Abstract
Bakgrunn
NAD (P) H: kinonoksidoreduktase 1 (NQO1) , en bundet to-elektron-reduktase, spiller en viktig rolle i å redusere reaktive kinoner til mindre reaktive og mindre giftige hydrokinon. Genetiske variasjoner i NQO1 genet som hindrer dens enzymfunksjonen kan betraktes som antatte risikofaktor for kreft. Tallrike studier har blitt utført for å undersøke sammenhengen mellom NQO1 Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko; likevel resultatene forblir kontroversielt.
Metoder
Vi indentified kvalifiserte publikasjoner fra PubMed, Embase og CBM databaser. Samlede odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å få tilgang til styrken av foreningene. False-positiv rapport sannsynlighet (FPRP) analyse ble også utført for alle statistisk signifikante funn.
Resultater
Vi har samlet totalt 15 studier inkludert 4298 tilfeller og 4275 kontroller i den endelige meta-analyse . Totalt sett er NQO1 187Ser bærere var assosiert med økt blærekreft risiko (homozygot: OR = 1,43, 95% CI = 1,08 til 1,90; recessive: OR = 1,33, 95% CI = 1,03 til 1,72; dominerende: OR = 1,19, 95 % CI = 1,04 til 1,37, og allel sammenligne: OR = 1,18, 95% CI = 1,06 til 1,33). Stratifisering analyser viste en statistisk signifikant sammenheng mellom asiater (homozygot: OR = 1,82, 95% CI = 1,39 til 2,38; recessive: OR = 1,52, 95% CI = 1,20 til 1,93, dominant: OR = 1,40, 95% KI = 1.05- 1.88, og allel sammenligne: OR = 1,35, 95% CI = 1,15 til 1,58), som aldri har røykt (homozygot: OR = 2,30, 95% CI = 1,14 til 4,65, heterozygot: OR = 2,26, 95% CI = 1,43 til 3,56; dominerende modellen: OR = 1,59, 95% CI = 01.14 til 02.21, og allel sammenligne: OR = 1,72, 95% CI = 1,27 til 2,33), sykehusbaserte studier (homozygot: OR = 1,46, 95% CI = 1,09 til 1,94 ; recessiv: OR = 1,32, 95% CI = 1,02 til 1,69; dominerende: OR = 1,28, 95% CI = 1,05 til 1,56, og allel sammenligne: OR = 1,24, 95% CI = 1,07 til 1,43), studier med genotyping utført ved PCR-RFLP under alle genetiske modeller, og studier med mindre allelfrekvens 0,30 (homozygot: OR = 1,69, 95% CI = 01.25 til 02.27, recessive: OR = 1,46, 95% CI = 1,10 til 1,95, og allelet sammenligne : OR = 1,25, 95% CI = 1,04 til 1,51), henholdsvis
Konklusjoner
til tross for enkelte begrensninger, gir vår meta-analyse tilstrekkelig bevis for at NQO1 Pro187Ser polymorfisme kan bidra til blærekreft risiko. . Disse funnene må ytterligere validering i veldesignede prospektive studier med større utvalg og ulike etnisiteter, spesielt for asiater
Citation. Yang S, Jin T, Su HX, Zhu JH, Wang DW, Zhu SJ, et al. (2015) Foreningen mellom
NQO1
Pro187Ser Polymorphism og blærekreft Følsomhet: En meta-analyse av 15 studier. PLoS ONE 10 (1): e0116500. doi: 10,1371 /journal.pone.0116500
Academic Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 18. mai 2014; Godkjent: 09.12.2014; Publisert: 20 januar 2015
Copyright: © 2015 Yang et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av tilskuddet fra Natural Science Foundation National of China (81101808). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er et stort folkehelse byrde over hele verden. Omtrent 12,7 millioner nye krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall ble rapportert basert på GLOBOCAN 2008 [1]. Blærekreft er den syvende mest diagnostisert kreft blant menn, med ca 386 300 nye krefttilfeller og 150200 kreftdødsfall i 2008 [1]. Det er klart at kreften er en flertrinnsprosess som involverer komplekse samspill mellom miljømessige og genetiske faktorer [2,3]. Sigarettrøyking, yrkesmessig eksponering for kjemiske karsinogener, narkotika forbruker (f.eks phenacetin og cyklofosfamid), samt
Schistosoma hematobium
infeksjon er kjente etiologiske faktorer for blærekreft [4]. Til tross for de miljømessige faktorer spiller en viktig rolle i utviklingen av kreft, vert genetiske faktorer er også nært knyttet til patofysiologien av mange menneskelige kreft inkludert blærekreft [5]
NAD (P) H:. Kinonoksidoreduktase 1 ( NQO1), også kjent som difteritoksin diaforase (DT-diaforase), er en cytoplasmisk to-elektron-reduktase, som tilhører den NAD (P) H dehydrogenase (kinon) familien. NQO1 spiller en viktig rolle i det aromatiske aminet metabolismen pathway [6]. Det fungerer å redusere og detoxifies quinines og deres derivater, og dermed beskytter cellene mot oksidativt stress og kreftutvikling. Polymorfismer som fører til avvikende endring av NQO1 aktivitet kan ha dyptgripende virkninger på kreft disposisjon.
NQO1
genet er kartlagt til kromosom 16q22.1 og består av seks eksoner og fem introner [7, 8]. Blant alle de identifiserte enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i dette genet, er en ikke-synonymt
NQO1
rs1800566 SNP av spesiell interesse og mye undersøkt i molekylære epidemiologiske studier. Dette SNP er lokalisert ved nukleotid posisjon 609, forårsaker en C-i-T overgang og derav følgende prolin til serin aminosyresubstitusjon ved kodon 187 i exon seks [8]. Genotype-fenotype studier har vist at den rs1800566 C T (Pro187Ser) polymorfisme er forbundet med en redusert aktivitet av NQO1 enzymatisk aktivitet [9,10]. Sammenlignet med villtype CC genotypen bærere, er homozygote TT genotypen operatører har bare 2-4% av kinon-reduktase-aktivitet [9,10]. Som forventet, er det blitt rapportert at polymorfisme i xenobiotiske metaboliserende enzym-genet,
NQO1
Pro187Ser, er forbundet med blærekreft risiko [11]. I tillegg til denne undersøkelsen, har mange studier undersøkt sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko [12-32], men konklusjonene er fortsatt kontroversielt enn absolutt. Med dette i bakhodet, gjennomførte vi den nåværende meta-analyse og forsøkte å undersøke sammenhengen mellom denne polymorfisme og blærekreft mottakelighet, og å trekke en mer presis konklusjon. Den falske-positiv rapport sannsynlighet (FPRP) analyse ble også gjennomført for å utelukke falsk forening som følge av flere beregninger.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Literatures undersøke sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko ble søkt fra MEDLINE og EMBASE databaser ved hjelp av følgende stikkord: «NQO1 eller NAD (P) H: kinonoksidoreduktase en eller DT-diaforase eller DTD eller kinon reduktase eller rs1800566 C T eller Pro187Ser «,» polymorfisme eller variant eller variasjon «og» blære «(før 16 mai 2014). Vi har også søkt flere relaterte publikasjoner om dette emnet fra litteraturen sitert av hver artikkel identifisert fra nevnte database. Vi bare inkludert den nyeste eller den største undersøkelsen i vår endelige metaanalyse når studiene med overlappende data publisert av samme forfatterne eller fra de samme institusjonene. Som innfødt-kinesisk høyttalere, vi også søkte publikasjoner skrevet på kinesisk fra Chinese Biomedical (CBM) database med den kombinasjonen av «
NQO1
» og «blærekreft» for å maksimere dekning av vår etterforskning og minimere bias i utvalget .
inklusjons- og eksklusjonskriterier
studier inkludert oppfylle følgende inklusjonskriterier: (1) å vurdere sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko; (2) case-control design; (3) tilstrekkelige data inkludert allel frekvens og fordeling av genotyper oppgitt til anslå odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (CIS); (4) genotype fordeling i kontrollene var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg likevekt (HWE); (5) uavhengig fra andre studier.
Studier ville bli ekskludert hvis de var artikler, case bare eller ikke-kreft fag bare studier, konferanse sammendrag, case rapporter, studier fravikes HWE i kontroller og duplisere publikasjoner .
data~~POS=TRUNC utvinning
To forfattere (Sen Yang og Tao Jin) hentet følgende informasjon uavhengig av hverandre publikasjon med inklusjonskriteriene nevnt ovenfor: den første forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland , etnisitet, metode for matchende kontroller til saker, kilden til kontroller, røykestatus, genotyping metoder, totalt antall saker og kontroller, antall saker og kontroller med CC (Pro /Pro), CT (Pro /Ser) og TT ( Ser /Ser) genotyper, HWE og mindre allel frekvens (MAF) for kontroller. Vi gjennomførte stratifisering analyser av etnisitet (kategorisert som kaukasiere, asiater og afrikanere), kilden til kontroll (sykehusbasert og populasjonsbasert), genotyping metoder [rflp PCR (PCR-RFLP), massespektrometri og TAQMAN], MAF ( 0,20, 0,20 til 0,30 og 0,30 i henhold til frekvens og antall av hver undersøkelse), og røykestatus (som aldri har røykt og stadig røykere). Eventuelle uenigheter ble løst ved diskusjoner mellom de to forfatterne til enighet.
Statistiske metoder
Sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risikoen ble vurdert av homozygot modell ( Ser /Ser vs Pro /Pro), heterozygot modell (Pro /Ser vs Pro /Pro), recessive modell [Ser /Ser vs. (Pro /Ser + Pro /Pro)], dominerende modellen [(Pro /Ser + Ser /Ser) vs. Pro /Pro] samt allel sammenligning (Ser vs Pro). Godhet-of-fit chi-kvadrat test ble brukt til å teste avvik fra HWE og
P
0,05 ble ansett som avvik fra HWE. Chi kvadrat-baserte Q-test ble brukt til å evaluere mellom-studien heterogenitet. Effekt av heterogenitet ble også kvantifisert med jeg
2 statistikk som måler graden av mellom-studie inkonsekvens. I
2 ligger mellom 0 og 100% med høyere verdier indikerer en større grad av heterogenitet [33]. Fast effekt-modell (Mantel-Haenszel metoden) ble valgt da
P
verdien av heterogenitet testen var ≥ 0,10 eller jeg
2 50% [34]; Ellers ble det tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird metode) valgt som har en tendens til å gi bredere 95% CI’er [35]. Potensielle publikasjonsskjevhet ble verifisert ved standard feil av log (OR) for hver undersøkelse plottet mot deres følge log (OR). Egger lineære regresjon test ble brukt for å vurdere Trakt tomten asymmetri [36,37]. Sensitivitetsanalyser ble beregnet ved å fjerne en enkelt studie individuelt og omberegning tilsvarende ORS og 95% CIS.
Det har blitt erkjent at mange rapporterte assosiasjoner mellom genetisk variasjon og mottakelighet for sykdommer kan være falsk positiv, gitt bestemmelse av statistisk betydning avhengig i stor grad på
P
verdi alene. For å utelukke falske foreninger resulterte fra flere tester, falsk-positiv rapport sannsynlighet (FPRP) analyse ble også utført for alle statistisk signifikante funn som beskrevet tidligere [38-40]. I korthet ble FPRP verdi for en gitt sammenheng mellom SNP av interesse og blærekreft risiko beregnet med FPRP terskel på 0,2 og tidligere sannsynlighet på 0,1. Statistiske makt ble brukt til å påvise en OR på 1,50 /0,67 for lene med en risiko /beskyttende effekt. En forening med FPRP verdi under 0,2 ble erklært bemerkelsesverdig. Meta-regresjonsanalyse ble utført for å undersøke de viktigste kildene til heterogenitet i studiene i denne studien
Stata (versjon 11.0, Stata Corporation, College Station, TX). Og SAS (versjon 9.1, SAS Institute, Cary, NC) ble brukt for statistiske analyser. Alle
P
verdiene var tosidig, og
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant funn
Resultater
Kjennetegn på studiet
det er totalt 39 publikasjoner som undersøker sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser og blærekreft risiko ble identifisert fra MEDLINE og EMBASE, og ytterligere to publikasjoner fra CBM (fig. 1). Innledende screening førte til fjerning av 20 artikler for manglende oppfyllelse av kvalifikasjonskrav. Som et resultat ble 21 studier som oppfylte urene inklusjonskriterier valgt for ytterligere analyse [12-32]. Blant dem var to [28,29] utelukkes, en ble overlappet med en studie publisert nylig [24], og den andre duplisert bruk av fagene som ble rapportert i en studie med mye større utvalg [25]. Ytterligere tre studier ble ekskludert fra vår endelige analysen på grunn av rapporterings tilfelle bare studier [30-32]. I det siste, var en studie også ekskludert for avviket fra HWE (
P
0,001) kontroller [23]. Til syvende og sist, ble 15 publikasjoner med totalt 4298 blærekreft tilfeller og 4275 kontroller inkludert i den endelige meta-analyse (tabell 1). I de inkluderte undersøkelsene, utvalgsstørrelsene varierte 61-1128 for blære kreft tilfeller og 100-1123 for kontroller. Det var åtte studier utført på kaukasiske, seks studier på asiater, og bare en studie på afrikanere. På sikt av studiedesign, fem studier ble populasjonsbasert, og ti ble sykehusbasert. Videre åtte studier gitt genotype informasjon for ever røykere og aldri-røykere, henholdsvis (S1 Table). Genotyping metoder som brukes i de inkluderte studiene PCR-RFLP (11 studier), TaqMan (to studier) og massespektrometri (to studier).
Meta-analyseresultater
som vist i tabell 2 og fig. 2, når alle de kvalifiserte studiene ble slått sammen, analyser ga signifikante sammenhenger mellom variant av interesse og risiko for blærekreft. Bærere av variant Ser allelet i kodon 187 av
NQO1
utstilt betydelig økt risiko for blærekreft, sammenlignet med ikke-bærere (homozygot modell: OR = 1,43, 95% CI = 1,08 til 1,90; recessive modell: OR = 1,33, 95% CI = 1,03 til 1,72; dominerende modellen: OR = 1,19, 95% CI = 1,04 til 1,37, og allel sammenligne: OR = 1,18, 95% CI = 1,06 til 1,33). Stratifisering analyse av etnisitet viste en statistisk signifikant sammenheng med blærekreft risiko blant asiater (homozygot modell: OR = 1,82, 95% CI = 1,39 til 2,38; recessive modell: OR = 1,52, 95% CI = 1,20 til 1,93; dominerende modellen: OR = 1,40, 95% CI = 1,05 til 1,88, og allel sammenligne: OR = 1,35, 95% CI = 1,15 til 1,58), men ikke blant kaukasiske. Når stratifisert etter kilden til kontroll, ble en økt risiko for blærekreft også foreslått for variant alleler av
NQO1
Pro187Ser polymorfisme i sykehusbasert undergruppe (homozygot modell: OR = 1,46, 95% KI = 1.09- 1.94, recessiv modell: OR = 1,32, 95% CI = 1,02 til 1,69; dominerende modellen: OR = 1,28, 95% CI = 1,05 til 1,56, og allel sammenligne: OR = 1,24, 95% CI = 1,07 til 1,43), mens ingen effekt ble observert i populasjonsbasert undergruppen. Når studiene ble fordelt etter de genotyping metoder, observerte vi en økt blærekreft risiko blant studier ved hjelp av PCR-RFLP-metoden (homozygot: OR = 1,61, 95% CI = 01.20 til 02.18, heterozygot: OR = 1,23, 95% KI = 1.01- 1.49, recessiv: OR = 1,46, 95% CI = 1,09 til 1,95; dominerende: OR = 1,30, 95% CI = 1,09 til 1,55, og allel sammenligne: OR = 1,27, 95% CI = 1,12 til 1,44). Vi fant også at det var en statistisk signifikant sammenheng mellom økt risiko og SNP av interesse (homozygot: OR = 1,69, 95% CI = 01.25 til 02.27, recessive: OR = 1,46, 95% CI = 1,10 til 1,95, og allelet sammenligne : OR = 1,25, 95% CI = 1,04 til 1,51) blant studier med MAF 0,30. I tillegg fant vi at risikoen for blærekreft forbundet med
NQO1
Pro187Ser polymorfisme ble uttalt og statistisk signifikant blant aldri-røykere (homozygot modell: OR = 2,30, 95% CI = 1,14 til 4,65, heterozygot modell: OR = 2,26, 95% CI = 1,43 til 3,56; dominerende modellen: OR = 1,59, 95% CI = 01.14 til 02.21, og allel sammenligne: OR = 1,72, 95% CI = 1,27 til 2,33), men ingen sammenheng ble oppdaget da røykere var vurderes.
for hver studie, estimatene for OR og dens 95% KI er plottet med en boks og en horisontal linje. Diamond viser samlede ORS og dens 95% CIS.
De FPRP verdier for all statistisk signifikant resultat er vist i tabell 3. For en tidligere sannsynlighet på 0,1 og OR på 1,5, det FPRP analyse indikerte at signifikant sammenheng var bemerkelsesverdig for alle fag (homozygot: FPRP = 0,098, dominant: FPRP = 0,119, og allel sammenligning: FPRP = 0,034), asiater (homozygot: FPRP = 0,001, recessive: FPRP = 0,016, dominant: FPRP = 0,173, og allel sammenligning: FPRP = 0,002), HB designede studier (homozygot: FPRP = 0,092, dominant: FPRP = 0,112, og allel sammenligning: FPRP = 0,035), studier med PCR-RFLP metode for genotyping (homozygot: FPRP = 0,029, recessive: FPRP = 0,097, dominant: FPRP = 0,188, og allel sammenligning: FPRP = 0,002) og studier med MAF 0,30 (homozygot: FPRP = 0,035, recessive: FPRP = 0,101, og allel sammenligning: FPRP = 0,126). Likeledes, foreningen blant aldri-røykere var også fortjener oppmerksomhet (heterozygot: FPRP = 0,059, dominant: FPRP = 0,068, og allel sammenligning: FPRP = 0,032). Relativt større FPRP verdiene ble funnet for andre viktige funn mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko kan skyldes den begrensede utvalgsstørrelser, som trenger ytterligere validering i studier med stor utvalgsstørrelse.
Heterogenitet og sensitivitetsanalyser
Moderat hetrogeniteter ble funnet for studier som vurderer sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko (homozygot modell:
P
= 0,009, jeg
2 = 52,8%; heterozygot modell:
P
= 0,034, jeg
2 = 44,1%; recessive modell:
P
= 0,015, jeg
2 = 49,8%; dominerende modellen:
P
= 0,016, jeg
2 = 49,4%, og allel sammenligne:
P
= 0,008, jeg
2 = 53,3%) . Derfor ble tilfeldig effekt modellen som er valgt fordi den genererer større CIS. Videre, mens den leave-one-out sensitivitetsanalyse er utført, ingen av en enkelt studie endret de samlede ORS kvalitativt (data ikke vist).
Med den hensikt å finne kilden til heterogenitet, vi også utført meta -regression av etnisitet, kilden til kontroller, genotyping metoder og MAF. Som vist i tabell 4, fant vi ut at kilden til kontroller kan bidro til heterogenitet i den aktuelle meta-analyse til en viss grad selv
P
verdiene var ikke statistisk signifikant (heterozygot modell:
P
= 0,067; recessive modell:
P
= 0,096). I motsetning til andre kovariater var ikke sannsynlig å forårsake heterogenitet på tvers av studier som indikert av
P
verdier: etnisitet (homozygot modell:
P
= 0,866; heterozygot modell:
P
= 0,109; dominerende modellen:
P
= 0,969; recessive modell:
P
= 0.160 og allel sammenligne modell:
P
= 0,284), genotyping metode (homozygot modell:
P
= 0,842; heterozygot modell:
P
= 0,097; dominerende modellen:
P
= 0,988; recessive modell:
P
= 0,107 og allel sammenligne modell:
P
= 0,172), og MAF (homozygot modell:
P
= 0,970; heterozygot modell:
P
= 0,084; dominerende modellen:
P
= 0,830; recessive modell.
P
= 0.160 og allel sammenligne modell:
P
= 0,289)
publiseringsskjevheter
Vi utførte både Begg og Egger tester for å evaluere publikasjonsskjevhet for studiene inkludert i den endelige meta-analyse (fig. 3). Figurer av trakt tomter virket symmetrisk, som indikerer ingen signifikant statistisk bevis for publikasjonsskjevhet for sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko (data ikke vist).
Hvert punkt representerer en separat studie for den angitte foreningen.
Diskusjoner
i dagens oppdaterte meta-analyse av 15 studier som inkluderte totalt 4298 tilfeller og 4275 kontroller, fant vi at
NQO1
Pro187Ser polymorfisme var assosiert med økt blærekreft mottakelighet. Videre stratifisert analysene viste at denne foreningen var mer dominerende blant asiater, sykehusbaserte studier, studier vedta PCR-RFLP metode for genotyping, studier med MAF 0,30, samt som aldri har røykt. Noteworthily disse resultatene ble ytterligere bekreftet ved FPRP analyse.
Så vidt vi vet, flere meta-analyser har blitt utført for å undersøke hvilken rolle
NQO1
Pro187Ser polymorfisme i blærekreft risiko på [41- 45]. I en meta-analyse av åtte studier inkludert 1410 tilfeller og 1485 kontroller [41], Chao et al. observerte økte blærekreft risiko med homozygot sjelden Ser /Ser genotype for den hvite. Etter å ha samlet sammen 12 studier med 3041 tilfeller og 3128 kontroller [42], Gao et al. funnet signifikant sammenheng bare under allelet sammenligning, men ikke andre genetiske modeller. Undersøkelsen utført av Zhang et al. [43], inkludert ni publikasjoner med 2661 tilfeller og 2738 kontroller, observert noen sammenheng under alle genetikk modeller. Tilsvarende Gong et al. også kunne oppdage eventuelle forening, mens analysere 11 studier med 2937 tilfeller og 3008 kontroller [44]. En meta-analyse av Lajin et al. [45], med hensyn til alle typer kreft, det observert en signifikant øket kreftrisiko med variant Ser /Ser genotype, sammenlignet med villtype homozygot (Pro /Pro). Når stratifisert etter krefttype, samme studien viste en signifikant økt risiko for blære under alle fem genetikk modeller, som involverer 10 studier inkluderte 1814 blærekreft tilfeller og 1905 kontroller. I en meta-analyse utført av Mandal et al. [27], 12 studier med til sammen 2286 tilfeller og 2294 kontroller ble inkludert, fant de Pro187Ser polymorfisme var assosiert med blærekreft risiko under alle genetiske modeller. Den kontroversielle resultater i enkeltstudier og til og med metaanalyser oppfordret oss til å revurdere foreningen med inkludering av de nyeste studiene. Noen av de tidligere signifikante funn ble ikke replikert i vår meta-analyse. For eksempel, i motsetning til Chao et al. [41], vi ikke observere en betydelig økt risiko blant kaukasiere. Vi fikk heller ikke gjenskape sammenhengen mellom Pro187Ser og blærekreft risiko i heterozygot modell rapportert av Lajin et al. og Mandal et al. [27,45]. Men vi validere noen funn fra forrige publisering, dvs. polymorfisme var signifikant assosiert med blærekreft risiko under allel sammenligning modell [42,45], og foreningen var betydelig blant den asiatiske gruppen [42]. Enda viktigere, ble noen nye funn oppdaget i den aktuelle meta-analyse i tillegg. For eksempel, observerte vi betydelig økt risiko for å utvikle blærekreft blant aldri-røykere som bar variant alleler av
NQO1
Pro187Ser polymorfisme.
For å utelukke muligheten for at funnene kan være falsk positiv på grunn av begrenset utvalgsstørrelse, ble utført FPRP analyse i dagens meta-analyse. Foreningene blant alle fag, asiater, studier med sykehus-basert design, PCR-RFLP genotyping metode, MAF 0,30, og som aldri har røykt ble validert. Det er velkjent at assosiasjonsstudier utelukkende avhengig av en
P
verdi kan en gang føre til falske positive funn. For å løse dette problemet, har blitt introdusert FPRP analyse, der den observerte
P
verdi kombinert med både før sannsynlighet og den statistiske teststyrken for å validere betydningen av et funn [38]. Derfor er det viktig å utføre FPRP analyse for ytterligere å validere de positive funn og beregnet statistisk kraft i en meta-analyse [46]. Teoretisk ville FPRP analyse med et mindre før sannsynlighet være mer sannsynlig å finne en virkelig positiv funn, likevel, i så fall kan vi gå glipp av noen virkelige positive funn på grunn av den begrensede utvalgsstørrelsen og svak effekt av utvalgte SNPs. Derfor, i denne studien, valgte vi den tidligere sannsynlighet på 0,1, noe som var riktig å oppdage relativt svak effekt av SNPs.
NQO1 er en obligat to-elektron reduktase som kan redusere reaktive kinoner til hydrokinon. I tillegg viser NQO1 også superoksyd-inaktiverende aktivitet, så vel som beskyttende aktivitet mot procarcinogenic benzener, og således har det vært ansett som et viktig forsvar av verten mot kreft [47,48]. NQO1 spiller en viktig rolle i å beskytte cellene mot kjemisk indusert oksidativt stress, cytotoksisitet, arvestoffskadelige og kreftfremkallende [14]. Det er også implisert i bioaktivering av visse miljø procarcinogens (f.eks nitroaromatiske forbindelser og heterocykliske aminer) som er tilstede i tobakksrøk, og visse bearbeidede matvarer [49,50]. Mange molekylære epidemiologiske studier har undersøkt sammenhengen mellom
NQO1
Pro187Ser polymorfisme og blærekreft risiko, men konklusjonene var kontroversielt. Noen studier har rapportert at den Ser /Ser genotype av Pro187Ser polymorfisme var signifikant assosiert med øket risiko for blærekreft, når Pro /Pro genotype ble anvendt som referansegruppen [12,21,24], mens andre ikke klarte å bekrefte dette. Noen studier har også funnet Pro187Ser polymorfisme var assosiert med blærekreft risiko under den dominerende modellen [21,22,26], eller under recessive modell [12,18,24]. Totalt har Pro187Ser polymorfisme blitt vist til en betydelig assosiere med en økt blærekreft risiko. Foreningen ble også observert blant asiater fag, sykehusbaserte studier, og som aldri har røykt. Disse signifikante funn kan tilskrives et mye større utvalg i denne studien enn tidligere meta-analyser. I denne studien fant vi at
NQO1
Pro187Ser polymorfisme ble vist å assosiere med blærekreft i sykehusbaserte undergrupper, men ikke befolkningsbaserte undergrupper. Siden sykehusbaserte fag er vanligvis mindre representative og mer utsatt for skjevhet enn befolkningsbaserte studier, bør disse resultatene tolkes med forsiktighet. Vi fant også de som aldri har røykt husing varianten genotype var assosiert med økt blærekreft risiko. Den viktigste årsaken kan tilskrives genetisk disposisjon. Med andre ord, lav pene polymorfisme, som
NQO1
Pro187Ser, ofte bare har svak effekt på blærekreft risiko. Derfor kan det hende at effekten av denne SNP blant røykere bli erstattet av de mye sterkere effekter av røyking. Andre grunner til dette positiv sammenheng mellom aldri røykere kan være redusert utvalgsstørrelsene i undergruppene, og det faktum at de aldri røykere kan også bli utsatt for passiv røyking og andre risikofaktorer. Videre sensitivitetsanalyser viste at suksessivt unntatt en studie på et tidspunkt ikke føre til åpenbare endringen i de sammenslåtte ORS, som styrker resultatene av denne meta-analysen. Meta-regresjon foreslått at kilde av kontroller, men ikke andre kovariater kan delvis forklare heterogenitet i den aktuelle meta-analyse. I tillegg, fravær av publikasjonsskjevhet støtter videre gyldigheten av våre funn.
Selv om vi har tatt de siste undersøkelsene, bør noen begrensninger bli anerkjent, mens tolke resultatene. Først på grunn av mangel på originale data, ble våre konklusjoner basert på ujusterte estimater av ORS uten justering for alder, kjønn,
Schistosoma hematobium
smittestatus og andre risikofaktorer (f.eks, røyking og drikking status), som kan føre noen confounding bias. Sekund, kontrollene ble ikke jevnt definerte; noen studier benyttet friske individer som kontrollgruppen, mens andre brukes kreft-frie pasienter som referansegruppen. Tredje, utvalgsstørrelse for hvert case-control studien var relativt små, med de fleste studier inkludert mindre enn 500 tilfeller, med unntak av to [20,25]. Derfor samlet data var ikke tilstrekkelig nok til å utføre en omfattende analyse, spesielt for subgruppeanalyse krefttype og røykestatus. Fjerde, det var bare en studie utført i afrikanske befolkningen [25], og fem studier i asiatiske fag. Videre studier med stor utvalgsstørrelse er nødvendig snarest bekrefte våre funn, spesielt de om asiater. For det fjerde, ble en viss grad av heterogenitet funnet i total sammenligning under alle genetiske modeller. Heterogenitet er et potensielt problem ved tolkning av resultatene av alle metaanalyser [51]. Meta-analyse er en statistisk teknikk for å integrere resultatene fra uavhengige sammenlignbare studier på samme tema. En meta-analyse er nødvendig, hvis hver enkelt studie er for liten eller for begrenset i omfang til å gi konkluderende resultater på et gitt tema. Men siden hver studie ble utført uavhengig av hverandre, kan inter-studie variasjon være uunngåelig, herunder kilden til kontroll, etnisitet, genotyping metode, etc. Som et resultat, som kombinerer resultatene på tvers av slike studier kan lide av mellom-studie heterogenitet. For å overvinne denne hindringen i å integrere ulike studier, DerSimonian et al. introduserte tilfeldig effekt-modell i 1986, noe som kan tåle variasjoner på tvers av studier og bruke en objektiv metode for vekting som kan generaliseres ved å inkludere studie egenskaper inn i analysen [35]. I denne studien ble tilfeldig effekt modellen som er valgt på grunn av heterogenitet. I subgruppeanalyse, fant vi at heterogenitet ikke kan resultere fra hver av faktorene enkeltvis, men fra samlede ressurser. For eksempel med hensyn til etnisitet, kaukasiere utstilt heterogenitet i henhold homozygot og recessive modeller, men ikke andre modeller, mens asiater viste heterogenitet bare under heterozygot og dominerende modellene. Til slutt felles genetiske analyse utfordringene var bare adressert til en viss grad, herunder retning av virkningen av alleler, MAF konsentrasjon for vanlige og sjeldne varianter, tekniske kvalitetskontroll utfordringer, og tilhørende tiltak når tar data fra laboratorie generert utgang til genetisk statistisk analyse.
i konklusjonen, indikerer den nåværende meta-analyse at
NQO1
Pro187Ser polymorfisme kan gi verts økt genetisk mottakelighet for risiko for blærekreft. Imidlertid er store og godt designede studier garantert å validere våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 data. Original data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116500.s001 plakater (XLS)
S1 PRISMA Sjekkliste. . PRISMA sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0116500.s002 plakater (DOC)
S1 Table. Frekvensen fordelingen av
NQO1
Pro187Ser for blærekreft etter røykestatus
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116500.s003 plakater (DOC)
