Abstract
CC-kjemokin ligand 18 (CCL18) er i hovedsak uttrykt av alternativt aktiverte makrofager og DC, og spiller en viktig rolle i lungefibrose, leddgikt og andre sykdommer. Her CCL18 ble målt i sera av 31 friske frivillige og 170 pasienter med lungekreft og korrelert disse dataene med histologi, tumorstadium og kliniske parametre. Bety CCL18 serumnivå av pasienter med ikke-småcellet lungekreft var 150 (857) ng /ml sammenlignet med 32 (61) ng /ml i den friske kontrollgruppen. Pasientgrupper varierer betydelig etter deres histologi (adenokarsinom 143 (528) ng /ml vs plateepitelkarsinom 187 (857) ng /ml, p 0,02). I tillegg fant vi en signifikant forskjell mellom pasienter med lavere versus høyere T-stage (p 0,003). Mottaker bruksegenskap (ROC) analyser avslørte en cutoff punkt av 83 ng /ml (område under kurven (AUC): 0,968; p 0,0001) til å diskriminere mellom friske kontroller og ikke-små-celle lungekreftpasienter. ROC-analyser for å skille mellom pasienter som døde på grunn av kreft dødsfall og de som døde av andre grunner ikke fører til en gyldig AUC. For å stratifisere tumorpasienter, ble et kriterium verdi plott utført som fører til et punkt i lik sensitivitet og spesifisitet (54%) av 162 ng /ml. Pasienter med et CCL18 serumnivå høyere enn 160 ng /ml hadde en gjennomsnittlig overlevelsestid på 623 dager. I motsetning til dette, som hos pasienter med en basislinje nivå mellom 83 ng /ml og 160 ng /ml, den midlere overlevelsestid var 984 dager (p 0,005). Survival-analyse viste i adenokarsinom en bety overlevelse av 1152 dager i gruppen under 83 ng /ml. I median gruppen bety overlevelse var 788 dager, og i gruppen med de høyeste nivåene av bety overlevelse var 388 dager (p 0,001). I kontrast, fant vi ingen sammenheng mellom FEV1 og CCL18 baseline nivå. I konklusjonen, hos pasienter som lider av adenokarsinom økt serum CCL18 nivåer spår en redusert overlevelse
Citation. Plönes T, Krohn A, Burger M, Veelken H, Passlick B, Müller-Quernheim J et al. (2012) serumnivå av CC-kjemokin Ligand 18 er økt hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft og korrelerer med Survival Tid i adenokarsinomer. PLoS ONE syv (7): e41746. doi: 10,1371 /journal.pone.0041746
Redaktør: Allen Waziri, Universitetet i Colorado School of Medicine, USA
mottatt: 1 februar 2012; Godkjent: 25 juni 2012; Publisert: 25.07.2012
Copyright: © 2012 Plönes et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble gjort med egenutført penger uten ytterligere finansiering. Det er for øyeblikket ingen eksterne finansieringskilder for denne studien
Konkurrerende interesser:. TP, AK, MB, HV og BP erklærer ingen interessekonflikt. JMQ og GZ søkt om patent på CCL18 og CCL18R som biomarkør og terapi mål (patent pending). Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. GZ er et medlem av PLoS Academic Editorial Board.
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet og er en av de viktigste ondartede svulster på grunn av sin høye prevalens og økende forekomst [1]. Nesten 80% av alle lungekrefttilfellene er histologisk definert som ikke-småcellet celle lungekreft (NSCLC). Til tross for fordelene i ny teknologi og utvikling av nye legemidler som bidrar til et mye tidligere diagnose og en mer tilstrekkelig behandling, NSCLC er fortsatt en livstruende sykdom. Den samlede fem års overlevelse for NSCLC pasienter er fortsatt lav, og selv i de tidlige stadier av sykdommen tilbakefall er relativt høyt [2], [3]. Den dårlig prognose er på grunn av den svært aggressive oppførsel uttrykt ved rask progressiv tumorvekst og metastase tidlig. Selv om den eksakte mekanismen for kreftutvikling og metastaser i NSCLC er fortsatt ukjent, mikromiljøet av svulsten ser ut til å spille en nøkkelrolle i utviklingen av denne ondartet sykdom og spredning av kreftceller. Mikromiljøet av faste tumorer er en kompleks blanding av cellulære og ikke-cellulære faktorer [4]. Spesielt de immunceller som befinner seg i det omgivende av tumoren og kjemokinet-crosstalk fremme veksten av tumorceller og deres [5] spredning. Tumor infiltrerende makrofager som også er kjent som tumorassosierte makrofager (TAM) er en av de viktigste undergruppe av immunceller i svulsten mikromiljøet og utgjør inntil 50% av tumormassen. Noen studier viser en signifikant korrelasjon mellom den positive antall TAMs og en dårligere prognose i ondartede sykdommer, [6]. Til å begynne med monocytter blir rekruttert fra det sirkulerende blodet til vevet og skille i de to fenotypene M1 eller M2 makrofager. M1 fenotype er forbundet med pro-inflammatorisk pathways preget av utgivelsen av proinflammatoriske cytokiner og økt mikrobiell drap. M2 fenotype viser en proangiogenic, prometastatic og protumoral aktivitet og er assosiert med vev remodeling. TAMs er for det meste M2-Makrofager som skiller ut et bestemt mønster av kjemokiner [6] – [8]. De er kjennetegnet ved frigjøring av IL-10, CCL17, CCL22, IL-1RA, og CCL18 [9]. CC-kjemokin CCL18, tidligere kalt «lunge og aktivering regulert kjemokin» er sterkt uttrykt i menneskelige lungene og mindre i andre lymfatisk vev som lymfeknuter eller thymus. CCL18, som hele tiden er til stede i serum hos friske individer har ikke noe motstykke i gnagere og dens serumnivået økes i flere benigne og maligne sykdommer som lungefibrose, atopisk dermatitt, Gauchers sykdom og leukemi [10] – [13]. Enkelte forfattere viser også at nivået av CCL18 er forhøyet i kroppsvæsker og serum av pasienter med eggstokk-karsinom [14], [15]. Undersøkelse av svulstvev ligger opprinnelsen til CCL18 i en undergruppe av TAMs basert på svulsten foran [16]. Interessant CCL18 viser noen likhet til TGF-ß, men rollen CCL18 i svulsten miljø av NSCLC er fortsatt ukjent. Nylig, Chang et al. viste at CCL18 genererer regulator T-celler, som kan hjelpe kreftceller til å flykte fra immunosurveillance [17]. Derfor undersøkte vi serumnivået av lungekreftpasienter med ikke-småcellet lungekreft og korrelasjonen av CCL18 til kliniske parametre.
Materialer og metoder
Kjennetegn på NSCLC pasienter friske kontroller
Ett hundre og sytti pasienter diagnostisert med NSCLC (UICC Stage jeg til Stage IV, 6
th Edition) og en kontrollgruppe på 31 friske frivillige er med i denne studien. Gjennomsnittlig alder av pasientene var 64 ± 10 år, 125 mannlige og 45 kvinnelige. Adenokarsinom ble diagnostisert i 70 pasienter, 54 pasientene hadde plateepitel karsinom og i 46 tilfeller undersøke patologen beskrevet en blandet histologi. Staging ble utført basert på patologisk undersøkelse der det er mulig; i andre tilfeller klinisk staging i kombinasjon med cytologisk eller histologisk bekreftelse av metastaser ble utført. Tumorstørrelse ble beregnet ved hjelp av data gitt av patologer. Ifølge UICC iscenesettelse klassifisering (6
th Edition) fant vi 22 pasienter i stadium IA, 19 i stadium IB, fem i stadium IIB, 29 i IIIA, 25 i IIIB og 69 i stadium IV. I ett tilfelle UICC scenen ikke var fast bestemt på grunn av utilstrekkelige data opptak, som beskrevet bare nodal staten. Kontrollgruppen bestod av 23 kvinner og 8 menn med en gjennomsnittsalder på 54 ± 5 år (Tab. 1). Tumor klassifisering i henhold til histologi er vist i tabell 2.
Alle prosedyrer for informert samtykke, datainnsamling og personvern ble godkjent av etiske styrene i University Medical Center Freiburg. Kliniske data ble hentet fra pasientjournalen databank ved University Medical Center Freiburg. Serumprøver fra hver enkelt ble oppnådd ved tidspunktet for diagnose under klinisk arbeid ut før en hvilken som helst terapeutisk behandling ble startet. Sera ble lagret ved -80 ° C inntil analyse ble utført. Diagnostisering av NSCLC ble histologisk eller cytologisk bekreftet. Histologisk typen ble bestemt i henhold til Verdens helseorganisasjon klassifisering. Alle tumorer ble klassifisert i henhold til UICC 6. utgave Staging prosedyre inkludert brystet X-ray, computertomografi, FDG-PET /CT, bronkoskopi og /eller mediastinoskopi. Lungefunksjonstester (PFTs) ble rutinemessig utført med en standard metodikk ved endepunktet før behandling. Total overlevelse ble beregnet som begynner med dato for diagnose. Når det er mulig, ble grunnleggende informasjon hentet av journaler ved University Medical Center Freiburg, fra fastlege eller fra intervjuer via telefon. Cross-sectional kontakt for alle overlevende pasienter ble utført i april 2011.Mean oppfølging gang var 1325 dager.
immundeteksjon av Serum CCL18
Veneblod ble samplet ved hjelp av en rutinemessig prosedyre. Blodprøver hvilte 20 minutter før sentrifugering. Etter sentrifugering, ble serumprøver frosset ved -80 ° C og lagret. CCL18 ble kvantifisert ved hjelp DuoSet ELISA Development System Kit (R D Systems Europe, Wiesbaden, Tyskland). Deteksjonsgrensen for CCL18 ELISA var 7 pg /ml. Alle prøver ble målt i duplikat. For dobbeltprøver, ble intra-assay variasjonskoeffisient på 10% og inter-assay variasjonskoeffisient på 20% akseptert.
statistikker
Konsentrasjonen er gitt som median (spredning) og vist som boksplott. Statistisk analyse ble utført med Statview 5.0-programvaren (SAS Institute, NC). Sammenligninger mellom pasientgrupper som ble utført med ANOVA og Bonferroni-Dunn Test for multiple sammenligninger. I enkle sammenligninger sannsynlighetsverdier ble ansett som vesentlig dersom de var mindre enn 0,05. I multiple sammenligninger nivåer for p ble justert for antallet sammenligninger (Bonferroni). ROC analyser og kriterium verdi tomten ble utført ved hjelp av MedCalc versjon 11.6 (MedCalc Software, Belgia). Overlevelseskurver ble utført i henhold til metoden ifølge Kaplan-Meier. Forskjeller i overlevelse ble analysert ved en log-rank test. Multivariante analyse ble utført ved bruk av cox proportonal farer modell og korrelasjoner ble utført ved hjelp av Spearman Rank korrelasjon.
Resultater
serumnivåer av CCL18 hos pasienter med NSCLC og korrelasjon med kliniske og patologiske Parametere
midlere nivå av CCL18 i serumprøver fra carcinoma pasienter (n = 170) var 150 (857) ng /ml, som var signifikant høyere enn kontrollprøvene (n = 31, 32 (61) ng /ml; p 0,0001). Det var en signifikant forskjell fra alle pasientgruppene sammenlignet med kontroller (p 0,0001, Fig. 1). Den CCL18 serum nivå hos pasienter med plateepitelkarsinom var høyere enn i serum fra pasienter med adenokarsinom (187 (857) ng /ml, 143 (528) ng /ml, henholdsvis; p 0,02). CCL18 serumnivåer økes gradvis og betydelig med fremdriften av T-stadium (fig. 2). Sammenlignet med kontroller CCL18 serumnivået var betydelig høyere i T-trinn 1 (119 (332) ng /ml, n = 39, p = 0,0002) og mer så i T-stage 2 pasienter (150 (421) ng /ml, n = 61 p 0,0001). Sammenligninger mellom kreftpasienter viste at nivåene i T-stage 1 var signifikant lavere i forhold til T-stage 3 (210 (374) ng /ml, n = 26, p 0,005) og T-stadium 4 (182 (845) ng /ml, n = 28, p = 0,002). CCL18 nivå i T-stadium 3 og 4 skilte seg også betydelig med kontrollene (p 0,0001). For å kontrollere at serum CCL18 Konsentrasjoner korrelerer med tumorstørrelse vi beregnet tumorvolum av de patologiske data og korrelert tumorvolumet med serum CCL18 konsentrasjoner. Faktisk var det en svak, men signifikant korrelasjon av tumorvolumet og serum CCL18 (rho = 0,48, p 0,005 Fig. S1). . Det var ingen signifikante forskjeller i CCL18 serumnivåer mellom de ulike N-etapper og M-stadier (data ikke vist)
Det var også en forskjell mellom pasienter med plateepitel karsinom og adenokarsinom (p 0,02). Men dette var ikke signifikant etter Bonferroni korreksjon.
I tillegg var det en signifikant forskjell mellom pasientgrupper med lavest versus de to høyeste T-etapper.
I univariat analyse var det ingen korrelasjon mellom serumnivå CCL18 og alder, verken i kontroll heller ikke i pasientgruppene. Legge til en andre kontroll kohort av betydelig yngre alder (24 (18) år) fant vi en svak, men signifikant korrelasjon på CCL18 med alderen (rho = 0,45, p 0,0001). Men den forskjell i CCL18 serumkonsentrasjon mellom disse to cohorts ikke oppnå et signifikant nivå (32 (62) ng /ml versus 45 (63) ng /ml, ikke signifikant, Fig. S2). Ingen signifikante forskjeller mellom menn og kvinner ble funnet innenfor undergruppene undersøkt. I tillegg multivariat analyse av data fra våre kreftpasienter viste at CCL18 avhenger av tumorstadium, men er uavhengig av alder, kjønn og FEV1 (data ikke vist).
Fastsettelse av CCL18 Serum nivå Avskåret Points
Receiver opererer karakteristikk (ROC) analyser avslørte en cutoff poeng av 83 ng /ml (område under kurven (AUC). 0,968; p 0,0001, figur 3). å skille mellom friske kontroller og NSCLC pasienter
ROC-analyser for å diskriminere mellom kreft relatert eller ikke-kreft dødsfall førte ikke til en gyldig AUC. Følgelig, for ytterligere å stratifisere tumorpasienter, ble et kriterium verdi plott utført som fører til et punkt i lik sensitivitet og spesifisitet (54%) av 162 ng /ml. Pasienter med NSCLC og CCL18 serumnivå høyere enn 162 ng /ml hadde en gjennomsnittlig overlevelsestid på 623 dager, mens i pasienter med NSCLC og et serumnivå mellom 160 ng /ml og 80 ng /ml midlere overlevelsestid var 984 dager. I undergruppen med et serum CCL18 nivå på 80 ng /ml eller under den gjennomsnittlige overlevelsestid var 841 dager. (P 0,004 Fig. 4).
Survival varierer betydelig med ulike serum CCL18 nivåer (p 0,004).
CCL18 Serum nivå og overlevelse av Histologisk Undergrupper
Hos pasienter med adenokarsinom i lungene vi fant en bety overlevelse tid på 388 dager i gruppen med høyest CCL18 nivå. I gruppen med CCL18 nivå mellom 160 ng /ml og 80 ng /ml den bety overlevelse var 788 dager og i gruppen med en CCL18 nivå under 80 ng /ml den bety overlevelse var 1152 dager (p 0,002 Fig. 5A ). I motsetning til dette har vi funnet ingen signifikant forskjell i alle de tre gruppene dersom pasientene led av lungekarsinom med blandet histologi eller fra skvamøst cellecarcinom (Fig. 5B).
Overlevelsestid for pasienter med forskjellige serum CCL18 nivåene varierer betydelig i adenokarsinom pasienter (p 0,002, A)., men ikke hos pasienter med plateepitel karsinom (B, venstre panel) og blandet NSCLC (B, panel høyre)
CCL18 Serum nivå og FEV1
For å utelukke muligheten for at de observerte korrelasjoner er forårsaket av KOLS som kan følge med kreftsykdom i våre pasienter vi også korrelerte serum CCL18 nivåer med forsert ekspiratorisk volum i ett sekund (FEV1) [18]. Men vi fant ingen signifikante forskjeller i FEV1 om histologi (adenokarsinom: 84 (82)%, NSCLC 77 (69)%, plateepitel karsinom 76 (80)%, ikke signifikant, Fig S3.) Eller T scenen (T1:77 ( 78)%, T2: (79 (69)%, T3:. (. 72 (60)%; T4:87 (80)%, fig S4) i tillegg var det ingen signifikant korrelasjon mellom lungefunksjon parameter FEV1 og det CCL18 nivå i noen histologiske undergruppe (adenokarsinom: rho = -0,02; NSCLC rho = -0,3; plateepitel karsinom rho = -0,12, ikke signifikant)
Diskusjoner
Infiltrasjon av tumorassosierte makrofager. (TAM) i lunge adenokarsinom er assosiert med dårlig prognose [19]. i tillegg er det blitt vist at TAM frigivelse CCL18 som førte oss til den hypotese at CCL18 kan tjene som et serum biomarkør hos pasienter med lungekreft [16]. Vi observert at den gjennomsnittlige serumnivået av CCL18 i pasienter med lungekreft er mer enn fire ganger høyere sammenlignet med friske kontrollpersoner. Våre data viser at CCL18 serumnivået stiger svarende til T-fasen. I kontrast, gjorde N- og M-scenen ikke korrelerer med CCL18 serumnivået. Interessant, CCL18 serumnivåer varierte avhengig av den histologiske undertype av lungekreft. Pasienter som lider av plateepitel carcinom beskrevet en noe høyere bety CCL18 serumnivå sammenlignet med pasienter som lider av lunge adenokarsinom, imidlertid var dette av underordnet betydning.
CCL18 er et typisk produkt av eventuelt aktiverte makrofager, og er en mulig markør av TAMs [20]. Derfor hypotese vi at CCL18 serumnivået kan gjenspeile antall TAM. Fordi TAMs ligger innenfor tumor, bør deres antall øke med tumormassen. Således, analyserte vi korrelasjonen mellom CCL18 serumnivå og T-fasen som en surrogatmarkør for tumorstørrelse. Dette gjelder spesielt i de lavere T-etapper og faktisk CCL18 serumnivået øker med økende T-stadier fra T-trinn 1 til T-trinn 3. Den største forskjellen mellom T-stadiene 3 og T-etapper 4 fasen er infiltrasjon av viktige mediastinum strukturer, men ikke nødvendigvis en økning i størrelse. Det var derfor ikke overraskende at ingen betydelig forskjell ble funnet i CCL18 serumnivå av pasienter med T-trinn 3 og T-fasene 4. I tillegg, fant vi også en svak, men signifikant korrelasjon mellom serum CCL18 med tumorvolumet, noe som indikerer at serum CCL18 at tumorstørrelse er minst én faktor bestemme CCL18 serumkonsentrasjoner. Men det er alvorlige begrensninger i beregningen av tumorvolumet. Normalt er svulster uregelmessig formet og ingen standard kroppsmodell (kule, sylinder eller firkantet) reflekterer reell svulst form. Dermed bruker dimensjonene hentet fra rapportene fra patologene å beregne tumorvolum basert på en enkel, vanlig kroppsmodell (lengde × bredde × høyde), de angitte volumene er bare grove beregninger av reelle volumer. Dette kan forklare den lave korrelasjonen mellom tumorvolum og serum CCL18 nivåer.
N- og M- stadiene er surrogatmarkører for hematogenous og lymphogenous metastasering. Vi kunne ikke finne en korrelasjon av disse parametrene med CCL18 serumnivåer som også er ikke overraskende. Involvering av mediastinale lymfeknuter og dannelsen av metastase kan ikke eller bare marginalt øke antall TAMs i en påviselig måte.
Det faktum at vi ikke fant noen signifikante forskjeller når det gjelder CCL18 serumnivået i histologiske undergrupper av pasienter med ikke-småcellet lungekreft kan avhenge av mekanismen av CCL18 induksjon. Til tross for den forskjellige tumorbiologi av plateepitel og adenokarsinom det synes å være en overensstemmende løpet av induksjon i begge histologiske subtyper og styrke til å fremme alternativ aktivering av makrofager, og deretter for å indusere CCL18 frigivelse kan være en generell egenskap av maligne celler [21]. For tiden er den fysiologiske funksjon av CCL18 antatt å påvirke hovedsakelig kjemotakse og homing av leukocytter og regulering av immunologiske respons [22]. Men nyere resultatene av vår gruppe og andre viser at CCL18 er også involvert i induksjon av matrix produksjon av fibroblaster [23], [24]. Således, CCL18 kan også være involvert i dannelsen av tumoren stroma.
TAMs ha en sterk prognostisk verdi ved mange ondartede tumorer [6], [25], [26] som de direkte stimulerer tumorvekst, metastase og angiogenese via frigjøring av flere vekstfaktorer, matrise proteaser og cytokiner. De tumor-fremme funksjoner av TAMs omfatter også undertrykkelse av adaptiv immunitet ved flere mekanismer som inneholder dårlig antigen-presenterende kapasitet og inhibering av T-celle proliferasjon [27], [28]. CCL18 er også i stand til å generere adaptive regulatoriske T-celler (tregs) fra CD4
+ CD25
– minne T-celler [17]. Tregs er fysiologisk involvert i opprettholdelsen av immunologisk selvtoleranse, men de hemmer også anti-tumor-aktivitet av T-celler. En stor mengde Tregs er til stede i tumorer fra pasienter med forskjellige enheter og deres drenerende lymfeknuter [9], [29], [30]. Viktigere antall Tregs i tumorer i pasienter med lungekreft, brystkreft, magekreft og kreft i eggstokkene korrelerer med dårlig prognose og tilbakefall av sykdommen [31] – [38]. Således kan CCL18 spille en rolle i rekruttering og induksjon av Tregs i tumormiljøet og deretter fremmer utslipp av tumoren fra immunovervåkning.
Nylig har vi kunne vise at CCL18 påvirker overlevelse av pasienter i idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) [13]. Derfor har vi også definert loddepunkter og analysert overlevelse i NSCLC pasienter. Vi stratifisert pasientene som bruker et kriterium verdi tomten, noe som fører oss til CCL18 konsentrasjon av 162 ng /ml som en cutoff punktet. Vår ROC analyser avslørte en cut-off punkt med en meget høy spesifisitet og sensitivitet. I motsetning til dette punktet kuttet definert av kriteriet verdi tomten har bare en begrenset prediktiv verdi som demonstrert ved heller lav sensitivitet og spesifisitet. Ikke desto mindre, ved hjelp av denne verdi som en stratifisering verktøyet fant vi slående forskjeller i den midlere overlevelsestiden for NSCLC. Pasienter med en CCL18 konsentrasjon på 160 ng /ml eller høyere beskrevet en midlere overlevelsestid som ble redusert med en tredjedel sammenlignet med pasienter med en CCL18 konsentrasjon mindre enn 160 ng /ml. Denne effekten er mest særpregede i undergruppen av pasienter med adenokarsinom. Interessant, Leung et al. anslått CCL18 uttrykk innenfor adenokarsinom i ventrikkel vev og fant en sammenslutning av høy CCL18 mRNA uttrykk i svulsten med forlenget total overlevelse [16]. I tillegg til forfatterne fant en positiv korrelasjon mellom CCL18 mRNA-ekspresjon og T-cellemarkører i vevet. Dette er av interesse, fordi CCL18 er beskrevet som en T-celle-kjemotiltrekkende [39]. Således øket ekspresjon av CCL18 i tumoren fremmer tilstrømningen av T-celler i tumoren, og kan derfor være beskyttende. I kontrast, kan høye nivåer av CCL18 i serum beholde T-celler i periferien og hemmer migrasjon inn i svulsten.
Man kan hevde at korrelasjonen mellom god prognose og lavere CCL18 serumkonsentrasjoner er tilfeldigheter snarere enn årsaks avhengigheter fordi T1 etapper som er forbundet med lavere serum CCL18 er R0 reseksjon og dermed har høyere overlevelse enn andre etapper. Men selv om T1 stadier i plateepitel karsinom eller blandet NSCLC er også R0 reseksjon vi funnet en sammenheng mellom CCL18 serumnivå og overlevelse periode hos pasienter med adenokarsinom, men ikke i plateepitel karsinom eller blandet NSCLC. Derfor gjør tilkobling av overlevelse og serum CCL18 ikke avhengig av ulike behandlingstilbud i disse forskjellige stadier.
Nylig, Sin og medarbeidere viste at CCL18 økes ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), og at denne økningen er knyttet til økt total dødelighet hos KOLS [18]. Fordi de fleste av våre pasienter er røykere tilstedeværelse av KOLS kan være mulig. Imidlertid, selv om signifikante økningen i CCL18 rapportert av Sin et al. er mye lavere, som beskrevet her. I tillegg FEV1 verdier i våre kohorter avslørt en stor variasjon, men ikke signifikant forskjellig mellom de ulike histologiske grupper eller mellom T-etapper. Viktigst, CCL18 korrelerte ikke med FEV
1.
Selv om våre kontroller er betydelig yngre enn kreftpasienter de observerte forskjellene mellom kreftpasienter og kontroller er ikke basert utelukkende på alder. De observerte forskjellene mellom ulike årskullene som ble testet er ikke signifikant og medianer av våre forskjellige kontroll kohorter er plassert i data rekke kontroller. Således, selv om det kan være en påvirkning av alder på CCL18 serumnivået, de observerte forskjeller mellom kontroller og pasienter med svulster, kan ikke forklares ut fra de forskjellige median aldersgrupper av disse gruppene.
Konklusjoner
CCL18 er en markør for alternativt aktiverte makrofager og har derfor en viktig innvirkning i orkesteret av «chemokine cross-talk» i mikromiljøet av ikke-småcellet lungekreft. Spesielt i lungekreft er det av helt nødvendig for å forstå hvordan svulsten stroma kommuniserer med tumorceller og hvordan chemokiner og immun-kompetente celler påvirke prosessen av tumorvekst og metastase. En spesiell del av CCL18 er også immunregulerende rolle og induksjon av regulatoriske T-celler. Dette impliserer et stort potensial for CCL18 å fungere som en immundempende middel, som spiller en viktig rolle ikke bare i malignitet, men også i godartet sykdom med autoimmune aspekter. Strengt begrenset til arter av primater og mangler i gnagere, CCL18 rømte opp til nå oppmerksomheten til de fleste etterforskere.
Vår studie undersøkt for første gang serumnivået av CCL18 hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft kreft. Det er en betydelig økning i serumnivåer CCL18 og ROC analyse viser at CCL18 kan være en meget prediktiv serum markør for å skille mellom tumor og ikke-tumorpasienter. Sammenhengen mellom serum CCL18 og tumor stadium innebærer at CCL18 er en surrogatmarkør for tumorstørrelse. CCL18 forutsi også overlevelsestiden hos pasienter med adenokarsinom av lungen. Tilstedeværelsen av sterkt forhøyede CCL18 serumnivåer hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft kan peke på en viktig rolle CCL18 i mikromiljøet av lungekreft, og kan være et potensielt mål i behandling av lungekreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
CCL18 serumkonsentrasjon (ng /ml) korrelerer med tumorvolumet (cm
3 som logaritmen til basisen 10). (Rho = Spearman rank korrelasjon faktor).
doi: 10,1371 /journal.pone.0041746.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Median CCL18 nivåer i to kontroll årskull av forskjellig alder. Controls yngre enn 45 år (gjennomsnittsalder 26 ± 4,5 år) avslører høyere CCL18 serumnivå enn kontrollene med en alder på 45 år eller høyere (gjennomsnittsalder 54 ± 4,9 år); Men denne forskjellen ikke statistisk signifikant
doi:. 10,1371 /journal.pone.0041746.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Forsert ekspiratorisk volum i ett minutt (FEV1) i pasientens kohorter. Alle tre kohorter avsløre en stor variasjon i FEV1, er det imidlertid ingen signifikante forskjeller i FEV1 mellom kohortene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0041746.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Forsert ekspiratorisk volum i ett minutt (FEV1) i de forskjellige T stadier. Alle stadier avsløre en stor variasjon i FEV1 imidlertid ingen forskjeller mellom T etapper kunne observeres
doi:. 10,1371 /journal.pone.0041746.s004 plakater (TIF)
Takk
forfatterne ønsker å takke Olga Meyer for sin dyktige hjelp i ELISA-målinger.
