Abstract
Bakgrunn
bispesifikke T-celle engager (bite
®) er single-chain bispesifikke antistoffkonstruksjoner med dobbel spesifisitet for CD3 på T-celler og en overflate antigen på målceller. De kan fremkalle en polyklonal cytotoksisk T-cellerespons som ikke er begrenset av T-cellereseptoren (TCR) spesifisitet, og overflaten ekspresjon av MHC klasse I /peptid-antigen-komplekser. Ved hjelp av menneskelige EpCAM /CD3-bispesifikt bite
® antistoff konstruere AMG 110, vi her vurderes i hvilken grad overflaten uttrykk for PD-L1, cytoplasma uttrykk for indoleamine-2,3-deoxygenase type 1, Bcl-2 og Serpin PI- 9, og tilstedeværelsen av transformerende vekstfaktor beta (TGF-β), interleukin-10 (IL-10) og adenosin i kulturmedium kan påvirke en viderekoblet lysering av AMG 110-engasjert T-celler.
Methods
De sju faktorer, som alle er involvert i å hemme T-celle funksjoner ved kreftceller, ble testet med menneskelige EpCAM-uttrykke kinesisk hamster ovarie (CHO) målceller på nivåer som i de fleste tilfeller overskredet det som ble observert i en rekke av menneskelig cancercellelinjer. Co-kultur eksperimenter ble anvendt for å bestemme virkningen av unnvikelse mekanismene på EC
50 verdier og amplitude av omdirigert lysering av AMG 110, og på bite
®-indusert proliferasjon av tidligere hvilende humane perifere T-celler.
Funn
En hemmende effekt på omdirigert lyse av AMG 110-engasjert T-celler ble sett på overekspresjon av Serpin PI-9, Bcl-2, TGF-βand PD-L1. En hemmende effekt på induksjon av T-celleformering ble bare observert med CHO-celler som overuttrykker IDO. Ikke i noe tilfelle, til en enkelt evasion mekanisme gjengis målceller helt resistente bite
®-indusert lyse, og til og med ulike kombinasjoner kunne ikke.
Konklusjoner
Våre data tyder på at ulike mekanismer ansatt av kreftceller til å avverge T-celler ikke kan inaktivere AMG 110-engasjert T-celler, og at hemmende effekter observert
in vitro
kan overvinnes ved økte konsentrasjoner av bittet
® antistoff konstruere.
Citation: Deisting W, Raum T, Kufer P, Baeuerle PA, Münz M (2015) Effekt av Diverse Immune Evasion Mekanismer av kreftceller på T-celler engasjert av EpCAM /CD3-bispesifikke antistoff Construct AMG 110. PLoS ONE 10 (10 ): e0141669. doi: 10,1371 /journal.pone.0141669
Redaktør: Lucienne CHATENOUD, Université Paris Descartes, FRANCE
mottatt: 26 januar 2015; Godkjent: 12 oktober 2015; Publisert:
