Abstract
Mål
For å evaluere effektene av alder og klinisk respons på neoadjuvant kjemoterapi (NACT) hos pasienter med livmorhalskreft som fikk neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av radikal kirurgi.
Metoder
totalt 1,014 pasienter med avansert livmorhalskreft som fikk NACT fulgt av radikal kirurgi ble retrospektivt valgt . Pasientene ble delt inn i unge (≤35 år, n = 177) og eldre (alderen 35 år, n = 837) grupper. Vi sammenlignet de kortsiktige tiltak og overlevelse mellom gruppene. De fem års sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) priser ble fordelt etter alder, NACT respons, og FIGO stadium.
Resultater
Den samlede svarprosenten var 86,8% i den unge gruppen og 80,9% i den eldre gruppen. De unge pasientene hadde tidligere FIGO stadium (
P
0,001), en høyere rate av adenokarsinom (
P
= 0,022), og mer lymfeknutemetastase (
P
= 0,033) enn de eldre pasientene. Tilstedeværelsen av adenokarsinom som histologisk type (
P
= 0,024) og positiv lymfeknutemetastase (
P
0,001) ble identifisert som uavhengige risikofaktorer for å overleve. Når stratifisert etter alder og klinisk respons, unge pasienter uten respons på NACT hatt en verre clinicopathological tilstand sammenlignet med de andre undergrupper. Sammenlignet med non-respondere, respondere til NACT hadde en høyere femårs DFS sats (80,1% versus 71,8%;
P
= 0,019) og OS sats (82,6% versus 71,8%;
P
= 0,003) blant de unge pasientene, men ikke blant de eldre pasientene.
Konklusjoner
respondere til NACT alderen 35 år eller yngre dratt mest nytte NACT, mens de unge ikke-respondere nytte av minst. Alder kan være en viktig faktor å vurdere når du utfører NACT hos pasienter med livmorhalskreft
Citation. Zhou J, Li X, Huang K, Jia Y, Tang F, Sun H, et al. (2016) Unge livmorhalskreft pasienter kan være mer mottakelige enn voksne pasienter til Neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av radikal kirurgi. PLoS ONE 11 (2): e0149534. doi: 10,1371 /journal.pone.0149534
Redaktør: Xiaoan Liu, The First Affiliated Hospital med Nanjing Medical University, Kina
mottatt: 26. juli 2015. Godkjent: 02.02.2016; Publisert: 22 februar 2016
Copyright: © 2016 Zhou et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering: Denne studien ble godkjent av Foundation of China Key Basic Research and Development Program (973 Program, No. 2015CB553903) og ble støttet med tilskudd fra NationalNatural. Foundation Science of China
Konkurrerende interesser (NO 91529102, 81572571, 81402160, 81302267, 81230038, 81230052, 30973472, 81001151, 81071663, 30973205, 30973184, 81090414, 81272422,, 81172464 81101964.). forfatterne har erklærte at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde vanligste kreftformen hos kvinner, og en av de vanligste årsakene til kreft-relaterte dødsfall hos kvinner over hele verden [1]. I løpet av de siste fire tiår, med utstrakt bruk av livmorhalskreft massescreeningprogrammer, forekomst og dødelighet av livmorhalskreft har gått ned. Men fortsatt livmorhalskreft hos unge kvinner vanlig i Kina [2]. Pasienter som er yngre enn 35 år utgjør ca 16% av alle pasienter med livmorhalskreft i Kina i dag [3]. Ifølge mange tidligere rapporter, er en livmorhalskreftdiagnose i ung alder assosiert med mer aggressiv biologiske egenskaper svulsten og en mer ugunstig prognose sammenlignet med pasienter der sykdommen oppstår senere [4-6]. Behandlinger som brukes for livmorhalskreft ofte påvirker unge kvinner i reproduktiv alder mer alvorlig enn eldre pasienter på grunn av nedgang i kvaliteten på deres sexliv og tap av fremtidig fruktbarhet. For å være effektiv, må behandlingsprotokoller står for denne aldersrelatert mangfold i utfall.
Radikal kirurgi og strålebehandling har vært de vanligste behandlinger for livmorhalskreftpasienter i flere tiår [7]. Imidlertid kan bestråling føre til fysiologisk dysfunksjon og en redusert livskvalitet. Tilleggs kjemoterapi før og etter operasjonen har blitt undersøkt med økende oppmerksomhet de siste årene. Mer nylig har neoadjuvant kjemoterapi (NACT) etterfulgt av radikal kirurgi (RS) blitt stadig bredere aksept som et behandlingsalternativ [8-11]. Ifølge flere studier, øker NACT sjansen for en optimal debulking kirurgi ved å krympe svulsten (e) før operasjonen [12-14]. NACT kan også redusere risikoen for tilbakefall av sykdom og død hos pasienter uten at det påvirker reproduktive funksjoner samtidig unngå stråling-relaterte komplikasjoner [15]. I en fase III-studie med fokus på NACT og radikal hysterektomi versus strålebehandling for klumpete tidlig stadium livmorhalskreft, disse to behandlingsmetoder viste lignende efficacies for klumpete stadium IB eller IIA livmorhalskreft [10]. Derfor, basert på disse funnene, kan NACT representere et bedre behandlingsalternativ for unge pasienter med lokalavansert livmorhalskreft for å bevare eggstokkfunksjonen. Imidlertid har svært få studier sammenlignet detaljer om respons på neoadjuvant kjemoterapi mellom unge og eldre pasienter, og ingen prospektiv studie har fokusert utelukkende på resultatene av neoadjuvant kjemoterapi hos unge pasienter [16]. Som et resultat, enten unge pasienter (≤35 år) med NACT har bedre resultater enn sine eldre ( 35 år) kolleger i form av effekt, toleranse, og overlevelse etter denne behandlingen er fortsatt kontroversielt
I denne. studien, vi sammenlignet de clinicopathological faktorer og kliniske respons på neoadjuvant kjemoterapi mellom unge og eldre livmorhalskreftpasienter. Samtidig vi sammenlignet overlevelse mellom ulike undergrupper delt etter alder og respons på neoadjuvant kjemoterapi. Vi forsøkte å analysere forholdet mellom pasientens alder og respons på neoadjuvant kjemoterapi og om pasienter i ulike aldersgrupper oppleve forskjellige nivåer av nytte neoadjuvant kjemoterapi.
Pasienter og metoder
Pasienter
Alle pasientene ble retrospektivt valgt fra livmorhalskreft database v1.10 (https://clinicaltrials.gov; NCT01267851), som omfatter totalt 10,897 pasienter. . Denne studien ble godkjent av etikkomiteen av Huazhong University of Science and Technology, og alle deltakerne gitt sitt skriftlige samtykke til å delta i denne studien
Kriteriene var som følger: pasienter med plateepitelkarsinom eller adenosquamous carcinoma eller adenokarsinom i livmorhalsen; pasienter med stadium IB1-IIB sykdom i henhold til Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO) [17]; pasienter behandlet med NACT fulgt av radikal hysterektomi; pasienter som ikke fikk primær strålebehandling eller annen behandling; og pasienter uten nedsatt, lunge, lever, benmarg eller hjerteproblemer.
Totalt 1,014 pasienter ble valgt for denne studien (S1 fig). Alle disse pasientene ble behandlet mellom januar 2002 og desember 2008. For analyse, fordelt vi pasientene inn i en ung gruppe (alder ≤35) og en eldre gruppe (alder 35) [18, 19]. Det var 177 kvinner i ung gruppe og 837 i den eldre gruppen.
NACT
De fleste av pasientene i denne studien fikk platinumbasert neoadjuvant kjemoterapi. Vanligvis pasienter med tidlig stadium sykdom og stor tumor størrelse ( 4 cm) ble ansett for å motta neoadjuvant kjemoterapi. Noen pasienter med FIGO stadium IIB sykdom (tumorstørrelse 2 cm) kan behandles med neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av radikal hysterektomi. De andre pasienter behandlet med neoadjuvant kjemoterapi ble valgt basert på legenes omfattende dom. De NACT regimer som brukes i vår studie er oppsummert i S1 tabell. Behandlingen ble gjentatt ved tre ukers mellomrom for en total på ett til tre sykluser, basert på pasientens toleranse og respons. Flere pasienter med god respons mottatt flere kurs av behandling.
Overvåking av tumorrespons
Responsen NACT ble evaluert ved å sammenligne størrelsen på svulsten på første diagnosen og etter neoadjuvant kjemoterapi. Svulsten diameter ble evaluert av en omfattende kombinasjon av magnetisk resonans, computertomografi, B-ultralyd resultater, og gynekologisk undersøkelse. Vi multiplisert den lengste diameteren av den største vinkelrette diameter for å oppnå det omtrentlige overflateareal for en enkelt svulst; Vi har også lagt produkter av diametrene for alle målte lesjoner hvis flere lesjoner ble funnet i et enkelt organ. Responsen på kjemoterapi ble definert som en komplett respons (CR), en delvis respons (PR), stabil sykdom (SD), eller progressiv sykdom (PD) i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) kriterier [20], der CR indikerer en fullstendig forsvinning av alle klinisk påvisbar sykdom, tyder PR en 50% eller mer reduksjon i tumorstørrelse, SD indikerer mindre enn en 50% reduksjon i tumorstørrelse, og PD indikerer en økning i tumorvolum eller fremkomsten av nye lesjoner.
Postoperativ behandling
i vår studie ble postoperativ behandling ikke spesifisert. Pasientene ble fulgt opp og behandlet med strålebehandling eller kjemoterapi i henhold til kriteriene for hvert sykehus.
oppfølgingsstudie
Etter fullført behandling, ble pasientene regelmessig fulgt opp hver 3. måned i løpet av det første året og deretter hver 6. måned etterpå. En liten andel av pasientene som ble tapt for oppfølging ble inkludert i overlevelsesdata.
Statistisk bearbeiding
En chi-kvadrat-test, en uavhengig t-test, og Fischer eksakte test var brukes til å sammenligne ulike clinicopathological faktorer blant gruppene. Sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) ble anslått av Kaplan-Meier analyse. En log-rank test ble brukt for å sammenligne overlevelseskurver. En verdi på
P
0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant. Alle de statistiske analysene ble utført ved hjelp av SPSS programvare, versjon 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultater
1. Pasientkarakteristika
baseline karakteristikker av 1,014 pasienter i vår studie er gitt i tabell 1. Pasientenes alder varierte fra 22 til 69 år, med en median alder på 43 år. Totalt ble 177 pasienter (17,5%) i alderen 35 år eller yngre. Sammenlignet med pasienter over 35 år, de unge pasienter (≤35 år) hadde en lavere andel av avansert (IIA-IIB) FIGO stadium sykdommen (46,3% versus 61,6%,
P
0,001), en høyere frekvensen av adenosquamous karsinom eller adenokarsinom histologi (15,3% versus 9,4%,
P
= 0,022), og en høyere forekomst av lymfeknutemetastase (28,4% versus 20,8%,
P
= 0,033) . Det ble imidlertid ingen signifikante forskjeller i differensiering, tumorstørrelse, NACT sykluser, parametrial invasjon, dyp stromal invasjon, eller lymphovascular Space Invasion funnet mellom de unge og eldre pasienter.
2. Prognostiske faktorer ble analysert ved Cox proporsjonal fare modeller
Cox proporsjonale hazard modeller ble brukt til å identifisere prognostiske faktorer for overlevelse. En adenosquamous carcinoma eller adenokarsinom histologisk type (
P
= 0,024) og lymfeknutemetastaser (
P
0,001) ble identifisert som uavhengige risikofaktorer for overlevelse (tabell 2), som begge ble oftere funnet hos pasienter i alderen 35 år eller yngre enn hos pasienter over 35 (tabell 1).
3. Respons på NACT
Responsen NACT etter aldersgruppe i Tabell 3. generell respons (CR + PR) frekvensen av de unge pasientene ble høyere enn for de eldre pasientene, selv om forskjellen var ikke signifikant (86,8% versus 80,9%,
P
= 0,070). I tillegg unge pasienter var mer følsomme for NACT enn var eldre pasienter blant pasienter med en tidligere (IB1-IB2) FIGO stadium (91,2% versus 82,8%,
P
= 0,050) og hos pasienter med livmorhals plateepitelkarsinom (88,0% versus 80,8%,
P
= 0,041). Den unge gruppen viste en signifikant bedre klinisk respons enn gjorde den eldre gruppen (93,2% versus 81,8%,
P
= 0,018) hos pasienter med stadium IB1-IB2 og plateepitelkarsinom, som vist i Tabell 4. Men ingen signifikant forskjell ble funnet i respons til NACT mellom den unge gruppen og eldre gruppen når stratifisert ved tilstedeværelse av lymfeknutemetastase (tabell 3).
4. Survival analyse
Oppfølging informasjon var tilgjengelig for 807 (79,6%) av de 1014 totalt antall pasienter. Median varighet av oppfølging var 38 måneder (variasjon: 2-110 måneder). Sammenlign fem års OS priser (79,9% versus 78,3%;
P
= 0,791) og DFS priser (77,9% versus 74,0%;
P
= 0,867) ble funnet mellom de unge og eldre grupper (S2A og S2B fig). Sammenlignet med de kliniske non-respondere, de kliniske responders viste en økt DFS rate (
P
= 0,011; S2D figur) og en forbedret OS rate (
P
= 0,065; S2C figur), selv om forskjellen i OS var ikke signifikant.
Deretter kliniske reaksjoner og kliniske non-respondere ble fordelt etter alder. Som vist i figur 1A og 1B, blant pasienter i alderen 35 år eller yngre, hadde de kliniske responders økt femårs OS (82,6% versus 71,8%;
P
= 0,003) og fem års DFS (80,1 % versus 71,8%;
P
= 0,019) sammenlignet med kliniske non-respondere. Men blant pasienter over 35, femårs OS sats (79,3% versus 80,2%;
P
= 0,439) og fem års DFS sats (75,5% versus 72,7%;
P
= 0,072) av de kliniske respondere ikke var signifikant bedre enn for de kliniske ikke-respondere (figur 1C og 1D). Sammenlignet med de andre tre undergrupper, unge ikke-respondere viste den verste på fem år OS rate (
P
= 0,020; figur 2A) og den verste på fem år DFS rate (
P
= 0,037, fig 2B). Når clinicopathological faktorene ble sammenlignet blant de fire undergrupper (S2 tabell), unge ikke-respondere viste den høyeste frekvensen av adenokarsinom (22,7%), laveste sats på differensiering (68,2%), høyeste frekvensen av tumorstørrelse 4 cm (77,3 %), høyeste frekvensen av parametrial invasjon (27,3%), høyeste frekvensen av lymphovascular plass invasjon (59,1%), høyeste frekvensen av lymfeknutemetastase (36,4%), og nest høyeste frekvensen av pasienter med en avansert FIGO stadium (63,6%) . Når disse fire undergrupper ble fordelt etter FIGO stadium, unge ikke-respondere viste den laveste på fem år OS rate (
P
0,001) og den laveste på fem år DFS rate (
P
= 0,001) hos pasienter med avansert FIGO stadium (fig 2E og 2F), men ikke hos pasienter med en tidlig FIGO stadium (figur 2C og 2D). Når vi sammenlignet overlevelse blant de fire undergrupper av pasienter med plateepitelkarsinom og FIGO stadium IIA-IIB sykdom, DFS og OS priser av de unge respondere var høyere enn for de andre tre undergrupper, mens DFS (P 0,001) og OS (P 0,001) satser på de unge ikke-respondere var lavere enn for de andre tre undergrupper (S3 fig)
(AB): sammenligningen av OS og DFS mellom kliniske reaksjoner og klinisk ikke-. respondere blant pasienter i alderen 35 år eller yngre, (CD): Sammenligningen av OS og DFS mellom kliniske reaksjoner og kliniske non-respondere blant pasienter i alderen 35 år
(AB). Sammenligningen av OS og DFS blant de unge respondere undergruppe , ung ikke-respondere undergruppe, eldre respondere undergruppe, og eldre non-responders gruppen. (C-D): Sammenligningen av OS og DFS blant unge respondere undergruppe, ung ikke-respondere undergruppe, eldre respondere undergruppe, og eldre ikke-respondere gruppen blant pasienter med FIGO stadium IB1-IB2 sykdom. (EF). Sammenligningen av OS og DFS blant unge respondere undergruppe, ung ikke-respondere undergruppe, eldre respondere undergruppe, og eldre ikke-respondere gruppen blant pasienter med FIGO stadium IIA-IIB sykdom
diskusjon
Age ikke er klart knyttet til den spesifikke svar på NACT hos pasienter med livmorhalskreft. Selv om mange forskere har vurdert sammenslutning av alder med utfallet av NACT pasienter [21], har bare noen få studier undersøkt pasienter ≤35 år [16]. Alder forblir dermed et noe kontroversielt tema med hensyn til dens potensielle rolle som en prediktiv faktor. Målet med denne rapporten var å vurdere rollen til alder og effekt av NACT hos pasienter med livmorhalskreft.
Flere studier har rapportert at sammenlignet med eldre pasienter, unge pasienter hadde en høyere andel av ikke-SCC ( plateepitelkarsinom) svulster og en tidligere FIGO stadium; De viste også en høyere rate av lymfeknutemetastaser enn gjorde eldre pasienter [5, 22]. I samsvar med tidligere rapporter, denne studien viste også at kvinner i alderen 35 år eller yngre var signifikant mer sannsynlig enn eldre pasienter å ha adenokarsinom. Adenocarcinoma generelt en tendens til å ha tidligere lymfeknutemetastase og til å være mindre følsom overfor kjemoterapi enn dens squamous cell motstykke [23, 24]. Selv om yngre alder ikke ble funnet å være en uavhengig prognostisk faktor i den foreliggende studien ble den adenokarsinom histologisk type og tilstedeværelsen av lymfeknutemetastase funnet å være uavhengige risikofaktorer for dårlig overlevelse (tabell 2), som begge ble forbundet med en yngre alder.
Den samlede svarprosent på unge pasienter var noe høyere enn for eldre pasienter (Tabell 3). I en mer dyptgående analyse, våre resultater avklart at hos pasienter med stadium IB1-IB2 sykdom og plateepitelkarsinom, de unge pasientene hadde en bedre respons enn de eldre pasienter (Tabell 3). Bamias et al. rapportert at alder var en signifikant prediktor for svarprosenten når vurderes som en kontinuerlig variabel i en univariat modell, men var ikke lenger ansett som en uavhengig prognostisk faktor når vurderes med andre forbehandling variabler i multivariat regresjonsanalyse [25]. I denne studien, forble alder en vesentlig faktor for svarprosenten innenfor den tidligere FIGO stadium gruppen og plateepitelkarsinom gruppen (tabell 3). Disse funnene tyder på at unge pasienter, særlig de med tidligere stadium sykdommen og plateepitelkreft histologiske typen, pleier å være mer følsomme enn eldre pasienter til NACT.
Når det gjelder overlevelse, vi fant ikke noen signifikant forskjeller mellom yngre og eldre pasienter. Men sammenlignet med ikke-respondere, de fem-års DFS og OS forekomst av reaksjoner var signifikant økt blant de unge pasienter (fig 1A og 1B), mens forskjellen i OS priser mellom respondere og non-respondere var ikke signifikant mellom eldre pasienter (fig 1C og 1D). Når alder og responsen på NACT ble vurdert samtidig, de unge responders hadde en betydelig bedre OS hastighet sammenlignet med de andre tre undergrupper, og de unge ikke-respondere hadde dramatisk verre DFS og OS priser sammenlignet med de andre tre undergrupper. De ovennevnte funn var mer betydningsfull blant pasienter med avansert FIGO stadium (figur 2E og 2F), men var ikke til stede hos pasienter med en tidligere FIGO stadium. Vi fant også at sammenlignet med de andre tre undergrupper, unge ikke-respondere var mer sannsynlig å ha mange fattige clinicopathological faktorer. Disse resultatene tyder på at responsen på NACT kan påvirke unge pasienter sterkere enn eldre pasienter i form av OS. OS ble betydelig forlenget med en positiv respons til NACT i de unge reagerer, mens eldre responders fortsatt hadde dårlige resultater.
Den passende utvalg av pasienter som vil dra mest nytte NACT er avgjørende. Våre nåværende funn tyder på at unge pasienter med en tidligere FIGO stadium og SCC viste en mer positiv respons enn eldre pasienter. Unge respondere hadde også en bedre prognose enn unge ikke-respondere og eldre pasienter med stadium IIA-IIB sykdom, mens ingen forskjell ble funnet mellom respondere og non-respondere blant de eldre pasientene. Disse funnene indikerer at OS unge pasienter ble sterkere påvirket av NACT enn var at eldre pasienter. Våre funn også antydet at NACT ikke-respondere var uegnet for NACT, spesielt blant de unge pasientene. Det er imidlertid ingen effektiv metode for tiden tilgjengelig for å identifisere non-responders før NACT utføres. Ytterligere studier er nødvendig for å identifisere markører for respons på NACT. Fremtidige kliniske studier bør ta aldersrelaterte effekter i betraktning. Aldersrelaterte effekter kan være nyttig for å forutsi hvilke pasienter er sannsynlig å dra nytte NACT og for å unngå å utsette administrasjon av effektiv behandling hos pasienter som er usannsynlig å svare. På grunn av begrensninger i retrospektive studier, neoadjuvant kjemoterapi-regimer før kirurgi og behandlinger etter operasjonen var variert. Mer detaljert informasjon som kan bli brukt til å lede valget av behandlingsregimer som skal samles. Ytterligere studier er nødvendig for å validere resultatene av denne studien.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Pasient utvalget i denne studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s001 plakater (TIF)
S2 Fig. Total overlevelse og sykdomsfri overlevelse sammenlignet mellom den unge gruppen og den eldre gruppen product: (A-B). Sammenligningen av OS og DFS mellom den unge gruppen og den eldre gruppen; (C-D): Sammenligningen av OS og DFS mellom kliniske reaksjoner og kliniske non-respondere
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s002 plakater (TIF)
S3 Fig. Total overlevelse og sykdomsfri overlevelse hos pasienter med ulike undergrupper plakater (AB). Sammenligningen av OS og DFS blant unge respondere undergruppe, ung ikke-respondere undergruppe, eldre respondere undergruppe, og eldre ikke-respondere gruppen blant pasienter med plateepitelkarsinom og FIGO stadium IIA-IIB sykdom
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s003 plakater (TIF)
S1 Table. Den kjemoterapi brukt i denne studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s004 plakater (docx)
S2 Table. Sammenligning av clinicopathological faktorer blant pasienter i undergrupper delt etter alder og klinisk respons på NACT
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s005 plakater (docx)
Takk
Vi vil gjerne takke alle deltakerne rekruttert til denne studien. Vi vil også gjerne takke Yile Chen, Shaoshuai Wang, Li Wu, Xiaobing Han, Xiaodong Cheng, Zhongqiu Lin Hui Xing, Pengpeng Qu, Hongbing Cai, Xiaojie Song, Changyu Wang, Xiaoyu Tian, Hongbing Xu, Ling Xi, Dongrui Deng , Weiguo Lv, Shixuan Wang og Xing Xie. Vi setter pris på samarbeidet med alle de deltakende institusjonene.
