Abstract
Bakgrunn
Utbredelsen av telomerase reverstranskriptase (tert) promoter mutasjoner (pTERTm) i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) har vært undersøkt, men resultatene var inkonsekvent. I tillegg har flere studier analysert rolle pTERTm i etiologien av ulike typer kreft, men resultatene også forbli inkonsekvent.
Metoder
genomisk DNA sekvens av 103 NSCLC prøvene var analysert for å undersøke hyppigheten av pTERTm hos disse pasientene og for å etablere hvorvidt disse mutasjoner er assosiert med deres kliniske data. Videre, en meta-analyse basert på tidligere publiserte artikler og vår kohort studie ble utført for å undersøke sammenhengen av pTERTm med pasientens kjønn, alder ved diagnose, metastasestatus, tumor stadium og kreft prognose (5-års overlevelse rate).
Resultater
i kohortstudie, 4 pasienter hadde C228T og 2 hadde C250T, med en total mutasjonsfrekvens opp til 5,8%. Signifikant forskjell på kliniske data mellom pTERTm transportører og noncarriers ble bare funnet i alder ved diagnose. I meta-analysen, fant vi ut at pTERTm operatører i kreftpasienter er eldre enn noncarriers (gjennomsnittlig forskjell (MD) = 5,24; 95% konfidensintervall [CI], 2,00 til 8,48), mannlige pasienter var mer sannsynlig til båtplass pTERTm (odds forhold (OR) = 1,38; 95% CI, 1,22 til 1,58), og at pTERTm hadde en signifikant sammenheng med fjernmetastaser (OR = 3,78; 95% CI, 2,45 til 5,82), en høyere tumor grad i pasienter med gliom (WHO grad III, IV vs. i, II: OR, 2,41; 95% CI, 1,88 til 3,08) og et høyere tumorstadium i andre typer kreft (III, IV vs. i, II: OR, 2,48; 95% CI, 1,48 til 4,15). pTERTm ble også signifikant assosiert med økt risiko for død (hasardratio = 1,71; 95% KI, 1,41 til 2,08).
Konklusjoner
pTERTm er en moderat utbredt genetisk hendelse i NSCLC. Den nåværende meta-analyse indikerer at pTERTm er forbundet med pasientens alder, kjønn og fjern metastase. Det kan tjener som en negativ prognostisk faktor i personer med kreft
relasjon:. Yuan P, Cao J-l, Abuduwufuer A, Wang L-M, Yuan X-S, Lv W, et al. (2016) Kliniske Kjennetegn og prognostisk betydning av tert Arrangøren mutasjoner i Cancer: En Cohort Study og en meta-analyse. PLoS ONE 11 (1): e0146803. doi: 10,1371 /journal.pone.0146803
Redaktør: Alvaro Galli, CNR, ITALIA
mottatt: 15 juli 2015; Godkjent: 22 desember 2015; Publisert: 22 januar 2016
Copyright: © 2016 Yuan et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (NSFC 31170720). Web site: http: //www.nsfc.gov.cn/. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
telomerase revers transkriptase (TERT) genet koder for en høyt spesifikk revers transkriptase som legger gjentakelser til 3′-enden av kromosomene [1]. Den økte telomeraseaktivitet tillater tumorer for å unngå induksjon av senescens av bevaringen av deres ender telomere [2,3]. Promoterregionen av TERT er ansett for å være den mest avgjørende regulerende element for telomerase ekspresjon; den inneholder flere bindingsseter for faktorer som regulerer gentranskripsjon [4]. Inhibering av telomeraseaktivitet for reversering av den udødelige fenotypen til tumorceller har vært en av de mest vanlige fremgangsmåter for cancerterapi [5]. Nylige studier har vist at aktivering av telomerase via transkripsjonen TERT unregulation kan være forårsaket av mutasjon i kjernen promoter-regionen i TERT (chr5: 1,295,228C T [C228T], chr5:. 1,295,250C T [C250T], et al) [ ,,,0],6,7]. Disse mutasjonene gi to ganger til fire ganger økt tert transkripsjons aktiviteter ved etableringen av bindingssteder for ETS /trefoldig komplekse faktorer (TCF) transkripsjonsfaktorer og deretter oppregulere TERT uttrykk, noe som tyder på en mulig mekanisme for telomerase aktivering i tumorgenesen [7,8 ].
De relative egenskaper og prognostiske effekten av tERT promoter mutasjon (pTERTm) på bærere og noncarriers med kreft er uklare. Statistisk forskjell i kjønnsfordelingen mellom pTERTm transportører og noncarriers ble funnet i noen studier som mannlige kreftpasienter er mer sannsynlig til båtplass pTERTm [9,10,11]. Nylig Gandolfi og Wang rapporterte at pTERTm er assosiert med fjernmetastaser i øvre kanalen urothelial karsinom og papillær skjoldbruskkjertelkreft. En slik sammenslutning av pTERTm kan også presentere i andre kreftformer. I tillegg er effekten av pTERTm på pasientenes prognose skjult. Flere studier har vist en dårligere prognose for gliom i pTERTm bærere enn i noncarriers [12,13,14,15,16,17], mens en fersk rapport funnet et bedre resultat for pTERTm operatører [18].
utbredelsen og foreningen av pTERTms med ikke-småcellet-lunge-kreft (NSCLC) pasienter er undersøkt, men viste ulike resultater. Ma og kolleger fant en andel på 2,67% NSCLC pasienter i sin årsklasse hadde pTERTm [19], mens andre studier ikke klarte å oppdage pTERTm [20,21,22]. Ved å gjennomføre en kohortstudie i NSCLC pasienter og en meta-analyse, har vi forsøkt å styrke utbredelsen av pTERTm i NSCLC og for å gi definitive bevis for den relative effektiviteten og karakteristikker av pTERTm hos kreftpasienter. Dette er den første meta-analyse for å vurdere sammenslutning av pTERTm med kreft. Resultatene kan gi innsikt i biologien til pTERTm, for å forstå den kliniske prognose for disse mutasjonsbærere og å tilby konsekvenser for utformingen av kliniske studier, spesielt de av cytostatika som retter seg mot TERT.
Metoder
Cohort studie
pasienter og vevsprøver.
Vi har fått 103 flytende nitrogen-lagret vevsprøver av 103 NSCLC pasienter med patologisk bekreftelse som ble tatt opp til første tilknyttet Hospital of Zhejiang University mellom 2013 og 2014. Tilstrekkelig høy kvalitet tumorprøver ble tatt på tidspunktet for kirurgisk fjerning av godt utdannede leger med skriftlig informert samtykke fra den enkelte pasient. Hver prøve ble plassert i flytende nitrogen umiddelbart etter resekterte og lagret i -80 ° C kjøleskap. Pasient kliniske data ble samlet og deres informasjon ble anonymisert og avidentifisert før denne analysen. Dette kohort studie ble utført under godkjenning av etiske komiteer i First Affiliated Hospital Zhejiang University
DNA-ekstraksjon og mutasjonsanalyse.
DNA-ekstraksjon og polymerasekjedereaksjon forsterkning for sekvensering av TERT promoter ble utført i alle tilfeller ved hjelp av standard protokoller. Den genomisk DNA fra svulstvev ble ekstrahert med en QiAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland) og renset med en EZNA MicroElute DNA Clean-Up kit (OMEGA). Polymerase kjedereaksjon (PCR) amplifisering av det TERT promoter-regionen som dekker mutasjoner (-27 til -286) ble utført ved anvendelse av primere: 5 «CCC ACG TGC GCA GCA GGA C3» (fremover) og 5 «CTC CCA GTG GAT TCG CGG GC3 «(bakover), med 3 minutter ved 95 ° C; 35 sykluser ved 95 ° C i 15 sekunder, 63 ° C 15 sek, 72 ° C 1 minutt, fulgt av en avsluttende trinn ved 72 ° C i 5 minutter. Etter gel-elektroforese for å bekrefte kvaliteten av PCR-produktene, sekvensering av PCR ble utført ved anvendelse av en stor Dye Terminator versjon 3.1 syklus-sekvense klar reaksjon kit (Applied Biosystems), og DNA-sekvensen ble analysert på en ABI PRISM 3730 automatisert genetisk analysator (Applied Biosystems) ble alle prøvene sjekket inn forover og bakover.
Statistisk metode for kohortstudie.
Statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS16.0 programvarepakken. Assosiasjoner mellom pTERTm og pasientenes kategoriske variabler ble analysert med en chi-kvadrat test ble Kontinuerlige data oppsummeres som gjennomsnitt ± SD og analysert med Mann-Whitney Wilcoxon test. Verdier av p mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Meta-analyse
Litteratur søk.
Vi søkte PubMed og Web of Science for artikler som er publisert før mars 2015, ved hjelp av systemiske litteratur søkeord «telomerase revers transkriptase», «promoter», og «mutasjon». Referanselistene til artiklene hentet ble videre undersøkt for andre potensielle studier. Vi har gjort alle forsøk på å få den nødvendige informasjonen fra de første og tilsvarende forfatterne av e-post hvis utilstrekkelige data ble rapportert i artikkelen (dvs. manglende data, mangler Kaplan-Meier-kurver eller andre usikkerheter).
. inklusjons- og eksklusjonskriterier
Alle studier inkludert i denne meta-analysen oppfylt følgende kriterier: (a) artikler om pTERTm og kreft hos mennesker som ble utgitt på engelsk. (B) tilgjengelighet av detalj genotype data eller frekvenser som kan beregnes fra artikkelen teksten; (C) tilstrekkelige data til å beregne en odds ratio (OR) eller hazard ratio (HR, for prognose analyse) med 95% konfidensintervall (KI); (D) hvis overlevelse data er ikke tilgjengelig for beregning av HR, er nødvendig overlevelseskurver for pTERTm transportører og noncarriers. Eksklusjonskriteriene var: (a) publisert som en abstrakt, kasuistikk, kommentere brevet, gjennomgang eller redaksjonelle; (B) ikke-menneskelige studier; (C) dupliserte studier, i hvilket tilfelle den siste eller største studien ble inkludert.
Data utvinning.
To lesere uavhengig vurdert alle de potensielt relevante studier og nådd en enighet om alle elementer. Eventuelle uenigheter ble forsonet med diskusjon og konsensus. Følgende data ble samlet inn fra hver studie. Første forfatter, utgivelsesår, type kreft, befolkning, sekvenseringsmetode og antall operatører og noncarriers
Kvalitetsvurdering
Kvaliteten på. de inkluderte studiene ble vurdert i henhold til Newcastle-Ottawa skala (NOS) kvalitetsvurdering, som er tilgjengelig på https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp. Denne evalueringen systemet fokuserer på tre aspekter av en studie (seleksjon av pasienter, sammenlignbarhet av baseline karakteristika og utfallet vurdering). Kvaliteten av studien ble angitt ved en numerisk score fra 0 til 9, sammen med ni representerer det høyeste kvalitet. Kvalitetsvurdering ble utført av to uavhengige anmeldelser. De originale papirer ble skannet når uenigheter oppstod. Uoppgjorte uenigheter ble henvist til en tredje forsker for en endelig avgjørelse.
Statistisk metode for meta-analyser.
metaanalyser, subgruppeanalyser og sensitivitetsanalyser ble utført med omtale Manager (RevMan) versjon 5.1 software. Meta-regresjon, Begg og Egger test ble utført med Stata (versjon 12.0 Stata Corp LP, College Station, Texas).
For dikotome utfall, odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall ble beregnet ved ved hjelp av en fast effekt modell (Mantel-Haenszel metode) [23] for P
Heterogenitet
0,05, eller tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird metode) [24] for P
Heterogenitet
0,05. Slik som vurdering av sammenhengen mellom pTERTm og kjønn (menn kontra kvinner), lymfatisk metastase (positiv vs negativ), fjernmetastaser (positiv vs negativ), tumor stadium (III /IV vs. I /II), og Glioma WHO grad (III /IV vs. I /II). De avhengige variablene i disse studiene er frekvensene av hendelsen versus ikke-hendelser. Betydningen av den kombinerte eller ble bestemt med en Z-test, hvori p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. For kontinuerlige resultater, ble den midlere differanse (MD) beregnet basert på et gjennomsnitt og standardavvik er gitt i de inkluderte studiene. Så sammenhengen mellom pTERTm og pasientens alder ved diagnose ble evaluert av gjennomsnittsalder forskjellen (bærere vs. noncarriers) kombinert med de tilsvarende 95% CIS. Felles HR med 95% konfidensintervall ble beregnet for sammenhengen mellom 5 års total overlevelse og pTERTm status (bærere vs noncarriers). HR 1 betyr at prognosen for pasienter med pTERTm transportør er verre enn ikke-bærere, mens HR 1 betyr det motsatte. Hvis en direkte rapport om overlevelse var ikke tilgjengelig, så overlevelsesdata leses fra Kaplan-Meier-kurver ble lest av Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Befolkningsdatasettene ble kategorisert som asiatiske og ikke-asiatiske. Stratifisert analysene ble utført ved kreft type (Hvis en krefttype inneholdt bare en datakilde, ble det kombinert inn i «andre kreftformer» gruppe.). Evalueringen av meta-analyseresultater inngår en undersøkelse av heterogenitet, en analyse av sensitiviteten, meta-regresjon og en undersøkelse for publikasjonsskjevhet.
heterogenitet mellom studiene ble evaluert med en chi-kvadrat-basert Q-test og en p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Den Higgins jeg
2 ble beregnet til kvantitativt beregne heterogenitet, med jeg
2 25%, jeg
2 = 25-75%, og jeg
2 75% som representerer lav, middels og høy heterogenitet, respektivt. Undergruppe og meta-regresjon ble utført for å avgrense de viktigste kildene til heterogenitet. Følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene og for å identifisere de enkelte mulige påvirkninger på OR eller HR. Trakt plott og Egger test ble brukt for diagnostisering av potensielle publikasjonsskjevhet, antyder En asymmetrisk tomten en mulig publikasjonsskjevhet og P verdien av Egger test blir vurdert representant for betydelig publikasjonsskjevhet hvis det var mindre enn 0,05.
Resultater
Resultater fra kohortstudie
studien inkluderte 103 kirurgiske prøver fra pasienter med NSCLC. Resultatene av kohort studien er vist i tabell 1. Det ble identifisert seks mutasjoner (5,8%) i TERT-promoter-regionen (fire C228Ts og to C250Ts) (tabell 2). Foreninger av pasientkarakteristika og kliniske funksjoner med pTERTm status blant våre pasienter viste en statistisk signifikant forskjell bare for alderen. De pTERTm bærere tendens til å være eldre ved tidspunktet for diagnose enn noncarriers (p = 0,031). Ingen signifikante forskjeller ble funnet i fordelingen av kjønn (P = 0,551), tumor størrelse (0,196), lymfatisk metastase (p = 0,567), fjernmetastaser (p = 0,654), tumorstadium (p = 0,6) eller andre kliniske funksjoner ( Tabell 1).
Resultater fra meta-analyse
Kjennetegn på de identifiserte studiene.
den detaljerte utvelgelsesprosessen er vist i figur 1. i det første søket ble 245 studier funnet i PubMed, ble 193 studier funnet i Web of Science. Totalt 388 studier var tilbake etter den første eliminering for duplisering. 341 studier ble ekskludert etter titler og abstracts ble undersøkt. Etter en fulltekst gjennomgang og detaljert evaluering, ble 35 artikler inkludert i våre analyser (Tabell 3). Hver Studien ble publisert mellom 2013 og 2015 av forfattere fra Kina, Korea, Japan, Østerrike, USA, Tyskland, Italia, Frankrike, Sverige og Portugal. Blant de 35 studiene, Ni studier vurdert glioma [12,13,18,25,26,27,28,29,30], syv studier vurdert skjoldbruskkjertelkreft [9,14,31,32,33,34,35] fem studier vurdert melanom [10,15,16,36,37], to studier hver vurderes blærekreft [38,39], nyrecellekreft [40,41] gynekologisk kreft [42,43], leverkreft [11,44 ] og urothelial karsinom [17,45]. En studie hvert vurderes lungekreft [19], adrenal kreft [46] strupekreft [47] og meningeom [48]. Resultatene av vår kohortstudie (Yuan P) er også inkludert i denne meta-analysen. Dermed ble 36 studier med 3001 bærere og 8384 noncarriers analysert. I tillegg, ved at noen uavhengige variabler er ikke tilgjengelig i enkelte artikler, antall studier i ulike analyser er varierte.
En liste over fulltekst ekskluderte artikler.
Association of pTERTm med pasientens alder, kjønn, metastasestatus og tumorstadium
De samlede resultatene viser at pTERTm bærere var eldre enn noncarriers (MD = 5,24; p 0,001). fra en tilfeldig modell. Stratifisering analyse redusert heterogenitet og identifisert økt MD i undergruppe av glioma og lungekreft, mens melanom vises en omvendt mønster (MD = -5,74, p = 0,02). Ingen signifikant forskjell ble funnet i andre kreftformer. (Tabell 4, S1 figur)
Vi har også funnet at mannlige kreftpasienter var mer sannsynlig til båtplass pTERTm (OR = 1,38, p 0,0001). Men ikke vesentlig risiko ble funnet i glioma, lungecancer og nyrecellekreft (tabell 4, S2 Fig). Som for lymphatic metastaser, ble statistisk signifikans ikke funnet, men kreftpasienter som næret pTERTm var mye mer sannsynlig å ha fjernmetastaser (OR = 3,78; p 0,0001) og en høyere tumorstadium (III /IV vs. I /II: OR = 2,48; p = 0,0005) (tabell 4, S3 fig og S4 fig). Stratifiserte analyser av fjernmetastaser og scene utført på krefttyper viste at betydelig risiko ble kun observert i skjoldbruskkjertelen. I tillegg er en analyse av tumorstadium var ikke tilgjengelig for gliom, men glioma pasienter med pTERTm var mer sannsynlig å ha en høyere WHO-grad (III /IV vs. I /II): OR, 2.41; p 0,0001) (tabell 4).
For den generelle sammenligninger, betydelig heterogenitet ble observert med unntak av kjønnsanalyse. Men det meste av heterogenitet betydelig redusert eller forsvant etter stratifisering, unntatt for «annet kreft» i aldersfordeling, nyrecellekreft i fjernmetastaser og melanom i stadium analyse (I
2 75). Sensitivitetsanalyse med en studie utelatt hver gang viste at betydningen av resultatet ikke ble påvirket av noen enkeltstudie (S1-S4 Tables)
pTERTm og prognostisk betydning.
HRS for 5- år total overlevelse var tilgjengelig fra 25 studier. Alle studier publisert mellom 2013 og 2015 og ble utført i Kina, Japan, Østerrike, USA, Tyskland, Frankrike, Spania og Portugal. Vi fant en signifikant økt risiko for død for de pTERTm bærere (HR = 1,71; p 0,0001) (tabell 4 og 5). Stratifisering analyse identifisert betydelig risiko i undergrupper av gliom (HR = 1,52; p = 0,004), skjoldbrusk kreft (HR = 2,73; p = 0,002), gynekologisk kreft (HR = 2,08; p = 0,006) og «annet kreft» (HR = 1,45; p = 0,0005) (figur 2, tabell 4). Alle resultatene fra meta-analyser viste i en forenklet tabell (tabell 5).
tilfeldig effekt modellen og fast effekt modellen er begge viste.
preformed meta-regresjonsanalyse av kovariater inkludert befolkningen, utvalgsstørrelse, alder, behandling, HR estimering og NOS poengsum. Ingen signifikant forandring ble funnet i den HR disse kovariabler, og resultatene viste at forskjellene mellom undergruppene ikke nådde statistisk signifikans (tabell 6). Ingen bevis ble funnet å vise at noen av disse kovariabler kunne forklare den heterogene. I tillegg analyserer følsomhet utelate en studie hver gang viste at studiet av Chen, A K (gliomer), Liu, T (Thyroid kreft) og Egberts, F (Melanom) hadde den største innvirkning på resultatet; Heterogeniteten bli ikke-signifikant når de er utelatt. Og sammendraget HR melanom ble betydelig og heterogenitet forsvant da studiet av Egberts, F ble utelatt (HR = 2,04, 95% CI = 1,41 til 2,95) (S5 Table)
Publication bias..
Begg trakten tomten og Egger test ble begge utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av studiene. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn til en åpenbar asymmetri i enhver sammenligning modell. Som vist i S5 Fig Den p-verdi på Egger er regresjon tester videre gitt bevis på trakt tomten symmetri. (Tabell 7).
Diskusjoner
Vedlikehold av telomer-lengden er av ypperste betydning for normale selvfornyende stamceller og kreftceller for å forebygge aldrings induksjon. Det har blitt foreslått at tumorceller er avhengige av epigenetiske mekanismer eller endringer som opprettholder telomeraseaktivitet for å beholde sin udødelig [49,50,51]. Den tilbakevendende pTERTm skaper en antatt bindingssete for ETS /TCF bindende motiver, og dermed legge til rette for transkripsjon av TERT [7,8]. pTERTm har nylig vist seg som en roman genetisk mekanisme underliggende telomerase aktivering og nåtid i ulike humane tumorer med et stort utvalg av utbredelsen. Det ble først rapportert i melanom, og deretter utbredelsen av pTERTm ble rapportert hos 43-51% av kreft i sentralnervesystemet, 59-66% av blæren, 59% av lever, 10% av skjoldbruskkjertelen, og 29-73 % av hudkreft. Likevel pTERTm ble funnet mangler i brystkreft, lite kreft i fordøyelsessystemet organer, hematopoetisk system og viss kjønnsorganer (serøs karsinom) [52].
Forekomsten av pTERTm i småcellet lungekreft (SCLC ) og NSCLC har blitt undersøkt. Zheng et al [22] ikke klarte å påvise tilstedeværelse av pTERTm i SCLC. Chen et al [21] og Li et al [20] prøvd å identifisere pTERTm i NSCLC men ingen positivt resultat ble funnet. Men i dagens studier, identifiserte vi en lav frekvens av pTERTm (5,8%) i NSCLCs og mutasjonen var signifikant assosiert med eldre pasienter, ligner på resultatet av Ma og hans kolleger [19]. De oppdaget 8 adenokarsinomer, 3 plateepitel karsinom og en annen histologisk type 467 NSCLC pasienter er pTERTm bærere. vi prøvde å videre undersøke sammenhengen av pTERTm med tumor størrelse, differensiering nivå og fjernmetastaser, men ingen signifikant sammenheng ble funnet.
I dagens meta-analyse, en border signifikant sammenheng mellom pTERTm og relevante kliniske data var observert i samlet analyse bortsett lymfatisk analyse. Den åpenbare mellom-studie heterogenitet i hver analyse avtatt betydelig i stratifisering analyser av tumortyper, noe som tyder på at ulike krefttyper kan være en potensiell kilde til heterogenitet. Interessant, observerte vi en signifikant sammenheng med pTERTm med en høyere alder ved diagnose hos pasienter med glioma og skjoldbrusk kreft, mens pasienter med melanom vises en motsatt mønster. Dette er sannsynligvis fordi genetiske faktorer og miljøfaktorer bidrar like mye til utviklingen av melanom. Nyere studier antydet at melanom er funnet oftere i huden med intermitterende sol-eksponering enn i huden som ikke er utsatt eller kronisk eksponert [53,54].
I tillegg fant vi at tyroideacancer med pTERTm ha en høyere risiko for fjernmetastaser som er fire ganger større enn den til pasienter uten pTERTm (OR = 4,01, 95% CI = 03/15 til 05/10), i samsvar med den studie utført av Gandofi et al. De fant at pTERTm er sterkt forbundet med tumorprogresjon og utvikling av fjernmetastaser i papillær skjoldbruskkjertelkreft [31]. Tilsvarende Landa et al viste at pTERTm er svært utbredt i avanserte skjoldbrusk kreft (51%) i forhold til godt differensierte tumorer (22%) [55]. Samlet utgjør disse dataene indikerer at pTERTm er trolig en genetisk hendelse i løpet av oppkjøpet av metastatisk potensial. Mekanismen for pTERTm i kreft progresjon er fortsatt uklart. Det har blitt rapportert at pTERTm er i stand til å øke transkripsjonen aktivitet av TERT-promoteren i tumorer og uttrykke høyere nivå av TERT mRNA sammenlignet med villtype-tumorer [7,8,11,33,39,56]. I denne forbindelse kan det tenkes at oppkjøpet av pTERTm fører til TERT aktivering er en viktig begivenhet i løpet av kreft progresjon, som gjør det mulig kreftceller å unngå spredning begrensning og å tilegne seg immortalization [37]. En annen studie utført av Papathomas et al rapporterte at pTERTm forekommer fortrinnsvis i suksinat-dehydrogenase (SDH) -deficient svulster, og denne genetisk endring kan samvirke med pTERTm for å forlenge levetiden av muterte kloner, for derved å gjøre dem uendelig proliferasjon potensial og akkumulering av ytterligere genetiske endringer [57]. Men slik sammenheng ble ikke funnet i melanom, nyrecellekreft og «annet kreft». Hvorvidt denne effekten kan være kreft-type spesifikke og spille en annen rolle i etiologien av andre kreft er fortsatt uklart, og dermed resultatene bør tolkes med forsiktighet.
De fem-års overlevelse data fra 25 studier indikerte at pasienter med pTERTm hadde en 70% større risiko for å dø enn de uten pTERTm. Siden pTERTm resultater i etableringen av bindingssteder for ETS /TCF transkripsjonsfaktorer, som er nedstrøms mål for RAS-RAF-MAPK veier. pTERTm er foreslått å ha synergieffekter til arrangøren tumor celleproliferasjon med aktivering BRAF eller NRAS mutasjoner, som har blitt foreslått å være driver mutasjoner i utviklingen av kutane melanocyttiske svulster. Det er sannsynlig at disse mutasjonene snu pTERTm inn et mål av ETS-domenet transkripsjonsfaktorer. Dermed ytterligere studier kan videre undersøke om pTERTm er av terapeutisk betydning, enten i form av å påvirke effekten av etablerte behandlingsmetoder (dvs BRAF /NRAS hemmere eller immunterapi) eller om de kan også vise seg å være direkte verdifull for terapeutiske mål [6,58 , 59]. Sammenhengen mellom pTERTm og kreft prognose ble nøye undersøkt. Vi forsøkte å spore opprinnelsen av den betydelig heterogenitet ved å utføre undergruppe og meta-regresjonsanalyser. Prognose analyser i gynekologisk kreft, blærekreft og «annet kreft» arkivert å vise betydelig heterogenitet når stratifisert etter krefttyper uten å endre HR materielt. Videre Meta regresjonsanalyse av forhåndsdefinerte faktorer som befolkning, utvalgsstørrelse, alder, behandling, metode for HR estimering og NOS poengsum endret ikke HR også, og gir ingen bevis for å ta høyde for heterogenitet. I tillegg ble ikke-signifikant i glioma, skjoldbruskkjertelkreft og føflekkreft med sensitivitetsanalyse heterogenitet.
trakten plott og Egger test avdekket ingen publikasjonsskjevhet. Imidlertid bør noen begrensninger rettes i tolkningen av resultatene av vår kohortstudie og meta-analyse. Først utvalgsstørrelsen av vår kohort studie var relativt liten. Veldesignede populasjonsbaserte studier med store utvalgsstørrelser og detaljert informasjon om eksponering for å ytterligere bekrefte våre funn. For det andre, undergruppe meta-analyse stratifisert etter krefttype, for eksempel leverkreft, blærekreft og strupekreft, kan inneholde tilstrekkelige data til å håndheve statistisk styrke til å se etter en forening, til tross for vår innsats for å kontakte forfatterne for data. Vi klarte ikke å få med flere artikler, fordi forfatterne av noen få studier med ufullstendige data ikke klarte å svare på våre forespørsler. Derfor ville mer selvstudium være nødvendig å trekke en mer presis konklusjon
I konklusjonen, fant vi at pTERTm er til stede i en liten brøkdel av NSCLCs og er signifikant assosiert med eldre pasienter. Meta-analyser antydet at pTERTm bærere var eldre enn noncarriers i glioma, skjoldbruskkjertelkreft og lungekreft, med melanom demonstrere en reservert mønster. Mann kreftpasienter viste en signifikant forhøyet risiko for å ha pTERTm i skjoldbruskkjertelkreft, melanom og leverkreft. Bortsett fra andre kreftformer, vi også identifisert tyroideacancer med hTERTm er mer sannsynlig å ha fjernmetastaser og høyere kreft etapper. I tillegg pTERTm bærere hadde høyere risiko for å dø i våre prognoser analyse i giloma, skjoldbruskkjertelkreft, gynekologisk kreft og «andre kreftformer». Alt i alt synes påvisning av pTERTm for å være et lovende prognostisk indikator i pasienter med kreft og kan ha potensial som en biomarkør for behandling lagdeling. Mer veldesignede prospektive studier er nødvendig for å validere våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA 2009 Flow Diagram
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s001 plakater (DOC)
S1 Fig. Forest tomt på meta-analyse av alder ved diagnose i forbindelse med TERT promoter mutasjoner (bærere vs noncarriers)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s002 plakater (TIF)
S2 Fig. Forest tomt på meta-analyse av pasientens kjønn forbundet med TERT promoter mutasjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s003 plakater (TIF)
S3 Fig. Forest tomt på meta-analyse av fjernmetastaser hos pasienter i forbindelse med TERT promoter mutasjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s004 plakater (TIF)
S4 Fig. Forest tomt på meta-analyse av tumor stadium av pasienten i forbindelse med TERT promoter mutasjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s005 plakater (TIF)
S5 Fig. Trakt tomter for å undersøke muligheten for publikasjonsskjevhet i dataene for alder (A), kjønn (B), fjernmetastaser (C), tumorstadium (D) og 5-års total overlevelse (E)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s006 product: (TIF)
S1 Table. Sensitivitetsanalyser av inkluderte studier i alder analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s007 plakater (docx)
S2 Table. Sensitivitetsanalyser av inkluderte studier i kjønn analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s008 plakater (docx)
S3 Table. Sensitivitetsanalyser av inkluderte studier i fjernmetastaser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s009 plakater (docx)
S4 Table. Sensitivitetsanalyser av inkluderte studier i fase analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s010 plakater (docx)
S5 Table. Sensitivitetsanalyser av inkluderte studier i prognose
doi:. 10,1371 /journal.pone.0146803.s011 plakater (docx)
