Abstract
Bakgrunn
Nyere studier på sammenhengen mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for gastrointestinal (GI) kreft viste noe svar. Følgelig har vi gjennomført en omfattende litteratursøk og en meta-analyse for å avklare sammenhengen
metodikk /hovedfunnene
Data ble samlet inn fra følgende elektroniske databaser:. Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase ), og kinesisk Biomedisinsk Litteratur Database (CBM), med den siste rapporten til 24. februar 2012. odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Til syvende og sist, ble totalt 12 studier (4,817 tilfeller og 5,389 kontroller) funnet å være kvalifisert for meta-analyse. Vi oppsummerte data om sammenhengen mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft i den generelle befolkningen, og utført subgruppeanalyser av etnisitet, krefttyper, og kvaliteten på studiene. I den samlede analysen, var det ingen bevis for sammenheng mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft (G versus C: OR = 1,07, 95% KI 0,98 til 1,16,
P
= 0,14; GG + GC versus CC: OR = 1,14, 95% KI 1,00 til 1,31,
P
= 0,05; GG versus GC + CC: OR = 1,06, 95% KI 0,91 til 1,23,
P
= 0,47; GG versus CC: OR = 1,17, 95% KI 0,95 til 1,44,
P
= 0,13; GC versus CC: OR = 1,14, 95% KI 1,00 til 1,31,
P
= 0,05). Lignende resultater ble funnet i subgruppeanalyser av etnisitet, krefttyper, og kvaliteten på studiene.
Konklusjon /Betydning
Denne metaanalyse viser at Mir-146a rs2910164 polymorfisme ikke er assosiert med GI kreft mottakelighet. Mer veldesignede studier basert på større utvalgsstørrelser og homogene kreftpasienter er nødvendig
Citation. Wang F, Sun G, Zou Y, Fan L, Song B (2012) Manglende Association of MIR-146a rs2910164 polymorfisme med Gastrointestinale Kreft: Bevis fra 10206 emner. PLoS ONE 7 (6): e39623. doi: 10,1371 /journal.pone.0039623
Editor: David L. Boone, University of Chicago, USA
mottatt: 19 mars 2012; Godkjent: 23 mai 2012; Publisert: 27 juni 2012
Copyright: © 2012 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation of China National. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er små, ikke-koding, endogene RNA som representerer en betydelig mekanisme av innlegget transcriptional genregulering [1]. Det har blitt vist at mirnas har en viktig funksjon i å påvirke prosesser så varierte som cellulær differensiering, proliferasjon, metabolisme, apoptose, og tumorigenesis [2]. Flere miRNA uttrykk analyser i menneskelige epiteliale kreftformer har vist at distinkt tumor spesifikke miRNA signaturer kan skille ulike krefttyper og klassifisere sine sub-typer [3]. Noen av de viktigste feilregulert mirnas har den potensielle verdien å være molekylære biomarkører som kan forbedre diagnostikk, prognose og oppfølging av behandlingsrespons for kreft hos mennesker [4] – [6]. Enkelte mirnas kan fungere som onkogener eller tumor-suppressorer [7] -. [8]
Primær miRNA transkripter blir spaltet av ribonuklease (RNase) III drosha i cellekjernen inn i 70-nukleotid til 80-nukleotid forløper miRNA ( pre-miRNA) hårnåler og transporteres til cytoplasma. Deretter blir forhånds mirnas behandlet av RNase III dicer inn miRNA: miRNA tomannsboliger. En tråd av disse dupleksene er generelt brytes ned, mens den andre brukes som moden miRNA. Moden mirnas kan gjenkjenne og binde til den 3′-ikke-translaterte region (UTR) av mål-mRNA og forstyrre deres oversettelse [9]. Det ble antatt at enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) innenfor miRNA sekvens eller miRNA target enten kunne svekke eller forsterke bindingen mellom miRNA og target [10].
i det humane genomet, MIR-146a er lokalisert på kromosom 5q33. Mange nyere studier har antydet at Mir-146a uttrykk er deregulert i mange solide tumorer [11] – [14]. Det ble klart at Mir-146a kan fungere som en tumor suppressor. Så langt det er mulig mekanisme som en MIR-146a downmodulation kan bidra til kreftutvikling er fortsatt uklart. Men synes det knyttet til kapasiteten på denne miRNA å målrette noen mRNA [15]. En G C polymorfisme har blitt identifisert i MIR-146a-genet, og referansenummeret for denne SNP i databasen av National Center for Biotechnology informasjon (NCBI) er rs2910164 [16] .Dette polymorfisme eksisterer i stammen regionen motsatt den modne MIR-146a-sekvensen, noe som fører til en endring fra G: U-paret i C: U mismatch i stammen strukturen av MIR-146a forløper [16] .A nylig studie gitt bevis for at det eksisterer et felles G /C polymorfisme innenfor pre-MIR-146a sekvens redusert produksjon av MIR-146a [17]. Dette kan føre til en redusert downmodulation av de tilsvarende målgener. Flere studier har rapportert at denne polymorfisme kan bidra til tumorgenese av mange kreftformer, særlig de som hører til den gastrointestinale (GI) tarmkanalen, slik som magekreft og leverkreft [18] -. [19]
GI cancere deler en rekke egenskaper som tyder vanligste etiologiske trasé eller mekanismer. Således, er identifisering av mulige risikofaktorer og kreftfremkallende mekanismer viktig for å forebygge disse kreftformene. Samle bevis har avdekket den viktige rollen inflammatorisk nettverk for å fremme GI kreft utvikling [20]. Regelmessig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) kan redusere dødeligheten av kreft i mage-tarmkanalen [21]. Miljø, kosttilskudd og endogene risikofaktorer antas å utøve viktige effekter på individuell predisposisjon [10]. Fra 2008 til 2012, har forskere fortløpende rapportert sammenhenger mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft, men med blandet eller motstridende resultater [22] – [33]. Derfor ønsket vi å gjennomføre en meta-analyse for å kaste mer lys over rollen som MIR-146a rs2910164 polymorfisme i mottakelighet for GI kreft.
Materialer og metoder
Identifikasjon av Kvalifiserte Studies
Vi utførte en systematisk søk ved hjelp Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase) og kinesisk Biomedisinsk Litteratur Database (CBM) med det siste søket oppdatert 24. februar 2012. følgende søkeord ble brukt: «mikroRNA ELLER mir ELLER miRNA «,» kreft eller carcinoma ELLER adenokarsinom ELLER svulst eller tumor eller svulst «,» gen eller polymorfisme ELLER allel ELLER variasjon «, og» 146a OR rs2910164 «. Søke ble gjort uten restriksjoner på språk eller publikasjons år. Vi evaluerte alle tilhørende publikasjoner for å hente mest mulig kvalifisert litteratur. Deres referanselister ble gjennomsøkt manuelt for å identifisere ytterligere kvalifiserte studier
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Følgende inklusjonskriterier ble brukt i valg av litteratur for videre meta-analyse. (1) evaluering av speil 146a rs2910164 polymorfi og GI kreft; (2) uavhengige case-kontrollstudier for mennesker; (3) som beskriver nyttige genotypefrekvensene; (4) bare fulltekst manuskripter ble inkludert. Eksklusjonskriterier inkluderte: (1) duplisering av de tidligere publikasjoner; (2) abstrakt, kommentar, gjennomgang og redaksjonelle; (3) familiebaserte studier av stamtavler med flere berørte tilfeller per familie. Når en studie rapporterte resultatene på ulike etnisiteter, vi behandlet dem som separate studier. Når det var flere publikasjoner fra samme populasjon, ble bare den største studien inkluderte.
Data Extraction
To etterforskere uavhengig hentet ut data i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Avvik ble avgjøres av en tredje etterforsker til enighet ble oppnådd på hvert element. Følgende informasjon ble ekstrahert fra hver kvalifisert studie ved hjelp av en standardisert datainnsamling protokollen (PRISMA sjekkliste, Tabell S1): den første forfatterens navn, årstall, kilde for offentliggjøring, etnisitet, krefttyper, definisjon og antall tilfeller og kontroller, og allel samt genotypefrekvensene for saker og kontroller. Hvis original genotypen frekvensdata var tilgjengelig i relevante artikler ble en anmodning om ytterligere data sendes til tilsvarende forfatteren.
Kvalitetspoeng Assessment
Kvaliteten på studiene ble uavhengig vurdert av to etterforskere i henhold til et sett av forutbestemte kriterier som ble ekstrahert og modifisert fra tidligere studier [34] – [35] (tabell 1). Disse scorene var basert på tradisjonelle epidemiologiske betraktninger, samt kreft genetiske problemer. Enhver uenighet ble løst ved diskusjon mellom de to etterforskerne. Poeng varierte fra det laveste null til den høyeste 18. Artikler scoring. 12 ble klassifisert som «lav kvalitet», og de ≥12 som «høy kvalitet»
Meta-analyse Metoder
Vi brukte PRISMA sjekkliste som protokollen for meta-analyse og fulgt retningslinjene (tabell S1) [36]. Vi først vurderes Hardy-Weinberg likevekt for hver undersøkelse ved hjelp av Chi-kvadrat test i kontrollgruppene. Den odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft basert på genotypefrekvensene i saker og kontroller. De sammenslåtte Ors ble utført for allel sammenligning (G versus C), dominerende modellen (GG + GC versus CC), recessiv modell (GG versus GC + CC), homozygot sammenligning (GG versus CC) og heterozygote sammenligning (GC versus CC), henholdsvis. Betydningen av den samlede OR ble bestemt av
Z
-test. Stratifisert analysene ble utført av etnisitet, krefttyper og kvaliteten på studiene. En Chi-kvadrat test basert Q-statistikken ble utført for å vurdere mellom-studien heterogenitet [37]. Dersom heterogenitet var ikke signifikant, ble fast effekt modellen (ved hjelp av Mantel-Haenszel-metoden) anvendt for å beregne sammendrags OR og 95% CI; Ellers ble vilkårlig effekt modellen (ved hjelp av DerSimonian og Laird metoden) anvendt [38] – [39]. Vi målte også effekten av heterogenitet av et annet tiltak,
I
2
= 100% x (Q-df) /Q [40].
Evaluering av publikasjonsskjevhet
Potential publikasjonsskjevhet ble estimert ved hjelp Egger lineære regresjon test (
P
0,05 ble betraktet som signifikant) ved visuell inspeksjon av trakten tomten [41]. Analysene ble utført ved hjelp av programvaren omtale manager 4,2 (Cochrane Collaboration, https://www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) og Stata versjon 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). De sammenslåtte Ors ble utført for allel sammenligning dominerende modellen, recessiv modell, homozygot sammenligning og heterozygote sammenligning henholdsvis. Således ble det Bonferroni-metoden som brukes for å justere betydning alfa nivå for å korrigere for problemet med multiple sammenligninger. Nærmere bestemt ble det vanlige signifikansnivået (α = 0,05) delt 5 til kontoen for fem sammenligninger. Dermed vil en
P
verdi mindre enn 0,01 ble ansett som statistisk signifikant i studien, og alle
P
verdier var tosidig.
Resultater
kjennetegn på Kvalifiserte Studies (tabell 2)
Hovedtrekkene i de inkluderte publikasjoner undersøker sammenslutning av MIR-146a rs2910164 polymorfisme med GI kreft er presentert i tabell 2. det var 308 artikler som er relevante til søking ord (Pubmed: 98, Embase: 199; CBM: 11). Flytskjemaet i figur 1 oppsummerer denne litteraturgjennomgang prosessen. I denne studien, totalt 12 kvalifiserte studier (4,817 tilfeller og 5,389 kontroller) oppfylte inklusjonskriteriene [22] -. [33]
Blant de 12 publikasjonene, fem studier fokusert på leverkreft [22], [24] – [26], [32], tre studier på magekreft [27], [28], [30], to studier på kreftfaren [29], [33], en studere på tykktarmskreft [23], og en studie på galleblæren kreft [31], henholdsvis. Av alle studiene ble ti studier utført i asiatiske populasjoner [22] – [24], [26] – [32], og to i kaukasiske populasjoner [25], [33]. Resultatene av Hardy-Weinberg likevekt test for fordeling av genotypen i kontrollpopulasjon er vist i tabell 2. De genotype frekvensfordelinger av kontroller i 10 av 12 studier var i samsvar med HWE. Vi kunne ikke utføre Hardy-Weinberg likevekt test for en studie, fordi bare data av allelfrekvenser var tilgjengelig [33]. Derfor, for kvalitetsvurdering, ble denne studien anses som Hardy-Weinberg ulikevekt. Kvalitetspoeng for de enkelte studiene varierte 9-17, med 83% (10 av 12) av studiene blir klassifisert som høy kvalitet (≥12).
Association mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og GI kreft
i oppsummeringen av meta-analyse for MIR-196a2 rs11614913 polymorfi og GI kreft er vist i tabell 3. Vi først analysert sammenhengen i den generelle befolkningen. Så for å få nøyaktig konsekvens av forholdet mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og GI kreft mottakelighet, lagdelte analyser av etnisitet, krefttyper og kvaliteten på studiene ble utført. Når Q-test av heterogenitet var ikke signifikant, har vi gjennomført analyser ved hjelp av fast effekt modeller. De tilfeldige effektmodeller ble utført da vi oppdaget betydelig mellom-studie heterogenitet.
Totalt når alle typer GI kreft ble vurdert sammen i meta-analysen, var det ingen bevis for sammenheng mellom speil 146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft i noen genetisk modell (G versus C: OR = 1,07, 95% KI 0,98 til 1,16,
P
= 0,14; GG + GC versus CC: OR = 1,14, 95 % KI 1,00 til 1,31,
P
= 0,05; GG versus GC + CC: OR = 1,06, 95% KI 0,91 til 1,23,
P
= 0,47; GG versus CC: OR = 1,17 , 95% KI 0,95 til 1,44,
P
= 0,13; GC versus CC. OR = 1,14, 95% KI 1,00 til 1,31,
P
= 0,05)
Deretter utførte vi subgruppeanalyser henhold til etnisitet av studiene. I asiater, ble ingen signifikant sammenheng mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft funnet for all genetisk modell (G versus C: OR = 1,09, 95% KI 0,99 til 1,19,
P
= 0,09; GG + GC versus CC: OR = 1,15, 95% KI 0,99 til 1,32,
P
= 0,06; GG versus GC + CC: OR = 1,08, 95% KI 0,91 til 1,27,
P
= 0,37; GG versus CC: OR = 1,18, 95% KI 0,95 til 1,47,
P
= 0,14; GC versus CC: OR = 1,14, 95% KI 0,99 til 1,31,
P
= 0,07). I kaukasiere, var det ingen bevis for sammenheng mellom variant genotyper av MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft i allel sammenligning (G versus C: OR = 0,94, 95% KI 0,77 til 1,14,
P
= 0,51).
videre undersøkte vi effekten av MIR-146a rs2910164 polymorfisme på mottakelighet for undergrupper av GI kreft. Det ble ikke observert tegn til foreningen i hvilket genetisk modell mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for leverkreft (G versus C: OR = 1,07, 95% KI 0,98 til 1,18,
P
= 0,13; GG + GC versus CC: OR = 1,11, 95% KI 0,96 til 1,27,
P
= 0,15; GG versus GC + CC: OR = 1,08, 95% KI 0,92 til 1,27,
P
= 0,34 ; GG versus CC: OR = 1,18, 95% KI 0,97 til 1,43,
P
= 0,10; GC versus CC: OR = 1,09, 95% KI 0,94 til 1,26,
P
= 0,27 ), magekreft (G versus C: OR = 1,05, 95% KI 0,89 til 1,24,
P
= 0,54; GG + GC versus CC: OR = 1,15, 95% KI 0,88 til 1,51,
P
= 0,31; GG versus GC + CC: OR = 0,93, 95% KI 0,77 til 1,13,
P
= 0,48; GG versus CC: OR = 1,04, 95% KI 0,74 til 1,47,
P
= 0,81; GC versus CC: OR = 1,20, 95% KI 0,88 til 1,64,
P
= 0,26) og spiserørskreft (G versus C: OR = 1,15, 95% KI 0,80 -1,66,
P
= 0,46).
Vi utførte også subgruppeanalyse i henhold til kvaliteten på studiene. I undergruppen av studier av høy kvalitet, ble ingen signifikant sammenheng mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft observert (G versus C: OR = 1,07, 95% KI 0,97 til 1,18,
P
= 0,19; GG + GC versus CC: OR = 1,14, 95% KI 0,96 til 1,35,
P
= 0,13; GG versus GC + CC: OR = 1,09, 95% KI 0,94 til 1,27,
P
= 0,25; GG versus CC: OR = 1,22, 95% KI 0,97 til 1,53,
P
= 0,09; GC versus CC: OR = 1,12, 95% KI 0,95 til 1,31,
P
= 0,18). I undergruppen av lav kvalitet studier var det heller ingen bevis for sammenheng mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft i noen genetisk modell (G versus C: OR = 1,02, 95% KI 0,88 til 1,19,
P
= 0,79; GG + GC versus CC: OR = 1,16, 95% KI 0,94 til 1,44,
P
= 0,61; GG versus GC + CC: OR = 0,94, 95% KI 0,50 til 1,76
P
= 0,85; GG versus CC: OR = 0,91, 95% KI 0,67 til 1,23,
P
= 0,54; GC versus CC: OR = 1,29, 95% KI 1,02 til 1,61
P
= 0,03).
Evaluering av publikasjonsskjevhet (tabell 4)
resultatene fra Egger lineære regresjon test er vist i tabell 4. formen av trakten tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri for alle genetiske modeller i den generelle meta-analyse. Egger test ble anvendt for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. Skjærings
en
er et mål på asymmetri, og jo større sin avvik fra null jo mer uttalt asymmetri. Resultatene fortsatt ikke presentere noen åpenbare bevis på publikasjonsskjevhet for noen av de genetiske modellene. Egger test bare oppdaget bevis for publikasjonsskjevhet i undergruppeanalyse av magekreft for allel kontrast (P = 0,004). Men Egger test ble ikke brukt i noen sammenligninger grunnet lite antall studier.
Diskusjoner
I denne meta-analyse med 4,817 tilfeller og 5,389 kontroller, var det ingen bevis for sammenheng mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft. Lignende resultater ble funnet i subgruppeanalyser av etnisitet, krefttyper, og kvaliteten på studiene. Den aktuelle studien er den største meta-analyse av sammenhengen mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft.
I 2011 ble flere meta-analyser gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og samlet kreftrisiko. Xu et al. [42] og Qiu et al. [43] begge identifisert som MIR-146a rs2910164 polymorfisme ikke var assosiert med samlet kreftrisiko. I en annen meta-analyse ble samlet økt kreftrisiko bare funnet i dominerende modellen (
P
= 0,02) [44]. Likevel gjorde forfatterne ikke justere betydningen alfa nivå. Hvis multiple sammenligninger ble korrigert, vil et negativt resultat oppnås. I samsvar med disse rapportene, fant vi ikke noen sammenheng mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og risiko for GI kreft i samlet analyse. Når stratifisert etter krefttyper, Xu et al. [42] fant at C-allelet av MIR-146a rs2910164 polymorfisme kan være assosiert med beskyttelse mot fordøyelses kreft i subgruppe analyse. Men subgruppeanalyse bare inkluderte tre studier [29], [31], [32]. I motsetning til resultatet, vår meta-analyse gitt mer tilstrekkelig bevis for at Mir-146a rs2910164 var ikke en funksjonell polymorfisme på GI kreft mottakelighet basert på større utvalgsstørrelser og økt statistisk styrke. Tilsvarende i subgruppeanalyse viste vi konsekvent ingen sammenheng mellom denne SNP og GI kreft.
Den aktuelle meta-analyse er basert på en enkelt polymorfisme strategi for å utforske sammenhengen mellom MIR-146a genet polymorfi og GI kreft. Duan og kolleger har identifisert 323 SNPs i 227 menneske kjent mirnas [45]. Selv om en enkelt SNP har begrenset effekt på risikoen for GI kreft, kan interaksjoner av flere SNPs i miRNA relaterte gener forsterke effekten. Utvikling av GI kreft er en flertrinnsprosess, og en enkel polymorfisme kan ha en begrenset effekt på GI kreft mottakelighet [10]. Mer omfattende haplotype-baserte eller flere polymorfismer baserte strategier snarere enn en enkelt polymorfisme-basert strategi er garantert, noe som kan gi mer presis informasjon om genetiske bidraget fra MIR-146a genet polymorfisme til GI kreft etiologi. I tillegg til genetisk disposisjon, miljømessig eksponering, slik som røyking, alkoholforbruk, og kosthold, er også tenkt å spille en avgjørende rolle i etiologien av GI kreft [46]. Gene-miljø interaksjoner bør vurderes i videre studier om individuelle data fra miljøeksponering er tilgjengelige.
Enkelte potensielle begrensninger eksisterer i vår meta-analyse. For det første kontrollene for en studie som inngår i denne meta-analysen var ikke i Hardy-Weinberg likevekt. Til en viss grad kan resultatene av genetiske assosiasjonsstudier bli forvrengt. Dernest ble publikasjonsskjevhet påvist i undergruppeanalyse av magekreft for allel kontrast. Dette kan også forvrenge den meta-analyse. For det tredje, som med de fleste meta-analyser, resultatene bør tolkes med forsiktighet på grunn av åpenbare mellom-studie heterogenitet i noen sammenligninger. For det fjerde, hvis individuelle data var tilgjengelige, kan vi utføre en mer presis analyse med en justering estimat. Endelig er kolorektal kreft den vanligste kreft i fordøyelseskanalen. Mangler tilstrekkelig kvalifisert studier på tykktarmskreft begrenset våre ytterligere stratifisert analysene.
I konklusjonen, resultater fra meta-analyse av publiserte data viser at Mir-146a rs2910164 polymorfisme ikke er assosiert med GI kreft mottakelighet. Det er nødvendig å gjennomføre flere veldesignede studier basert på større utvalgsstørrelser og homogene kreftpasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Sjekkliste for elementer som skal inkluderes i denne meta-analysen.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0039623.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle de som gir hjelp for denne studien
