte polypp teller (58, SD 55) enn de uten CRC (32, SD 24) (
P
= 0,002).
Totalt 140 pasientene hadde
minst en
polypp rapportert som et adenom. Av disse 49 (45%) personer hadde CRC. Pasienter med kolorektal adenom var fire ganger større sannsynlighet for å bli diagnostisert med CRC sammenlignet med pasienter uten adenomer (OR = 4,09; 95% KI 1,27 til 13,14;
P
= 0,02) etter justering for alder, kjønn og røykestatus (Tabell 2). Pasienter med tett polypose (≥80 polypper) hadde 5 ganger økt odds for CRC forhold til de med moderat polypose (5-79 polypper) (OR = 4,31; 95% KI 1,74 til 16,24;
P
= 0,003) . Tilsvar pasienter som oppfylte WHO HPS kriterium tre var tre ganger større sannsynlighet for å ha CRC sammenlignet med dem som ikke gjorde det (OR = 2,63; 95% KI 1,15 til 6,00;
P
= 0,02). Vi fant ingen statistisk bevis for økte sjanser for CRC hos pasienter med utbredt taggete polypper (de fleste som var ikke-dysplastiske fastsittende taggete adenomer) sammenlignet med de uten (justert OR = 1,15; 95% KI 0,47 til 2,78;
P
= 0,76). Alle foreninger (ORS) ble justert for alder, kjønn og røykestatus (ikke vist i tabellen).
Av pasienter diagnostisert med CRC, 26 (47%) av pasientene hadde ingen historie med røyking mens 19 (34%) og 10 (20%) av pasientene var tidligere og nåværende røykere hhv. Odds av CRC for tidligere røykere var ikke statistisk forskjellig i forhold til aldri-røykere (OR = 0,71; 95% KI 0,29 til 1,77;
P
= 0,46) etter justering for alder, kjønn og adenomer. I tillegg var det ingen statistisk forskjell i gjennomsnitts pack-års eksponering mellom pasienter med og uten CRC (gjennomsnittlig pakke-år 13,9 vs 14;
P
= 0,95). Vi fant ingen signifikante forskjeller i polypp teller mellom nåværende røykere og tidligere røykere for enten menn (gjennomsnitts polypp teller 49 vs 41;
P
= 0,46) eller kvinner (41 vs 45;
P
= 0,74), og mellom nåværende røykere og aldri-røykere for enten menn (gjennomsnitts polypp teller 49 vs 38;
P
= 0,36) eller kvinner (41 vs 37;.
P
= 0,84)
røykere var på 65% redusert oddsen for CRC sammenlignet med de som aldri røykere (OR = 0,35; 95% KI 0,14 til 0,88;
P
= 0,03) etter justering for alder, kjønn og adenomer. For kvinner, oddsen for CRC redusert med 90% hos nåværende røykere sammenlignet med aldri-røykere (OR = 0,10; 95% KI 0,02 til 0,47;
P
= 0,004) etter justering for alder og adenomer. For menn var det ingen statistisk bevis for en sammenheng mellom nåværende røyking og CRC (tabell 3). Sammenhengen mellom nåværende røyking og CRC for mannlige og kvinnelige HPS tilfeller var statistisk forskjellig (Samspill mellom nåværende røyking og sex;
P
= 0,02). Av alle pasientene i studien, 113/151 (75%) var indeks pasienter (de som representerer den første diagnosen i hver familie). Når analysen ble begrenset til indekspasienter, ble det samme mønsteret av redusert risiko hos kvinner observert (OR = 0,11; 95% KI 0,02 til 0,62;
P
= 0,01). En skjematisk fremstilling av forholdet mellom røykestatus ved diagnose og ble diagnostisert med et CRC er vist i figur 1, og detaljer om alle kvinnelige pasienter i studien er gitt i tabell S1.
Diskusjoner
i denne tverrsnitts serie av høyrisikopasienter med flere taggete polypper, vi har vist at risikoen for CRC er økt i nærvær av en synkron adenom, og redusert hos kvinner som er nåværende røykere, uansett av alder. I kontrast, har en positiv sammenheng mellom røyking og kolorektal neoplasi vært konsekvent rapportert. Multiple primære rapporter og meta-analyser har vist at langsiktig og nåværende eksponering for sigarettrøyk er signifikant assosiert med både tykk- og endetarmskreft og dens forstadier [16], [18], [19], [20], [21], [ ,,,0],22], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43] , [44], [45], [46], [47], [48]. Bevisene om forstadier er spesielt sterk. I en meta-analyse av 42 uavhengige studier, ble røyking signifikant assosiert med adenomatøse polypper med en OR på 2,14 (95% KI 1,86 til 2,46). Risikoestimater var høyere i studier hvor kontrollen befolkningen hadde gjennomgått koloskopi [34], og dermed støtter en tidligere hypotese foreslått av Terry og Neugut [49] at kontrollene må være skjermet slik at en mer nøyaktig risikoestimatet oppnås. Når taggete polypper er undersøkt, er høyere risikoestimater enn for adenomer innhentet, og høyere igjen er risikoestimater fra pasienter med både taggete polypper
og Selge adenomer [16], [17], [19].
når sammenhengen mellom røyking og kolorektal kreft er analysert, risikoestimater er redusert sammenlignet med dem som oppnås når man studerer polypper, et fenomen kjent som
røyking paradoks
. To grunner til dette er blitt foreslått. For det første at effekten av røyking på polypper kan være størst i små lesjoner med lite ondartet potensial, og for det andre at en lengre latenstid enn varigheten av mange kohortstudier kan være nødvendig for å røyke for å utøve sin effekt [34]. Mens begge disse årsakene er trolig bidra til røyke paradoks, har nyere arbeid på molekylær sub-typing vist at røyking er signifikant assosiert med den delen av kolorektal kreft som rommer en somatisk mutasjon i
BRAF product: [18] , og dette kan også bidra til den tilsynelatende utvanningseffekten av røyking på tykktarmskreft som
BRAF
-mutated kreft utgjør bare 10% totalt. Hvor CRC var knyttet til somatisk
BRAF
mutasjon, risikoen var assosiert med langvarig røyking [18].
Til tross for dette bevis, internasjonale helse-styrende organer som på kontoret til den amerikanske Surgeon General og International Agency for Research on Cancer (IARC) har ansett dette bevis tilstrekkelig til å etablere kausalitet [32]. Den viktigste årsaken til dette er at resultatene kan bli forvirret av faktorer assosiert med både røyking og endetarmskreft som fysisk aktivitet [50], alkoholforbruk [51], og kosthold [52]. En fersk rapport imidlertid adressert både flere risikofaktorer og lang varighet av røyking i å studere en stor kohort av pasienter hvor median varighet av røyking var 44 år. Resultatene bekreftet at langsiktig røyking present høyest risiko for tykktarmskreft, selv etter justering for flere kovariatene kjent for å påvirke risiko [32].
Gitt de konsistente funnene fra flere rapporter om at nåværende røyking øker risikoen for taggete polypper, og signifikant sammenheng mellom røyking og kolorektal kreft som utvikler via taggete vei, studerte vi en gruppe med høy risiko pasienter disponert for å utvikle flere taggete polypper med sikte på å utforske påvirkning av røyking på økt CRC risikoen i denne gruppen av pasienter. Våre resultater tyder på at pasienter som er disponert for å utvikle flere taggete polypper, er det ingen signifikant sammenheng mellom røyking og økt risiko for presentasjon med CRC. I en nylig rapportert analyse av risikofaktorer for taggete polypper, nåværende røykere viste betydelige økninger i risiko for både vanlige og avanserte taggete polypper spesielt i distale colon [22]. I vår studie, CRC var mer sannsynlig å være proksimale, noe som tyder på at dersom effekten av røyking hos pasienter med flere taggete polypper er å øke sannsynligheten for venstresidig polypper, så våre funn at røyking generelle har ingen signifikant effekt på CRC utvikling er konsistent med dette, som igjen kolon taggete polypper er
mindre
sannsynlig å gjennomgå ondartet konvertering. Av interesse, ble en tidligere rapportert forbindelse med distal CRC bekreftet i vår studie på pasienter i aldersgruppen under 50 på presentasjon [25], [28], [53].
En uventet funn av vår studie var at nåværende røyking hos kvinner reduserte risikoen for å presentere med CRC sammenlignet med aldri-røykere. Dette resultatet holdt seg signifikant etter justering for både alder ved presentasjon og adenomer, som pasienter med CRC var eldre på presentasjon enn pasienter uten en ondartet svulst, samt funn av økt risiko for CRC konferert med minst en tradisjonell adenom. De to kvinnelige pasienter i vår studie som ble tiden røyking og som hadde hatt CRC ble senere-utbruddet, og var blant de langtidsrøykere ( 40 år), så vel som de med høyest polypp teller (122 og 129 henholdsvis med pan-colonic polypose men interessant konsentrert i recto-sigmoid). I en svært fersk publikasjon, Walker og kollegaer presentert en serie av 32 pasienter, hovedsakelig kvinner, med hyperplastisk polypose hvor 9 tiden røyk kvinnelige pasienter ble beskrevet. Av notatet, tre av disse 9 pasienter hadde CRC og alle tre hadde Recto-sigmoid polypp teller 50 [54]. Derfor er det sannsynlig at kvinner med flere taggete polypper som har sykdommen er mer proksimalt lokalisert er målene for denne observerte effekten. I tillegg er effekten på kvinnelige pasienter som røyker, skjønt signifikant, var ikke fullstendig, og antyder bare en
delmengde
med en spesiell genetisk bakgrunn, eller som ligger innenfor et dose-respons-vindu, reagerer på en komponent av sigarett røyker, og denne andelen vil variere mellom pasient kohorter. Polypp teller var signifikant høyere hos pasienter med CRC i vår serie, men avvik var stor og dermed foreslå en
overlapp
fordeling av kreftrisiko, og fremhever den komplekse natur av denne tilstanden. Den viktigste risikofaktoren for CRC forble nærvær av en ko-eksisterende adenomatøs lesjon [6], [28], [55], hvis natur er en gjeldende område undersøkelses [56]. Av de 4 pasienter med CRC i hvem ingen tradisjonell adenomer ble rapportert, en demonstrerte flere taggete adenomer (dysplastiske taggete polypper). Bekreftelsen på at tilstedeværelsen av dysplasi hos personer med flere taggete polypper er en risikofaktor for utvikling av CRC vil signalisere til klinikere behovet for økt årvåkenhet hvis du fortsetter colonoscopic overvåking i disse individene og kan utløse en diskusjon om kirurgi hvis alle polypper ikke kan fjernes.
Pasienter med HPS som definerte er på en betydelig økt risiko for å presentere med CRC, og vil trolig representere en undergruppe av befolkningen med en bestemt genetisk bakgrunn [57]. To store studier av 77 og 126 pasienter henholdsvis antyder at risikoen for CRC i HPS er ca 30-40% [28], [58], og kombinert med en høy bakgrunn av somatisk
BRAF
mutasjon (30 -40% av CRC som oppstår i HPS har en somatisk
BRAF
mutasjon) [59], slik en forhøyet risiko kan bare tjene til å overvelde noen effekt av røyking på
BRAF
-mutated CRC. I dagens rapport, fant vi ingen bevis for at dagens røyking var mer sannsynlig å bli assosiert med en
BRAF
-mutated CRC. Av interesse, har en fersk publikasjon vist at
BRAF
-Røyking-CRC aksen er i hovedsak begrenset til menn [60].
Den tilsynelatende nedgangen i CRC risiko for øyeblikket røykende kvinner er i samsvar med en biologisk mekanisme beslektet med den som ble observert hos pasienter med ulcerøs kolitt som kan opererer i et
undergruppe
av kvinnelige pasienter med flere taggete polypper. Den anti-inflammatoriske effekten av røyking ved ulcerøs kolitt er anekdotisk godt kjent, og risikoen for å hunner av CRC ved ulcerøs kolitt er betydelig redusert i forhold til menn [61]. Resultatene som presenteres her tyder på at inflammatoriske prosesser kan være ansvarlig for neoplastisk progresjon i taggete neoplasi predisposisjon i en
undergruppe
av kvinnelige pasienter. En risikofaktor studie for taggete polypper har vist at aspirin bruk redusert risiko for avanserte proksimale polypper, utlån indirekte støtte til dette funnet [22]. Alternativt, uspesifiserte kjønnsspesifikke faktorer relatert til body mass index (BMI), eller hormonelle faktorer, som er sett i den beskyttende effekten av røyking på livmorkreft kan være konfunderende resultatene rapportert her. Siden ingen BMI eller hormonelle data var tilgjengelige for disse pasientene på i skrivende stund, er det ikke mulig å teste denne hypotesen. Av interesse, redusert risiko fra dagens røyke for ASP er rapportert tidligere fra en rekke taggete polypp pasienter uten co-eksisterende CRC eller adenomer [62], og dette arbeidet henspiller på mulige overlappende mekanismer med funnene i vår rapport. Selv om tilfeller i at rapporten ikke ble delt etter kjønn, har en annen tidligere rapport vist at avanserte taggete polypper er mer sannsynlig å være til stede hos kvinner [63].
Resultatene fra vår studie tyder på at dagens røyke verken står for , eller forverrer, den høye risikoen for CRC hos pasienter som er disponert for flere taggete polypper. Videre hos kvinner med flere taggete polypper, synes dagens røyking å være assosiert med en redusert risiko for å presentere med CRC. På grunn av begrenset antall i vår analyse, kan våre funn skyldes en tilfeldighet. Resultatene fra vår studie kan også være påvirket av konstatering status av pasientene, men når vi reanalysert våre data med kun indekspasienter, forble signifikant resultatene. Tre fjerdedeler av våre pasienter representerte den første presentasjonen i sine respektive familier, og 70% av disse hadde ingen berørte slektninger med CRC så ble henvist til genetikk tjenesten på grunnlag av å ha polypose. En ytterligere effekt på resultatene som presenteres her, er at confounders inkludert kosthold, fedme, fysisk aktivitet, hormonelle status og alkoholinntak, kan ha påvirket resultatene, og videre større studier vil være nødvendig for å bekrefte våre funn både i høyrisiko klinikker og i befolkningen. Våre funn er usannsynlig å være bredt aktuelt for sporadiske CRC tilfeller som pasienter med flere taggete polypper fra genetikk klinikker er sannsynlig å ha en bestemt genetisk bakgrunn, men det kan være noen overlappende effekter [62]. De direkte effektene av kjønnshormoner alene kan utelukkes med antall kvinner, hvorav mange er under alder av overgangsalderen, som var tidligere eller som aldri har røykt og som har presentert med CRC. Den økte andelen pasienter med en rekke taggete polypper som er nåværende røykere har vært nevnt tidligere [28], [54], og denne observasjonen krever videre undersøkelser for å finne ut om sigarettrøyking øker fenotype [28], og dermed bringe det til klinisk oppmerksomhet, eller er assosiert med symptomlindring hos pasienter med høy polypp byrde som derfor fortsetter å røyke.
Viktigere undersøkelser i den biologiske mekanismen for vår observasjon av redusert risiko for CRC hos kvinner kan føre til en CRC-forebyggende modalitet for kvinnelige pasienter med taggete polypper
uavhengig
av sigarettrøyking og dets tilhørende helserisiko, og kan til slutt føre til en ønskelig reduksjon i forekomsten av colectomy i forvaltningen av høyrisiko kvinnelige pasienter med flere taggete polypper. I tillegg kan ekstra overvåkning kreves hos kvinner ved røykeavvenning oppstår for å motvirke en eventuell rebound effekt. Hvis denne biologiske mekanismen er en anti-inflammatorisk prosess, kan alternative behandlinger til nikotin potensielt bli etablert i behandlingsregimet av kvinnelige pasienter med flere taggete polypper.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Detaljer for alle kvinnelige deltakere med flere taggete polypper. FH CRC = familiehistorie med CRC; ASP = avanserte taggete polypp; AD = adenomer; CRC = presenteres med CRC ved førstegangsdiagnose; y = ja, N = Nei, u = ukjent
doi: 10,1371 /journal.pone.0011636.s001 plakater (0,21 MB DOC)
bekreftelser
Han anerkjenner at bidrag fra ansatte og deltakere i genetikk av riller neoplasi (GSN) studie (https://gsn.qimr.edu.au/index.html), den Familiær GI Kreftregisteret New Zealand, Ohio State University Medical Center, The Jeremy Jass Memorial patologi Collection, tykktarmskreft Family Registeret (https://epi.grants.cancer.gov/CFR/about_colon.html) og Royal Melbourne Hospital.
