Abstract
prognostisk rolle matriksmetalloproteinase-7 i magekreft overlevelse har blitt mye evaluert. Men resultatene er kontroversielt. Vi forsøkte å sette opp en meta-analyse for å komme til en konklusjon på den prognostiske betydningen av metalloproteinase-7 i magekreft overlevelse samt sin tilknytning clinicopathological parametere. Vi søkte populære databaser fra 1988 frem til oktober 2014 for å samle kvalifiserte vitenskapelige artikler som omhandler den prognostiske effekten av matriksmetalloproteinase-7 i mage kreftpasienters overlevelse. Den CASP sjekklisten ble brukt for kvalitetsvurderingen. Felles hazard ratio (HR) for overlevelse og odds ratio (OR) for tilknytning til deres 95% konfidensintervall (KI) ble regnet som sammendragsmålinger. Til slutt ble 1208 magekreftpasienter fra ni studier som inngår i meta-analysen. Felles HR estimat for overlevelse var 2,01 (95% CI = 1,62 til 2,50, P 0,001), som indikerte en signifikant dårlig prognostisk effekt for matriksmetalloproteinase-7. Sensitivitetsanalyse finner noe dominancy for enhver undersøkelse. Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget etter Egger og Begg tester. Clinicopathological vurdering avdekket at høyere matriksmetalloproteinase-7 uttrykket er assosiert med dypere invasjon (sammenslått OR = 3,20; 95% CI = 1,14 til 8,96; P = 0,026), høyere TNM stadium (sammenslått OR = 3,67; 95% CI = 2,281 til 5,99 ; P 0,001), lymfeknutemetastase (sammenslått OR = 2,84; 95% CI = 1,89 til 4,25; P 0,001), og fjernmetastaser (sammenslått OR = 3,68; 95% CI = 1,85 til 7,29; P 0,001), men ikke med histologisk grad. Denne meta-analyse indikerte en signifikant dårlig prognostisk effekt av matriksmetalloproteinase-7 i magekreft overlevelse. I tillegg ble det i forbindelse med aggressiv svulst fenotype
Citation. Soleyman-Jahi S, Nedjat S, Abdirad A, Hoorshad N, Heidari R, Zendehdel K (2015) Prognostic Betydningen av matriksmetalloproteinase-7 i Gastric Cancer Survival En meta-analyse. PLoS ONE 10 (4): e0122316. doi: 10,1371 /journal.pone.0122316
Academic Redaktør: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-University og University Hospital Düsseldorf, Tyskland
mottatt: 29 oktober 2014; Godkjent: 19 februar 2015; Publisert: 28 april 2015
Copyright: © 2015 Soleyman-Jahi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette prosjektet er støttet av tilskuddet antall 93-01-51-25150 fra Teheran University of Medical Sciences (https://research.tums.ac.ir) til KZ og SS . Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
til tross for en fersk nedgang i forekomsten, er magekreft (GC) fortsatt den nest hyppigste årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1]. GC pasientene fremdeles diagnostiseres på et sent stadium, og har en dårlig prognose. Effektive diagnostiske og prognostiske modaliteter synes å være de manglende delene i tilnærmingen for disse pasientene [2]. Forskjellig prognose observert hos pasienter med samme klinisk stadium understreker det faktum at den klinisk stadium ikke effektivt kan gjenspeile den biologiske oppførsel av svulsten og nye biologiske faktorer (f.eks biomarkører) er påkrevd for å komplettere kliniske parametere for en mer nøyaktig beslutnings [3].
Matrix metalloproteinase (MMP) er blant de kreftrelaterte biomarkører som nylig har tiltrukket seg bemerkelsesverdig oppmerksomhet [4]. MMP’er er en familie av endogene kalsium- og sinkavhengig proteolytiske enzymer som er i stand til å nedbryte de ekstracellulære matriks (ECM) komponenter, så vel som regulering av andre enzymer, kjemokiner og til og med cellereseptorer. Tjue tre typer av MMP har blitt beskrevet så langt [5,6].
Mange studier har undersøkt MMP rolle i kreft progresjon. Systematiske oversikter og meta-analyser av disse originale rapportene konkluderer med dårlige prognostiske effekten av MMP2 og MMP9 i magen [7,8], bryst [9,10], lunge [11,12], tykktarms [13,14] og eggstokkreft [15 ] kreft; i tillegg de viste kliniske betydningen av MMP i blærekreft [16] samt prognostisk effekt av MMP7 i kolorektal kreft [14]. Denne mengde bevis støtter sterkt MMP’er rolle i progresjon av kreft.
MMP7, også kalt Matrilysin, er en distinkt familiemedlem med proteolytisk aktivitet mot et bredt spekter av biomolekyler, inkludert proteoglykaner, laminin, fibronektin, kasein og enda viktigere kjeller membran kollagen type IV [17,18]. Det er anerkjent som sentral i MMP-familien siden den aktiverer andre MMP (dvs. MMP-2 og MMP-9) for ECM degradering [19] og besitter den høyeste aktiviteten i MMP familien [20]. En annen spesifikk egenskap ved matrilysin i motsetning til andre MMP’er er at det er hovedsakelig uttrykt ved tumorceller og ikke av stromale celler [21-23]. Annet enn ECM degradering, regulerer MMP7 mange andre kreftbærende biokjemiske prosesser; det forbedrer cellulær proliferasjon ved å øke insulin-lignende vekstfaktor og modent heparin-bindende epidermal vekstfaktor, spalter celle til celle kontakt E-cadherin molekyler, inhiberer apoptose i kreftceller [24,25] og induserer angiogenese [26]. Derfor MMP7 kunne ha en fremtredende prognostisk rolle i svulster og fordeler omfattende etterforskning. Mange studier har vurdert MMP7 rolle i kreft forlengelse.
Forhøyede nivåer av MMP7 har blitt rapportert i mange krefttyper (mage, esophageal, colorectal, bukspyttkjertel, prostata, hode og nakke, lunge, Hepatocellulære- og bryst), som vel som i kreft premaligne lesjoner (bukspyttkjertel, mage, tykktarm, bryst og prostata) [27]. I tillegg har MMP7 blitt foreslått som en prognostisk faktor i spiserøret squamous cellekreft [23], ikke-småcellet lungekreft [28] og i kolorektal [29], bryst [30], prostata [31] og urin og blære [ ,,,0],32] kreft. MMP7 prognostisk effekt i GC har vært mye undersøkt [3,27,33-40]. De opprinnelige studier om effekten av MMP7 på pasientenes overlevelse er ikke konsistente [3,27,33-39]. En fersk meta-analyse viste at MMP7 nivået er signifikant assosiert med clinicopathological parametre i GC [40]. Men denne studien ikke inkluderer overlevelsesdata slike som hasardratio eller risikoforhold. Association of biologiske markører med patologiske parametere kan eller ikke kan være knyttet til pasienten utfallet. Derfor er det viktig å vurdere hvorvidt den observerte assosiasjon av biomarkører med referanse variablene vil påvirke pasientene klinisk utfall eller ikke. Derfor ønsket vi å utføre en meta-analyse for å oppsummere eksisterende overlevelsesdata og nå en konklusjon om den prognostiske effekten av MMP7 på overlevelse av GC pasienter.
Materialer og metoder
Søkestrategi
Et omfattende søk i elektroniske databaser ble gjennomført fra 1988 (da MMP7 først ble introdusert [41]) til 29 oktober 2014 for å finne kliniske studier som vurderer den prognostiske betydningen av MMP7 i GC. Databaser søkte medfølgende Medline, Embase, Web of Science, Google scholar, ProQuest (for doktoravhandlinger) og Scopus. Viktige ord var «matriksmetalloproteinase 7», «MMP-7» OR «matrilysinaktivitet» OG » mage «OR» mage «og» svulster «, » kreft», » carcinoma «, » svulster» OR «CA» oG » overlevelse, » » prognostisk» eller » prognose. «referansene sitert i funnet hele teksten ble gransket for å finne eventuelle andre studier ikke indeksert i databaser som ble søkt. Språket av papiret var ikke et spørsmål om begrensning for våre søk. Vi har registrert vår gjennomgang protokollen i PROSPERO database (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO) som kan nås ved hjelp av registernummer CRD42014013770 (S1 File).
Study utvalg
Records i den primære søke ble vurdert for relevans. Sammendragene av relevante poster ble videre undersøkt for å velge hensiktsmessige elementer for fulltekst henting. Fagfellevurderte og publiserte studier adressering foreningen av MMP7 uttrykk nivå (i blod eller i resected magekreft eksemplar av histopathologically-bekreftet mage kreftpasienter) med pasientens overlevelse ble valgt. Minimum fem års oppfølging var nødvendig. Eksklusjonskriterier var:
in vitro Hotell og eksperimentelle studier, kliniske tverrsnittsundersøkelser, studier som omfatter mer enn én type kreft uten klassifiserte data, oversiktsartikler, brev, lederartikler, konferanse sammendrag og studier som mangler minst nødvendige data for å trekke tiltenkte overlevelse parametere for meta-analyse i henhold til Palmar og Tierney [42,43]. Når resultatene av den samme kohort av pasientene ble rapportert i mer enn ett papir, ble det mest informative studie med den største prøvestørrelse inkludert. Kvalifiserte papirer gikk kvalitet vurdering og endelig godkjent studier ble inkludert i meta-analysen. Vi antok ingen språkbegrensninger for studier utvalg.
Kvalitetsvurdering
To uavhengige anmeldere (SSJ og NH) scoret kvaliteten på utvalgte papirer med kritisk vurdering ferdigheter program (CASP) kohortstudie kvalitetsvurdering sjekkliste (https://www.casp-uk.net/wpcontent/uploads/2011/11/CASP-Cohort-Study-Checklist-31.05.13). Deretter diskuterte de sine funn for å nå en enighet om sluttresultatet av hver papir. Denne sjekklisten består 12 spørsmål i tre hoveddeler (gyldigheten studien, resultater og lokal implementering av resultater), og hver avgrenset studien fikk en poengsum mellom 0 og 12. kvalitetspoeng oppnådd ble brukt for subgruppe analyse for å sjekke om kvaliteten på papirer hadde en effekt på metaanalysen utfall eller ikke.
data~~POS=TRUNC utvinning
allerede forberedt datatabeller ble brukt til å hente ut nødvendig informasjon. To anmeldere (SSJ og NH) utført utpakkingen uavhengig og følgende avvik ble løst ved konsensus eller etter den tredje korrekturleser (KZ) beslutning. Når det er nødvendig, kontaktet vi de tilsvarende forfatterne for de nødvendige data. Parametrene hentet inkludert: førsteforfatter av studien, utgivelsesår, kilde landet til pasienter, etnisiteter, utvalgsstørrelse, prøven vurderes for MMP7 uttrykk nivå, metode for kvantitativ vurdering, scoring system for MMP7 målinger og cut-off verdiene til , histologisk grad og stadium av pasientene, positivt uttrykk sats på MMP7, andre clinicopathological parametere rapportert, oppfølging varighet og overlevelse parametre (Hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI), total overlevelse (OS) rate, sykdomsspesifikk overlevelse (DSS) rate, peritoneal tilbakefall overlevelse (PRFS) rate, relativ fare (RH) og 95% CI, log rank test indekser, og Kaplan-Meier overlevelseskurver). Den tiltenkte viktigste resultatet måling for meta-analyse ble hentet ved hjelp av allerede beskrevet metoder [42-44]. Den direkte rapporterte HR og dens 95% KI ble ansett som de mest presise data. Hvis ikke tilgjengelig, prøvde vi å regne det ut fra Observert-Forventede (O-E) hendelsesdata i noen av gruppene. Ellers hentet vi antall pasienter med risiko, telle over hendelser og log-rank test indekser for å tilnærme HR og CI. Til slutt, hvis ingen informative tallstatistikken ble gitt, ble overlevelseskurver brukt. Vi utnyttet GetData Graf Digitizer programvareversjon 2.26.0.20 (https://getdata-graph-digitizer.com/) for å håndtere kurvene så nøyaktig som mulig. Dette var for å takle variasjon begrensning av denne tilnærmingen [44] inter-leser. Uniform sensurere hele oppfølgingsperioden ble antatt og tidligere utviklede metoder [42,43] ble brukt til å beregne sensurert antall tilfeller i hvert tidsintervall for å overleve kurve data utvinning.
Statistiske metoder
Vi brukte hazard ratio og 95% CI’er som sammendragsstatistikk for aggregerte overlevelsesdata, som allerede antydet [42] og odds ratio (OR) og tilsvarende 95% KI rapportere aggregert forening styrke MMP7 uttrykk og andre clinicopathological parametere . HR og OR over 1 ble antatt å indikere dårlig prognose og en positiv sammenheng, henholdsvis, forutsatt at 95% CI’er ikke overlapper.
Heterogenitet Analysen ble utført ved hjelp av både kvalitative chi-kvadrat-baserte Q statistikk og den kvantitative metrisk i
2 test (antall studier analyserte påvirker ikke sistnevnte test) [45,46]. En
P
verdi 0,05 for Q-statistikken eller jeg
2 50% indikerte betydelig heterogenitet, nødvendiggjør en tilfeldig effekt modell for aggregert analyse. Ellers ble en fast effekt modell som brukes. I
2 ≤ 50% skulle tilsi en ubetydelig kvantitativ grad av total variasjon blant studier [45]. Sensitivitetsanalyse ble utført av den suksessive utelatelse av enkeltstudier for å vurdere integriteten sammendrag resultater. Subgruppe analyse basert på beregnet parametere som kilde landet, målemetode og scoring system ble utført for å pleie hver parameter effekt på oppsummering av resultatene. Begg`s trakt tomt og Egger`s test ble utnyttet for potensielle publikasjonsskjevhet vurdering; en Egger`s test P verdi 0,10 ville bli tolket som statistisk signifikant [47]
Vi brukte Microsoft Excel 2013 for overlevelseskurver hentet data håndtering og Stata /SE versjon 11.1 programvare (Stata Corp LP, TX. 77845, USA) for resten av analyseprosessen.
Resultater
Litteratur informasjon
den første søket identifiserte sytti fire potensielt relevante titler. Ved nærmere gjennomgang av screeningresultatene, anmelderne bestemt tolv studier for å være av akseptabel relevans og format for henting av fulltekst. Blant de valgte papirer, ble to [48,49] utelukket på grunn av mangel på tilstrekkelige overlevelsesdata og en [50] for duplisering av data; ni studier [3,27,33-39] møtte kriteriene og nødvendige kvalitet (Fig 1), og ble inkludert i analysen av den prognostiske verdien av MMP7 i GC så vel som sin tilknytning clinicopathological parametre.
figuren viser hvordan endelig inkluderte studiene ble valgt ut fra primære søke poster.
Studie egenskaper
Tabell 1 viser de viktigste egenskapene til de valgte kvalifiserte studier. I tabellen er studier kategorisert etter kilde av prøvene anvendt for MMP7 analysen. Totalt 1208 pasienter (som strekker 42-264 for hver undersøkelse) ble inkludert i analysen. Gjennomsnittsalderen for pasientene var 64,26 (selvstudium bety rekke 53,5 til 67); også, 62,11% av dem var menn, 38,86% hadde TNM tidlig stadium /stadium 1 eller 2 og 35,09% hadde godt differensiert klasse GC. Seks studier var av en asiatisk befolkning [3,33,36-39] og de tre andre var fra Finland [27], Brasil [35] og Spania [34]. IHC ble brukt for å vurdere MMP7 ekspresjon i fem studier [3,27,33,35,38] og de fire andre utnyttes enten et serumenzymbundet immunosorbent assay (ELISA) [34,39] eller sanntids-polymerase kjedereaksjon ( RT-PCR) [36,37]. Blant studiene som brukte IHC, en studie inkluderte invasiv forsiden av svulsten bulk i vevsprøver [38] og de andre hentet prøver fra tilfeldige deler av svulsten [3,27,33,35]. Studier nevnte ikke noen kontroll for IHC positivitet. Den MMP7 positivt uttrykk hastighet var 45 til 48,5% i fire studier med IHC [3,27,33,35], og 66,7% i en hjelp RT-PCR for å påvise MMP7 i ulike deler av mage vevsprøver [36]; IHC-positiv farging var opp til 74,1% i studie svulst invasiv foran [38]. Papiret bruker RT-PCR for å påvise MMP7 mRNA i peritoneal lavage [37] rapporterte et positivt uttrykk sats på 27%. Gjennomsnittlig serum MMP7 konsentrasjon ble rapportert å være 3,27 og 7,2 ng /ml i to studier med ELISA [34,39]. En 10-50% området av positiv farging ble anvendt som «høy ekspresjon gruppe» avgrensing skjæringspunkt i IHC studier; Det var 3,46 og 4,5 ng /ml serum MMP7 konsentrasjonen i ELISA-studier. Syv studier rapporterte OS hastighet [3,27,33-36,39], en rapportert DSS hastighet [38] og den andre rapporterte PRFS hastighet [37]. Fem av ni inkluderte studier som til slutt konkluderte de fattige prognostisk effekt av MMP7 i GC [27,33,36-38], mens de fire andre ikke nådde en slik konklusjon [3,34,35,39]. En multivariat hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (CI) kan fås for fem studier (direkte nevnt i papir eller sendes av den tilsvarende forfatteren) [27,33,34,37,38]; bare ett av dem rapporterte direkte univariate HR også, og vi følger multivariat HR for samlet analyse i dette tilfellet [34]. For resten av studiene [3,35,36,39], ble univariate HR indirekte estimert ut fra gitte Kaplan-Meier overlevelseskurver som bruker tidligere beskrevne metoder [42-44]. Studier oppnådde en score på 8-10 av 12 i kvalitetsvurderingen. Omfattende problemfaktor vurdering og anvendelse av studieresultater til lokalbefolkningen var elementer som de fleste av studiene som ikke oppfylte.
Sammendrag Hazard Ratio
Direkte innhentet multivariate timer med fem studier og indirekte estimerte univariate timer med fire studier ble inkludert for aggregert overlevelsesanalyse. Vår meta-analyse viste signifikante dårlig prognostisk effekt av MMP7 i GC pasienter med ubetydelig heterogenitet (samlet HR = 2,01, 95% CI = 1,62 til 2,50, Z = 6,32,
P
0,001, Fast effekt; Q = 10,948 på 8 grader av frihet,
P
= 0,205, estimat på mellom studier varians = 0,043). Felles HR og dens 95% KI skogtomt er avbildet i figur 2. Følsomhetsanalyse ble utført av den suksessive utelatelsen av hver studie fra aggregert overlevelse meta-analyser for å undersøke påvirkning av hver enkelt studie på den samlede HR. Figur 3 viser at ingen av de estimerte samlede HRS tilsvarende utelatelsen av hver studie var utenfor 95% CI av HR estimert fra alle studier i den generelle, noe som tyder på at ingen enkelt studien var dominerende i de samlede resultatene.
den midterste punktet av diamanten representerer samlet HR og dens venstre og høyre hjørne representerer 95% CI. Horisontale linjer tilhører individuelle studier; midtpunkt og linjelengde representerer de tilsvarende study`s hentet HR og 95% CI. Arealet av boksen merket med hver linje representerer den enkelte study`s vekten av bidrag til meta-analyse.
Figuren illustrerer sensitiviteten analyseresultater. Tre fet vertikale linjer indikerer samlet HR og det 95% KI når alle studier inkludert. Hver stiplet vannrett linje tilhører en egen meta-analyse (med fast effekt modell) når de respektive studien er utelatt. Den midterste sirkelen merket representerer tilsvarende samlet HR og to sider brutte linjer avgrense sin 95% CI.
Verken Begg`s eller Egger`s tester viste signifikant publikasjonsskjevhet for de inkluderte studiene for sammendrag analyse (Begg `s test Z = 0,21,
P
= 0,83; Egger`s test t = 0,21,
P
= 0,84). Begg`s publikasjonsskjevhet trakt tomten er vist i figur 4. Figuren viser ikke tydelig asymmetri.
Pseudo 95% konfidensintervall er avbildet og hver hul sirkel representerer et individuelt studium som inngår i meta-analysen.
Subgruppeanalyser
Felles HR- og heterogenitet tester resultater for generelle data og data begrenset til ulike undergrupper er gitt i tabell 2. Selv om ingen av undergruppene hadde signifikant forskjellig sammenslåtte HR i forhold til overordnede eller motpart undergrupper, tallverdiene av sammenslåtte HRS begrenset til asiatiske populasjoner, vevsprøve MMP7 analysen og 50% IHC cut-off point studiene var betydelig høyere enn de samlede HRS begrenset til de ikke-asiatiske populasjoner, serumprøve MMP7 analyse og 50 % IHC cut-off point data, henholdsvis. Bare to studier brukt serum MMP7 og deres samlede HR var ikke statistisk signifikant. Den sammenslåtte HR begrenset til studier som rapporterer multivariat analyse var ikke særlig forskjellig fra den generelle oppsummering HR. Begrense analyse til studier med hovedsakelig høye scene pasienter (når mer enn to tredjedel av studiesaker var høy scene) viste en litt lavere sammenslått HR. Den samlede HR var sammenlignbare med HR begrenset til studier som rapporterer OS rate. Ifølge kvalitet vurdering, de inkluderte studiene hadde akseptable og sammenlignbare kvalitetspoeng; Deretter ble ingen kategorisering for kvalitetspoeng vurdert å gjøre en subgruppeanalyse.
Association of MMP7 med Clinicopathological Parametere
Tabell 3 viser meta-analyse resultater. Den forhøyede uttrykk for MMP7 var signifikant assosiert med mer aggressiv tumor egenskaper som dypere invasjon (sammenslått OR = 3,20, P = 0,026; fast effekt), høyere TNM stadium (sammenslått OR = 3,67, P 0,001; fast effekt), lymfeknute metastase (samlet OR = 2,84, P 0,001; tilfeldig effekt), lymfekar infiltrasjon (sammenslått OR = 2,39, P = 0,024; fast effekt), blodårer infiltrasjon (sammenslått OR = 2,03, P = 0,026; fast effekt) og fjern metastase (samlet OR = 3,68, P 0,001; fast effekt). Det ble ikke påvist mellom MMP7 uttrykk og tumor størrelse, histologisk grad, alder og kjønn (tabell 3).
Diskusjoner
For første gang, etter beste overbevisning, denne meta-analyse på 1208 pasientenes samlede data indikerte MMP7 uttrykk nivå for å bli signifikant assosiert med dårlig overlevelse i GC pasienter; den høy ekspresjon gruppe sammenslått sannsynlighet for å dø ble estimert til å være omtrent det dobbelte av den lave ekspresjon gruppe. En fast effekt ble brukt til å rapportere samlede resultatene vedrørende ubetydelig heterogenitet test. Sensitivitetsanalyse viste at ingen selvstudium betydelig dominert den samlede resultat. Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget i henhold til Begg og Egger tester. Den clinicopathological dataanalyse i de samme studiene var ment for å vurdere om det er forenlig med overlevelse data; i støtte, ble det vist at MMP7 nivået er signifikant assosiert med aggressive tumor egenskaper som invasjonsdybde, TNM stadium, og fjern metastase.
Ved å nedbryte ECM-proteiner og regulere aktiviteten av andre biomolekyler i kroppen, MMP’er mediere mange prosesser, for eksempel celle migrasjon, differensiering, proliferasjon, apoptose, inflammatoriske reaksjoner, og angiogenese, begge i fysiologiske betingelser (embryogenesen) og patologiske forstyrrelser (kreft) [4,40]. Enzymene kan påvirke dreibare trinnene med kreft biologi som vekst, overlevelse, angiogenese og invasjon [4]. MMP7 er et sentralt medlem av denne familien som arver de samme egenskaper samt andre spesifikke egenskaper [19-21,26,51,52], noe som tyder på at det er en affektiv biomolekyl i tumorigenesis og kreft progresjon. Senere studier gitt klinisk dokumentasjon for disse molekylære funn [23,27-32]. I likhet med andre kreftformer, mange forfattere forsøkte å vurdere MMP7 prognostisk rolle i GC overlevelse. Noen av dem konkluderte med at MMP7 er et dårlig prognostisk faktor for GC [27,33,36-38], mens andre [3,34,35,39] ikke. Våre metaanalyse konkluderte med at MMP7 er et dårlig prognostisk faktor på GC overlevelse.
En fersk meta-analyse rapporterte sammendrag odds ratio data av MMP7 forening med GC patologiske indekser [40]. Forfatterne viser at høy MMP7 uttrykk var assosiert med aggressiv svulst fenotyper som TNM stadium, dybde av tumorinvasjon, lymfeknute og fjernmetastaser. De oppdaget ingen sammenheng mellom MMP7 og histologisk grad. Følgelig, i våre inkluderte overlevelse studier, fant vi at høy MMP7 nivå er korrelert med invasjonen dybde, lymfeknutemetastase, fjernmetastaser og TNM staging. Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom MMP7 og klasse heller. Den nevnte meta-analyse [40] inkluderte ikke følge opp overlevelsesdata og tok ikke opp inkonsekvens i resultater fra studier som har undersøkt prognostisk effekt av MMP7 i magekreft.
Vår subgruppeanalyse viste at samlet HR på asiatiske pasienter, svulstvev MMP7 og 50% IHC cut-off point kategoriene var numerisk høyere enn de kategorier av ikke-asiatiske pasienter, serum MMP7 og henholdsvis 50% IHC cut-off point studier,; Men de var alle statistisk sammenlignbare (som allerede vist av ubetydelig heterogenitet test). Genetisk bakgrunn samt miljøfaktorer varierer i ulike regioner. Dette fører til tumor generasjon med forskjellig biologisk oppførsel [7]. I tillegg svulststedet skiller mellom østlige og vestlige land, med påfølgende forskjeller i tumor atferd og prognose [53]. Disse kan være årsaker til de numeriske forskjeller oppdages mellom den samlede HR av asiatiske og ikke-asiatiske pasienter.
Hos pasienter med solide tumorer, betyr serum nivå av MMP7 ikke ut til å korrelere sterkt med svulstvev nivå MMP7. I bryst, tykk- og eggstokkreft, var ingen signifikant korrelasjon oppdaget og bare en svak sammenheng ble rapportert i magekreft [54-57]. Derfor har vi funnet ulike resultater for prognostisk effekt av vev og serum MMP7 nivået i magekreft. Selv sammendrags estimatene for sammenhengen mellom svulstvev MMP7 og prognose for magekreft var signifikant, den samlede HR av to studier som brukte serum MMP7 var ikke statistisk signifikant. Videre studier er nødvendig for å vurdere sammenslutning av serum MMP7 og prognosen for magekreft.
Med tanke på høyere verdier av MMP7-positive IHC flekker som en cut-off for å avgrense «high uttrykk gruppe» ytterligere diskriminert mellom prognose for lav og høy uttrykk grupper og forbedret spesifisitet MMP7 som en prognostisk biomarkør. Oppsummering HR studier med multivariat analyse av data som omfatter om lag to tredeler av de inkluderte tilfeller betegnet en betydelig dårlig prognostisk rolle MMP7; Dette innebærer at den utpakkede sammendraget prognostisk effekt av MMP7 i magekreft kan anses uavhengig av andre kjente prognostiske faktorer (f.eks scenen). Syv studier rapporterte OS [3,27,33-36,39], en rapportert DSS [38] og den andre rapporterte PRFS [37]. Samle data av tre typer overlevelse ga ikke signifikant heterogenitet. I tillegg gjorde samlet HR begrenset til OS-rapportering studier ikke skiller seg særlig fra generelle HR.
invasiv foran vevsprøver viste en høyere MMP7 uttrykk hastighet i forhold til andre deler av svulsten [38]. I tillegg kunne den type antistoff som brukes og graden av fortynning avslører forskjellige resultater [7]. Derfor bør prøvetakingsstedet og IHC metoden (om type antistoff som brukes og graden av fortynning) standardiseres for å ta slike målinger skjevhet ved innføring av et IHC-basert biomarkør.
Denne studien nådde en homogen betydelig konklusjon om dårlig prognostisk effekt av MMP7 i GC pasientenes overlevelse. Dette funnet ble støttet av foreningen for MMP7 med aggressive kreft clinicopathological egenskaper. Homogenitet ytterligere styrket meta-analyse og indikerte at de analyserte dataene var like nok til å bli slått sammen, og at sammendrags resultatene ville være troverdig. Generelt, HR 2 regnes som særlig intelligent [58]. Hentet prognostisk effekt av MMP7 i magekreft fortjener merke fra to kliniske aspekter. Det introduserer MMP7 som et potensielt mål for molekylær anti-kreft terapi i magekreft. Aktuell litteratur anser MMP7 en validert mål for kreft narkotika [59]. Batimastat og marimastat er brede spekteret MMP-antagonister som er rettet mot MMP7 sammen med noen andre MMP [60,61]. Det er eksperimentelle bevis for anti-proliferative og anti-metastatiske effekten av Batimastat [62]. Fase II og III kliniske studier samt observasjonsstudier viser fordelen av marimastat administrasjon i gastrointestinale maligniteter [60,61,63,64]. Også en eksperimentell studie rapporterer hemmende effekt av MMP7 spesifikke antisensoligonukleotid på peritoneal formidling i menneskelig GC [65]. I en viss type kreft, kan et utvalg av MMP med etablerte dårlige prognostiske effekter være en potensielt god kombinasjon for målrettet terapi.
I tillegg til å være et mål for GC terapi, synes MMP7 å være en god kandidat for molekylær iscenesettelse av GC i klinikken for å forbedre vanlig klinisk stadieinndeling. Det kan bidra til å karakterisere pasientene mer presist og kategorisere dem i passende terapeutisk gruppe. Videre undersøkelser er nødvendig for å nå en enighet om egnet metode og cut-off verdier. I den biologiske miljøet av kreftceller, ble det store antallet av biomarkører funnet å samhandle. Deretter en riktig valgt kombinasjon av biomarkører, i stedet for ett element alene, kan anses som en molekylær signatur av en svulst å utfylle den kliniske stadieinndeling.
Totalt antall pasienter inkludert i denne meta-analyse samt som prøvestørrelsen i noen av de enkelte papirer var små. Dette kan begrense styrken av våre funn. Men samlet HR begrenset til større studier var ikke signifikant forskjellig fra den generelle samle HR. Bare fem papirer direkte rapportert HRS; vi hentet HR fra overlevelseskurver i andre studier. Denne fremgangsmåte for uthenting av data er tilbøyelige til å forspenne [42]; vi prøvde å begrense dette så mye som mulig (for eksempel ved hjelp av en grafisk kurve Reader for å lese kurver og velge hensiktsmessige tidsintervaller). De fleste studier ikke vurdere en helhetlig profil av konfunderende faktorer for å trekke ut en meget selvstendig og ren prognostisk effekt av MMP7. Vår søkestrategi rettet peer-reviewed publiserte artikler. Upubliserte data og konferansepresentasjoner ble ikke inkludert.
Fremtidige kohortstudier med et større antall pasienter vil produsere mer robuste resultater. I tillegg analyserer godt designet multivariat overlevelse (som multivariat Cox proporsjonal risikomodell) condition en omfattende rekke sannsynlige konfunderende variabler er anbefalt å trekke den uavhengige ren prognostisk effekt av MMP7. Et utvalg av hensiktsmessige molekylære kandidater sammen med MMP7 i kombinasjon med kliniske data, kan bli vurdert for utfallet-forutsi evne i GC. En slik studie er behov for en svært stor utvalgsstørrelse og krever samarbeid på tvers av grupper og kreft sentre.
For første gang, etter beste overbevisning, denne meta-analyse på statistisk homogene data fra 1208 pasienter konkluderte at MMP7 er en dårlig prognostisk faktor for overlevelse av pasienter GC. I tillegg ble det overekspresjon korrelert med mer avanserte clinicopathological funksjoner. MMP7 alene, eller mer hensiktsmessig i kombinasjon med andre biomarkører, kan anses som en prognostisk biomarkør i klinikken for å forutsi utfallet av GC pasienter, spesielt i asiatiske populasjoner.
Ekskluderte Papers
Kim JH
