Abstract
Bakgrunn
forutsi tilbakefall og progresjon av ikke-muskel-invasiv blærekreft (NMIBC) er avgjørende for urolog. Histologisk grad gir betydelig prognostisk informasjon, særlig for prediksjon av progresjon. For tiden er 1973 og 2004 WHO klassifisering sameksistere. Hvilket system er bedre for å forutsi rykter tilbakefall og progresjon fortsatt et spørsmål for debatt.
metodikk /hovedfunnene
348 pasienter diagnostisert med Non-muskel invasiv blærekreft ble inkludert i vår retrospektiv studie. Parafinsnitt ble vurdert av en erfaren urologisk patolog i henhold til både 1973 og 2004 WHOs klassifikasjoner. Tumor tilbakefall og progresjon var fulgt opp i alle pasienter. Under oppfølging, tilsvarende 5-års tilbakefall-fri overlevelse av G1, G2 og G3 var 82,1%, 55,9%, 32,1% og 5-års progresjonsfrie overlevelse var 95,9%, 84,4% og 43,3%, henholdsvis . De fem års tilbakefall-fri overlevelse av papillær urothelial svulst i lav malignt potensial (PUNLMP), lavgradig papillær urothelial karsinom (LGPUC) og høyverdig papillær urothelial karsinom (HGPUC) var 69,8%, henholdsvis 67,1% og 42,0% og 5-års progresjonsfrie overlevelse var 100%, henholdsvis 90,9% og 54,8%. I multivariat analyse, 1973 WHO klassifisering signifikant assosiert med både tumor tilbakefall og progresjon (p = 0,010 og p = 0,022, henholdsvis); 2004 WHO klassifisering korrelert med tumorprogresjon (p = 0,019), mens ikke ble vist seg å være en variabel som kan forutsi risikoen for tilbakefall (p = 0,547). Kaplan-Meier plott viste at både 1973 WHO og 2004 WHOs klassifikasjoner var signifikant assosiert med progresjonsfri overlevelse (
p
0,0001, log-rank test). For prediksjon av tilbakefall, ble det ikke observert signifikante forskjeller mellom tumor karakterene klassifisert med 1973 WHO karaktersystemet
(p
0,0001, log-rank test), mens en betydelig overlapping ble observert mellom PUNLMP og LG tomter bruker 2004 WHO graderingssystem (p = 0,616, log-rank test).
Konklusjon /Betydning
Både 1973 WHO og 2004 WHOs klassifikasjoner er effektive i å forutsi tumorprogresjon hos Non-muskel invasiv blærekreft, mens 1973 WHO klassifisering er mer egnet til å forutsi tumorresidiv
Citation. Chen Z, Ding W, Xu K, Tan J, Sun C, Gou Y, et al. (2012) The 1973 WHO klassifisering er mer egnet enn 2004 WHO klassifisering for å forutsi prognose i Non-Muskel-invasiv blærekreft. PLoS ONE 7 (10): e47199. doi: 10,1371 /journal.pone.0047199
Redaktør: Hari Koul, University of Colorado, USA
mottatt: May 21, 2012; Godkjent: 10 september 2012; Publisert: 17 oktober 2012
Copyright: © Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble gjort mulig på grunn av sjenerøs støtte fra Helse Bureau of Shanghai kommune (XYQ2011028). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
urothelial karsinom (UC) i urinblæren er den niende mest vanlige kreft over hele verden, står for 3% av den globale forekomsten av kreft [1]. Omtrent 75-85% av pasienter med blærekreft Liggende med begrenset sykdom på mukosa [trinnet Ta, carcinoma in situ (CIS)] eller submucosa (trinn T1) [2]. Disse ikke-muskel-blærekreft (NMIBC) viser signifikant pasient-til-pasient variabilitet avhengig av sykdoms egenskaper: sannsynligheten for tumor tilbakefall på 1 år varierer fra omtrent 15% til 70% [3]; og sannsynligheten for tumorprogresjon ved 5 år i området fra ca. 7% til 40% [4]. Å forutsi slik oppførsel er klinisk viktig som invasjon bærer en betydelig risiko for metastasering og nedsatt overlevelse [5] – [6]. Derfor er prediksjon av tumor tilbakefall og progresjon kritisk for å bestemme riktig behandling og oppfølging lagdeling.
I 2006, den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) urin Gruppe publisert risikotabeller [7 ] tar hensyn til 6 mest signifikante kliniske og patologiske faktorer: antall svulster, svulst størrelse, før tilbakefall, T Rimelig, tilstedeværelse av samtidige CIS, og svulst klasse. Disse risikotabellene er nå mye brukt.
Histologisk grad gir betydelig prognostisk informasjon, særlig for prediksjon av progresjon [7], [8]. The 1973 World Health Organization (WHO) klassifikasjon består av uroteliale papilloma og karsinom karakterer 1-3 [9]. I 1998 ble en revidert karaktersystem for urothelial karsinom foreslått og vedtatt av WHO i 2004 for å erstatte 1973 WHO karaktersystemet [10]. 2004 WHO Klassifiseringen omfatter urothelial papilla, papillær urothelial svulst i lav malignt potensial (PUNLMP), lavgradig urothelial karsinom (LGPUC) og høyverdig UC (HGPUC). Siden da har dette nye system er omtalt i en rekke publikasjoner. Imidlertid er dens verdi fortsatt et spørsmål for debatt [11] – [13]
Formålet med denne studien var å evaluere den prognostiske verdien av både 1973 og 2004 WHO karaktersystemer og for å verifisere den mest passende. system for å forutsi tumor tilbakefall og progresjon.
Materialer og metoder
Pasient Kjennetegn og etikk erklæringen
i perioden fra november 1999 til desember 2009, 392 pasienter med blære carcinoma som gikk transurethral reseksjon (TUR) og hadde diagnosen bekreftet som NMIBC ved undersøkelse av parafin-embedded blokker ble vurdert i Department of Urology, Huashan Hospital tilknyttet Fudan University. Når første sett, ble funksjoner av svulster detaljert registrert, inkludert svulst plassering, tumorstørrelse, antall svulster, og svulst form. Totalt 44 pasienter ble ekskludert fra analysene: 26 tapt for oppfølging, 12 på grunn av dødsfallet ikke er relatert til blærekreft og 6 på grunn av scenen nedgradering (feildiagnostisert T2 som T1) etter histopatologisk vurdering. Totalt 348 kvalifiserte pasienter med histopathologically bekreftet NMIBC ble inkludert i denne retrospektive studien basert på det amerikanske Joint Committee on Cancer TNM staging system 2002 [14]. Individuelle pasientdata er vist i tabell 1. Parafin deler av svulster ble hentet fra Avdeling for patologi, Huashan Hospital tilknyttet Fudan University. Studien ble godkjent av Institute forsknings Medical Ethics Committee of Fudan University School of Medicine. Data ble analysert anonymt, uten informert samtykke ble innhentet for bruk av retrospektive Parafin seksjoner fra pasientene, siden dette ikke ble ansett nødvendig av etikkomiteen, som fravikes behovet for samtykke.
seksjonene ble gradert i henhold til 1973 WHO klassifisering av en patolog med 10 års erfaring i urologi. Patologen ble blindet for de kliniske data for alle pasienter. Rekkefølgen av alle skiver ble randomisert og avrette overflaten av skivene ble utført en måned senere med den samme patologen i henhold til WHO 2004 classification.The studiestart tid ble definert som den tid etter fullstendig TUR. Hos alle pasienter ble cystoskopier utført hver tredje måned i to år, deretter hver seks måneder til fem år og deretter årlig, ved hjelp av et stivt endoskop med 70 ° optikk. Median oppfølging varighet var 47 måneder (range, 2-124 måneder). Vi definerer gjentakelse som utvikling av histologisk bekreftet urothelial kreft ved oppfølging etter fullstendig reseksjon av NMIBC, og progresjon som en tumorresidiv med enten stadium pT2 eller høyere sykdommer i blæren invasjonen [7]. Endepunktet for pasienter uten tilbakefall og progresjon var datoen for den siste tilgjengelige oppfølging cystoskopi. For pasienter med tilbakefall eller progresjon, endepunktet var den gang at tilbakefall /progresjon bekreftet av histopatologi.
Statistical Analysis
Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS versjon 16.0. Chi-kvadrat-testen ble anvendt for å vurdere statistisk signifikans av forskjeller mellom dataene på de to grupper; multivariat Cox regresjonsmodeller ble brukt til å bekrefte uavhengige prediktive parametre for tilbakefall og progresjon basert på risikotabellene EORTC; Kaplan-Meier analyse ble brukt for å sammenligne tilbakefall-fri og progresjonsfri overlevelse i henhold til 1973 og 2004 WHOs klassifikasjoner, ble statistisk sammenligning av data basert på log-rank test og P-verdier under 5% ble ansett som statistisk signifikant .
Resultater
Kjennetegn ved de 348 pasienter med NMIBC er oppsummert i tabell 1. det er 287 menn, og 61female, forholdet mann til kvinne er 4.7:1, bare nær til Vesteuropeisk (23,6 hos menn og 5,4 hos kvinner) [2]. Median alder ved diagnose er 68 år (range 21-92), median oppfølgingstid var 47 måneder (2-124 måneder). På oppfølgings, 122 (35,1%) tilfeller viste tilbakefall og alle av dem fikk en helt TUR en gang til; 41 (11,8%) tilfeller hadde opplevd en progresjon og nesten alle av dem behandlet ved en radikal cystektomi. Ifølge 1973 WHO klassifisering, ble 125 (35,9%) pasienter med NMIBC gradert G1, ble 176 (50,6%) pasienter gradert G2 og 47 (13,5%) pasienter ble gradert G3. Under oppfølging, de fem-års tilbakefall-fri overlevelse som tilsvarer de tre kreft karakterer var 82,1%, 55,9%, henholdsvis 32,1% og 5-års progresjonsfrie overlevelse var 95,9%, henholdsvis 84,4% og 43,3% . Fordelingen av WHO papillær urothelial svulst i PULNMP, LGPUC og HGPUC var 11,5%, 64,1% og 24,4%, henholdsvis. De tilsvarende 5-års tilbakefall frie overlevelsesraten var 69,8%, henholdsvis 67,1% og 42,0% og 5-års progresjonsfrie overlevelse var 100%, 90,9% og 54,8%, henholdsvis (tabell 2).
multivariatanalyse avdekket at antall svulster, svulst størrelse, før tilbakefall, CIS, T kategori og tumor grad i våre pasienter er prognostiske variabler knyttet til risikoen for svulst tilbakefall og progresjon. I vår multivariat analyse, 1973 WHO klassifisering signifikant assosiert med både tumor tilbakefall og progresjon (p = 0,010 og p = 0,022, henholdsvis Talbe3); Talbe4 viser at 2004 WHO klassifisering korrelert med tumorprogresjon (p = 0,019), mens ikke ble vist seg å være en prognostisk variabel som kan forutsi risikoen for svulst tilbakefall (p = 0,547, Tabell 4).
Kaplan-Meier-kurver for progresjonsfrie overlevelse er vist i fig. 1 og fig. 2. Kurvene viser at både 1973 WHO og 2004 WHOs klassifikasjoner var signifikant assosiert med progresjonsfri overlevelse (P 0,0001, log-rank test, Fig 1 og figur 2..). Det ble observert en signifikant forskjell i tumorresidiv blant kreft karakterer G1 til G3 henhold til 1973 WHO karaktersystemet (p 0,0001, log-rank test, Fig. 3). For 2004 WHO karaktersystemet, selv om fig. 4 viste p. 0,0001 blant PUNLMP, LG og HG, er det observert en betydelig overlapping mellom PUNLMP og LG plott (s. = 0,616, log-rank test, figur 4)
Diskusjoner
til tross for dagens forskning på biomarkør identifikasjon, forblir histopatologisk evaluering den viktigste metoden rutinemessig brukt for å bestemme prognose for pasienter og for å hjelpe urologer i valg av den mest hensiktsmessige behandlingen og oppfølging lagdeling. 1973 WHO gradering systemet har vært i utstrakt bruk i mer enn tre tiår, og blir godt forstått av klinikere i å forutsi klinisk atferd urothelial karsinom. Imidlertid har flere sentre rapportert opplagt inter-observatør variasjon forbundet med dette systemet [15], [16], [17]. Den nye 2004 WHO gradering systemet ble utviklet for å unngå problemer klinikere som har vært med WHO 1973 klassifisering og til å erstatte det tidligere systemet. Men i studie av van Rhijn, forskjellen på inter-observatør variasjon mellom de to systemene var mindre markert [18], og det er en pågående debatt om merverdien av 2004 WHO klassifisering versus at av de 1973 systemet [11] , [12], [13]. Derfor European Association of Urology (EAU) retningslinjer argumentere for bruk av både klassifikasjoner til flere prospektive studier er utført for å validere den prognostiske verdien av WHO 2004 klassifisering [2].
I vår nåværende studien, som dekker 348 pasienter med NMIBC, vurderte vi å forutsi funksjon av både WHO 1973 og WHO 2004 systemer. WHO 1973 Klassifiseringen er en uavhengig indikator i multivariabel analyse for både tilbakefall og progresjon i vår kohort (tabell 3), mens WHO 2004 klassifiseringen bare spår tumorprogresjon. Videre Kaplan-Meier plott viste en betydelig overlapping mellom PULNMP og LGPUC forutsi tumor tilbakefall etter fullført TUR.
«Papillary urothelial svulst i lav malignt potensial» (PUNLMP, Fig. 5A) er en spesifikk og grense rev kategori som innføres av 2004 WHO klassifisering [19] og er definert som en papillær urothelial svulst som ligner exophytic urothelial papilloma men viser økt cellulær proliferasjon som overstiger tykkelsen av normal urothelium [20]. Innføringen av denne nye kategorien forsøkte å unngå merking pasienter diagnostisert med denne lesjon med begrepet «kreft» for å redusere psykososiale og økonomiske byrder. Flere sentre rapportert at disse svulstene har en betydelig lavere forekomst av tilbakefall og progresjon enn enten lav eller høy grad av UC [21] – [26]. Disse data er ikke samsvar med andre studier. Cheng et al. rapporterte at 112 pasienter med PUNLMP og opp til 35 år med oppfølging (median, 12.8years) var på 26,8% risiko for lokalt tilbakefall og 3,6% risiko for scenen progresjon [21]. En annen studie med gjennomsnittlig oppfølgingstid på 11,7 år rapporterte en serie av 53 pasienter med PUNLMP, med tilbakefall i 60%, karakter progresjon til LGPUC i 34% og progresjon til invasivt karsinom i 8% [27]. Enda mer, er det rapport var viste at Sterk ekspresjon av immunhistokjemiske FGFR3, en overfladisk fargemønster av CK20, og en lav proliferativ aktivitet definere de papillære urothelial svulster med lav malignitetspotensiale som ikke gjentas [28]. I vår retrospektive studien ble 40 PUNLMP tilfeller identifisert. Under oppfølging, ble ingen tilfeller av progresjon identifisert, mens 8 tilfeller (25%) hadde et tilbakefall, inkludert 4 tilfeller som PUNLMP og 6 tilfeller viste klasse progresjon til LGPUC. Derfor, selv om risikoen for progresjon er ganske lav for pasienter med PUNLMP, en andel av pasientene opplever et tilbakefall eller klasse progresjon til LGPUC. Videre har visse molekylære markører blitt evaluert, slik som punktmutasjoner i FGFR3-genet, som ble påvist i 85% av PUNLMP svulster og i 88% av lav grad av karsinomer [29], og i våre data, fig. 4 viser en betydelig overlapping mellom PULNMP og LGPUC forutsi tumor tilbakefall etter fullført TUR. På den annen side har en anbefalt overvåking protokoll som er vesentlig forskjellig fra standard protokoll for overvåking LGPUC ikke blitt publisert for PUNLMP tumorer. Derfor foreslår vi at relevant klinisk oppfølging lik som for pasienter med LGPUC bør være berettiget hos alle pasienter med PUNLMP.
Definisjonen for papilloma er den samme i både 1973 WHO og 2004 WHO klassifiseringer [30]. Men dette betyr direkte oversettelse relasjoner mellom 1973 og 2004 WHOs klassifikasjoner ikke eksisterer. WHO 1973 klasse 1 vil være enten en PULNMP eller en LGPUC og grad 2 vil være enten LGPUC eller HGPUC [12]. Likheter og forskjeller mellom de to karaktersystemer for 348 tilfeller i denne studien er vist i fig. 6. Alle 40 tilfeller av PUNLMP ble gradert som G1 svulster og 223 tilfeller av LGPUC inkludert 85 G1 svulster og 138 G2 svulster. Alle G3 svulster klassifisert i henhold til 1973 WHO karaktersystemet ble kategorisert som HGPUC i samsvar med 2004 WHO klassifisering og 38 (21,6%) av 176 G2 svulster ble reklassifisert til HGPUC (vi definert disse 38 G2 svulster som G2 «svulster).
Dette forhold resulterte i mer hyppig diagnose av HGPUC og mer heterogene grupper enn den for de tidligere G3 tumorer. Videre viste Kaplan-Meier plott betydelige forskjeller i progresjonsfri overlevelse mellom de 47 tilfellene av G3 svulster og 38 tilfeller av G2 «svulster som vi hadde nevnt ovenfor (P = 0,017, log-rank test, Fig. 7). Figuren viser at G3 svulster er mer utsatt for progresjon enn HGPUC. Ifølge 1973 WHO klassifisering, demonstrerer G3 ekstreme atom abnormiteter, uordnede arkitektur, tap av polaritet og hyppige mitotisk aktivitet (Fig. 5B). Derfor G3 svulster er mer aggressive enn andre klassifikasjoner og er forbundet med de fattigste prognose. I denne studien ble 47 G3 urothelial karsinomer identifisert ved undersøkelse av parafinsnitt. På oppfølgings, 1 yr tilbakefall-fri og progresjonsfri overlevelse var 66,0% og 77,9% henholdsvis og 5 yr tilbakefall-fri og progresjonsfri overlevelse redusert til 32,1% og 43,4% henholdsvis. Med en dårlig prognose (spesielt for tumorprogresjon), ble det observert en signifikant forskjell i G3 som en prediktor for tilbakefall og progresjon sammenlignet med G1 og G2 (fig. 1 og fig. 3). Derfor er disse data indikerer at 1973 klassifiseringssystemet gir et mer nyttig informasjon for å bestemme de tilfeller med mer aggressive tumorer. Derfor kan det gjøre det mulig klinikere på en riktig måte for å maksimere sjansene for blære bevaring og kreft kontroll, samtidig minimere risikoen for overbehandling med radikal terapi.
Så er 1973 WHO klassifiseringen uavhengig indikator for å forutsi tumorresidiv og progresjon; det er en bedre prediktor for fastsettelse svulster med mer aggressivt biologisk atferd enn 2004 WHO klassifisering
Det er begrensninger i dagens analyse:. inkludert retrospektiv datainnsamling og enkelt kohortstudie, som kan introdusere kohort og utvalg bias, og neste, skal vi gjøre en innsats på disse områdene. Videre ble alle patologi lysbilder anmeldt av en enkelt patolog, derfor noen ulikheter er sannsynlig til tross for omfattende erfaring.
Konklusjoner
I konklusjonen, resultatene av denne analysen har vist at både 1973 WHO og 2004 WHO klassifisering forutsi tumorprogresjon godt. Imidlertid er det tidligere systemet overlegen for å forutsi tumor tilbakefall og mer nyttig i å forutsi tilfeller av aggressive svulster.
Takk
Forfatterne takker Qingxin Wang for databehandling.
