Abstract
Bakgrunn
cytokiner og chemokiner i svulsten mikromiljøet stasjonen metastatisk utvikling og serumnivåer kan speile den pågående inflammatorisk reaksjon på svulststedet. Nye svært følsomme verktøy er nødvendig for å identifisere pasienter med kolorektal kreft har høy risiko for tilbakefall som bør overvåkes nøye i løpet av post-kirurgisk oppfølging. Her studerer vi om sirkulerende inflammasjonsmarkører kan brukes til å forutsi tilbakefall i CRC-pasienter.
Metoder
sirkulerende nivåer av de inflammatoriske cytokinene IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, ble CXCL8, VEGF og akuttfaseprotein Pentraxin-3 målt med ELISA i preoperative serumprøver prospektivt samlet inn fra en kohort av seksti-ni pasienter som gjennomgår kirurgisk reseksjon for stadium 0-IV CRC og assosiert med postoperativ tilbakefall av sykdommen.
Resultater
Cox multivariat analyse viste at kombinerte høye nivåer (≥ROC cut off-verdi) av CXCL8, VEGF og Pentraxin3 var assosiert med økt risiko for tilbakefall av sykdommen [HR: 14,28; 95% CI: (3,13 til 65,1)] uavhengig av TNM staging. Kaplan-Meier analyse viste at CXCL8, VEGF og Pentraxin3 nivåene var signifikant assosiert med dårligere overlevelse (P 0,001).
Konklusjoner
Sirkulasjons inflammatoriske mediatorer effektivt spådd postoperativ tilbakefall etter CRC kirurgi. Derfor denne studien tyder på at deres validering i store kliniske studier kan bidra i å skreddersy CRC post-kirurgiske inngrep
Citation. Di Caro G, Carvello M, Pesce S, Erreni M, Marchesi F, Todoric J , et al. (2016) Sirkulasjons inflammatoriske mediatorer som potensielle Prognostiske Markers of Human tykktarmskreft. PLoS ONE 11 (2): e0148186. doi: 10,1371 /journal.pone.0148186
Redaktør: Ken-ichi Mukaisho, Shiga University of Medical Science, JAPAN
mottatt: 21 september 2015; Godkjent: 14 januar 2016; Publisert: 9. februar 2016
Copyright: © 2016 Di Caro et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter fil
Finansiering:. arbeidet ble støttet av 16230 Associazione Italiana per la ricerca sul cancro til GDC. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en ledende årsak til kreft dødsfall i utviklede land [1]. Til tross for fremskritt i diagnostiske tester og kirurgiske prosedyrer som vanligvis har kurativ hensikt, omtrent halvparten av pasienter som gjennomgår kirurgi for CRC med kurativ hensikt vil oppleve metachronous metastase og påfølgende død [2]. Hittil patologisk Nodal metastaser Tumor System (TNM) staging fremdeles er standarden for prediksjon av CRC pasienter som vil oppleve sykdomsprogresjon, til tross for kjernen av den opprinnelige Dukes system [3] er vesentlig uendret. Faktisk mangler histopatologiske iscenesettelse nøyaktighet og en viktig andel av pasientene i størst risiko for tilbakefall av sykdommen er fortsatt ikke oppdaget med denne metoden [2] [4]. Nye prognostiske biomarkører av CRC ville tillate identifisering av undergruppen av pasienter med høy risiko for svulst tilbakefall som bør vurderes for hyppig overvåking, diagnostisk screening og terapeutisk intervensjon.
Det har vært godt etablert at betennelsesceller i svulsten mikromiljøet slipper inflammatoriske mediatorer som i sin tur aktiverer lokale immun nettverk for å fremme utvikling og vekst av ondartede celler ved å øke deres spredning og overlevelse samt angiogenese [5] [6] [7-9]. Dessuten, inflammatoriske mediatorer, dvs. kjemokiner sammen med angiogene faktorer er en utløsende faktor for utvikling av invasive egenskaper som de øker tumorceller motilitet og migrering som til slutt resulterer i metastatisk forekomst [8]. Sammenkoplingen mellom inflammasjon og angiogenese er forklart ved evnen til VEGF og chemokin slik som CCL2 og CXCL8 å rekruttere leukocytter på tumorstedet som igjen fremkaller VEGF og inflammatoriske mediatorer og således forsterke tumorigen signal via en autokrin og parakrin sløyfe [8]. Kjemokiner og cytokiner er i utstrakt produsert i tumoren mikromiljøet, uavhengig av de første utløsere [8] og mediatorer slik som IL-1 b, TNFa og IL-6 direkte fremmet tumorprogresjon i eksperimentelle modeller av kolorektal kreft [8, 10].
inflammatoriske mediatorer som detekteres i serum hos pasienter kan gjenspeile den pågående inflammatorisk reaksjon på tumorstedet. Konsekvent, populasjonsbaserte studier viste at personer med høye sirkulerende nivåer av inflammatoriske mediatorer har større risiko for å utvikle CRC [11] [12, 13]. Således serumnivåer av disse markørene har potensiale til å bli et paradigme som ikke-invasive diagnostiske tester for påvisning av CRC pasienter [14]. Men få studier på dette spørsmålet vurderes muligheten av sirkulerende inflammatoriske mediatorer for å identifisere pasienter som vil utvikle postsurgical tilbakefall og metachronous metastaser med hensyn til aktuelle kliniske prognostiske verktøy for CRC [15-17]. Derfor er godt utformet prospektive studier er nødvendig for å bedre etablere sin klinisk relevans.
I denne studien har vi prospektivt samplet preoperativ plasma av CRC pasienter som gjennomgår kirurgisk behandling ved vår institusjon og vi vurdert om nivåene av cytokiner og kjemokiner representert av IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF og akuttfaseprotein Pentraxin-3 kan være assosiert med postoperativ tilbakefall av sykdommen i en 5-års oppfølgingsstudie.
Materiale og metode
Pasientens innmelding og studiedesign
69 pasienter som ble diagnostisert med tykktarms svulst, og fortløpende gjennomgikk radikal kirurgi i Humanitas Forskning sykehus med kurativ hensikt mellom april 2008 og august 2009 ble inkludert I denne studien. Etter at pasientens ga informert samtykke til etterforskningen, ble en blodprøve fra hver pasient trukket tilbake på tidspunktet for sykehusinnleggelse og før kirurgi for å bli behandlet for plasma separasjon. Etterforskerne som ble blindet til resultatene av nivåene av immunparametre montert en klinisk database ved å samle pasientenes demografi, kliniske og histopatologiske data som ble registrert på Institutional intranett server. Tumor kliniske og histopatologiske oppsetningen ved diagnose ble bestemt i alle pasienter ved å kombinere histopatologiske funn med kirurgiske poster og perioperativ bildebehandling. Tumor iscenesettelse ble kategorisert i henhold til den amerikanske Joint Committee on Cancer AJCC retningslinjer. Alle pasientens demografi, kliniske og histopatologiske variabler ble testet for samvariasjon med nivåer av immunmediatorer (tabell 1). Disse variablene, sammen med mengden av IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF og av akuttfaseprotein Pentraxin-3, ble testet som prediktor for pasientens utfall, for å evaluere sannsynligheten for svulst tilbakefall med hensyn til omfanget av blodnivåer av immun-mediatorer. Vi definert resultatet av CRC pasienter som en variabel, inkludert enhver hendelse (n = 9) av lokale tumorer (n = 1) eller noen av metachronous fjern-organmetastaser (n = 8), som er oppkalt sykdomsfri overlevelse (DFS). Overlevelse av pasienter som ble beregnet som sykdomsspesifikk overlevelse (DSS) og vedkommende dødsfall bare relatert til CRC sykdom (n = 5). For å påvise eller utelukke noen postsurgical tumorer, pasienter gjennomgikk thoraco-abdominal computertomografi-tomografi, abdominal ultralyd, og røntgen thorax som ble gjort i henhold til vanlige protokoller for overvåking. Observasjonsperioden startet umiddelbart etter det kirurgiske inngrepet og påvisning av tumor tilbakefall eller svulst relaterte dødsfall ble beregnet ut fra diagnose til data ble sensurert. Gjennomsnittlig oppfølgingstid av kohorten studerte var 56.33 måneder (SD = 15.74 måneder). Hvis dødsfallet hendelsen var ikke relatert til CRC sykdom, tid til oppfølging ble stoppet på tidspunktet for pasientens død som ikke ble ansett som en hendelse av utfallet. Postsurgical svulst overvåkings oppfølging data har ikke vært tilgjengelig i seks av 69 pasienter (8,7%) som deltok i studien, og ble derfor ekskludert fra resultatet analyse i henhold til tidligere retningslinjer [18]. Etikkutvalget i Humanitas Clinical and Research Center godkjent studiet, og henvisende lege innhentet skriftlig informert samtykke fra hver pasient før operasjonen.
Analyser
Plasmaprøver ble sentrifugert ved 3000 rpm i 10 minutter og deretter holdt ved -80 ° C inntil ELISA vurdering. Plasmanivå av IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF ble bestemt ved kommersielt tilgjengelige sandwich-enzymbundet immunosorbent analyse (ELISA) sett i overensstemmelse med produsentens instruksjoner. PTX3 i plasma ble analysert med en «i huset» sandwich ELISA basert på det monoklonale antistoff MNB4 (fangst-antistoff) og kanin-anti-serum (deteksjonsantistoff) slik som tidligere beskrevet [19]. Påvisningsgrensen er 100 pg /ml og inter variabiliteten er 8% -10%. Normale verdier av PTX3 er 2 ng /ml. De immunmediatorer nivåene i pasientens plasmaprøvene ble bestemt ved å korrelere hver verdi duplikater med en standardkurve basert på en to-gangers seriell fortynning av rekombinant IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF og PTX3 med kjent konsentrasjon.
Statistisk analyse
Statistisk analyse ble utført ved hjelp av Epi info (versjon 3.4.3), StatsDirect Statistisk programvare (versjon 2.5) og GraphPad Prism programvare (versjon 4.1). Sammenhengen mellom immunregulator verdier og pasientens baseline demografiske, kliniske og histopatologiske egenskaper og kreft funksjoner ble beregnet ved lineær regresjonsanalyse. For å best bestemme sammenslutning av hver immunregulator og pasientens prognose, ble en mottaker driftskurve (ROC) analyse utført. ROC cut-off-verdien av hver kontinuerlig fordeling ble definert til å forutsi forekomsten av pasientens tilbakefall. En Cox proporsjonal fare modell ble utviklet for å bedømme den ROC kuttet av verdien av IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF og PTX3 og andre demografiske, kliniske og histopatologiske trekk, å forutsi forekomsten av DFS. For å vurdere for confounders ble Cox multivariat analyse utført ved å skrive inn alle variablene med en P-verdi mindre enn 0,20 ved univariat analyse. Ved et bakover trinnvis eliminering tilnærming, ikke-signifikante variabler og deres ikke-signifikante interaksjoner, ble fjernet fra modellen. Kaplan-Meyer kurver av DSS ble plottet, mens log-rank test ble brukt for å sammenligne kurvene i hver undergruppe av CRC pasienter. For hver test bare tosidig P-verdier lavere enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Demografi og histopatologiske trekk ved CRC pasienter inkludert i denne studien og deres sammenheng med kvantitativ vurdering av preoperative plasma~~POS=TRUNC verdier av immunmediatorer er vist i tabell 1. Undergruppe analyse viste at blant alle de immunmediatorer bare IL-1b og VEGF-verdier svakt økende i avansert TNM staging (p = 0,06 og p = 0,04, henholdsvis) (tabell 1). Interessant, bare IL-1b og TNFa-verdiene økte blant pasienter med høye blodnivåer CEA (≥5ng /ml) ved cut-off som generelt anvendes for dette biomarkør, mens andre immunmediatorer ikke var assosiert med CEA-nivåer (Tabell 1). Deretter testet vi de lineære korrelasjonskoeffisientene blant kontinuerlige plasma verdier av inflammatoriske markører som er vist i tabell 2. Lineær regresjonsanalyse avslørte at IL-1b korrelert til en stor grad med TNF-a (r = 0,94, P 0,001) uavhengig av annen immunmediatorer (tabell 2). I tillegg CXCL8-verdier uavhengig lineært korrelert med de av IL-6, CCL2 og VEGF (r = 0,34, p = 0,006; r = 0,31 P = 0,01, r = 0,36 P = 0,003, respektivt), mens IL-10 verdier lineært korrelert bare med de av VEGF (r = 0,39, P 0,001) uavhengig av de andre immun markører (tabell 1). Interessant, gjorde den akutte fasen protein PTX3 nivåene ikke korrelerer med noen av de immun markører studert (tabell 1), noe som tyder på at PTX3 kan følge ulike veier for aktivering i CRC pasienter sammenlignet med andre immun meklere.
deretter undersøkte vi sammenhengen mellom baseline (preoperativ) plasmanivået av immun meklere og risikoen for å utvikle postsurgical CRC tilbakefall. Kontinuerlige fordelinger av pasientens plasma nivåer av sirkulerende inflammatoriske mediatorer i henhold til postkirurgisk CRC tilbakefall av sykdommen er vist i figur 1. Vi har funnet at pasienter som ikke hadde tilbakefall (n = 54) hadde signifikant lavere plasmakonsentrasjon av IL-1 (P = 0,008), IL-6 (P = 0,01), IL-10 (P = 0,04), CXCL8 (P≤0.001), VEGF (P≤0.001) og TNFa (P = 0,02) sammenlignet med de som opplevde tilbakevending av CRC sykdom (n = 9) (fig 1). I kontrast, gjorde 2CCl verdier ikke endres i henhold til prognosen for CRC pasienter og akutt fase protein Pentraxin-3 hadde bare en tendens til å øke (P = 0,11) blant de pasientene som opplevde postsurgical tilbakefall av sykdommen (fig 1).
mengden av IL-1 (A), IL-6 (B), IL-10 (C), TNF-a (D), IL-8 (F), VEGF (G) økte signifikant i pasienter som erfaren sykdom tilbakefall, mens den akuttfaseprotein Pentraxin-3 (H) viste en tendens til å assosiere med dårligere prognose. 2CCl (E) nivåene var ikke forbundet med sykdom tilbakefall.
I samsvar med tidligere studier [20], for å få en reproduserbar og pålitelig metode for å benchmark prognostiske verdi av biomarkører beregnet vi ROC kurver for hver immun markører for CRC-pasienter som hadde god prognose (n = 54) sammenlignet med de som opplevde tilbakevending av sykdom (n = 9) ved oppfølging (S1 fig). ROC plot-analyse viste inflammatoriske mediatorer med bedre følsomhet enn spesifisitet, for eksempel IL-1b (0,88 og 0,68), IL-6 (0,88 og 0,59), IL-10 (1 og 0,40), TNF-a (1 og 0,05), CCL2 (0,77 og 0,5), CXCL8 (1 og 0,64) og VEGF: (1 og 0,66) på optimale tidsavgrensninger identifisert av modellen (S1 figur), mens PTX-3 hadde høyere spesifisitet at sensitivitet (0,55 og 0,90) (S1 fig). For å forbedre vår forståelse av prognostisk betydning av immun meklere, designet vi en Cox univariate prognostisk modellen (tabell 2) basert på terskelverdier identifisert av ROC kurve for hver betennelsesmarkøren. I denne modellen, CRC pasienter som hadde høyere plasmanivåer (≥ROC verdi) av IL-1 (P = 0,01), CXCL8 (P 0,001), IL-10 (P = 0,01), PTX3 (P = 0,002), IL -6 (P = 0,06), og VEGF (P 0,001) forbundet med dårligere prognose (tabell 3), mens høyere nivåer av CCL2 (P = 0,31) og TNF-a (p = 0,89) (tabell 3) ikke gjorde det. Videre har vi undersøkt med hensyn til uavhengigheten av slike biomarkører. For å unngå overtilpassing av COX-modellen [21, 22] på grunn av den relativt lave mengden av hendelser (n = 9) i vår kohort ble hver inflammatorisk megler separat inngikk i en multivariat modell inkludert TNM stadium eller en annen inflammatorisk mediator (data ikke vist). I disse modellene, fant vi at blant alle inflammatoriske mediatorer som var signifikant ved univariat analyse bare CXCL8, ble 2CCl og VEGF verdier selvstendig og signifikant assosiert med prognosen (data ikke vist). I detalj, høye nivåer av CXCL8, VEGF og PTX-3 (≥ROC verdi) identifisert undergrupper av CRC pasienter [44,4% (28/63); 42,8% (27/63); 15,8% (10/63), henholdsvis] som effektivt oppdaget sykdommen tilbakefall [47,3% (9/19); 50,0% (9/18); 50,0% (5/5)]. Derfor, i henhold til disse resultatene kombineres vi nivåene av CXCL8, VEGF og PTX-3 (≥ROC verdi av kombinerte markører) (tabell 4) og for å justere for confounders og for å teste sin prognostiske uavhengighet, vi utførte en Cox multivariat analyse, med hensyn til demografi, kliniske og histopatologiske egenskaper (tabell 4). Cox multivariat analyse viste at høyere nivåer av kombinert CXCL8, VEGF og PTX-3 (≥ROC verdier) forbundet med dårligere prognose [HR: 14.28, 95% CI (3,13 til 65,1), P 0,001] uavhengig av TNM staging og andre variabler inngår i denne modellen (tabell 4). Kombinert med høy cut-off av CXCL8, VEGF og PTX-3-verdier var til stede bare i 11% (7/63) av CRC pasienter, men denne undergruppen effektivt identifisert 71,4% (5/7) av relapsing tilfeller. Motsatt vil en lav cut-off av kombinerte inflammatoriske verdier av CXCL8, VEGF og PTX-3 identifisert en 38% (24/63) av CRC pasienter med 0% (0/24) av relapsing tilfeller. Samlet er prediktiv verdi for å påvise sykdom tilbakefall av den kombinerte score på CXCL8, VEGF og PTX-3 ble bedre i forhold til hver av sine egne verdier (alle P≤0.05).
Fig 2 viser DSS kurver av alle undersøkte pasienter sub gruppert etter plasmaverdiene for CXCL8, VEGF, PTX-3 (≥ROC verdier) og immun poengsum. Vi fant en sammenheng med dårligere overlevelse blant CRC pasienter med verdier av CXCL8 (P = 0,008), VEGF (P = 0,001), PTX-3 (P = 0,005) over ROC terskel (≥ROC verdier). Immun poengsum representert ved kombinert ROC verdier av CXCL8, VEGF og PTX-3 (lav, middels, høy cutoff) hadde evnen til å forutse betydelig dårligere overlevelse (P 0,001). Med en bedre effektivitet i forhold til enkeltimmun meklere
roc terskelverdier for IL-8, ble PTX3 og VEGF beregnet på hele kullet (6,79 pg /ml, 31.97pg /ml, 6.29pg /ml, henholdsvis) og ble anvendt som en cut-off for å velge høy og lav IL-8, PTX-3 og VEGF i pasienter med kolorektal kreft. Lav immun poengsum ble definert av kombinert lowIL-8-lowVEGF-lowPTX3 verdier. Høy immun poengsum ble definert av kombinert highIL-8-highVEGF-highPTX3 verdier. Mellom poengsum ble definert av en annen verdi. Verdier over ROC cutoff var assosiert med dårligere pasientens overlevelse for CXCL8 (P = 0,008), PTX3 (P = 0,001), VEGF (P = 0.005) og immun score (P 0,001)., Sammenlignet med de under ROC cutoff
Diskusjoner
i denne studien, viste vi at inflammatoriske mediatorer i blodet av CRC pasienter som samles før kirurgisk fjerning kan være kandidat biomarkører å forutsi postsurgical progresjon av CRC. Ved å karakterisere en rekke forskjellige cytokiner hadde vi mulighet til å sammenligne sitt prognostisk betydning. Vi viste at CXCL-8, VEGF og lang Pentraxin tre var de beste prediktor for prognosen i vår CRC studien. I tillegg er et cytokin poengsum basert på kombinasjonen av nivåene av disse immun meklere var uavhengig av den konvensjonelle TNM staging identifisere postoperative sykdom tilbakefall.
Denne studien fulgte bemerkning retningslinjer for vurdering av prognostisk tumor markører [23]. Samtidig erkjenner vi noen svakheter med studien design. Først må vi kvantifisert nivåer av inflammatoriske mediatorer før operasjonen, men ikke under oppfølging. Men tidligere studier viste at nivåene av en felles og uspesifikk systemisk inflammatorisk markør som CRP ikke endrer hos personer langs år [24, 25]. I tillegg har vi kvantifisert baseline nivåer av inflammatoriske mediatorer dagen før operasjonen og på grunn av dette den type kirurgisk behandling ikke representere en konfunderende variabel som det ikke kan påvirke betennelses mediator nivåer i vår studie. For det andre, vi fikk ikke undersøke matchet kontrollgruppe sunn blodgiver siden dette var utenfor målet med denne studien. Tredje, vi erkjenner den begrensede mengden av CRC pasienter inkludert i vår studie kan skape overfitting prognostiske modeller. Imidlertid er det antall hendelser som kreves for å teste uavhengighet av biomarkører omdiskutert [22] og avhenger av omfanget av den prognostiske virkning. Den begrensede pasientens antall vår kohort stole på sin prospektive design og den korte tidsrom av pasientens påmelding, noe som reduserer utvalgsskjevheter og metodiske uoverensstemmelser vanligvis forbundet med store retrospektive kohorter [26]. I tillegg har vi ansatt ROC kurve modeller for å generere reproduserbare data ved å måle spesifisitet og sensitivitet som er nyttige for å benchmark den diagnostiske evne biomarkører på tvers av studier [14].
Så vidt vi vet, er dette den første studien som adressere postsurgical prognostisk relevansen av Pentraxin 3 i Barnekonvensjonen. PTX3 er en immunregulator som tilhører den svært konserverte familie av pentraxins, så vel som C-reaktivt protein (CRP) [27]. Den har en viktig rolle i homeostatiske prosesser som vev-omforming, angiogenese og inflammatoriske responser ([28], [27], [29], og har vært knyttet til kreft-relaterte inflammasjon [30]. I tidligere kliniske studier, PTX3 var funnet å være økt i andre tumorer slik som liposarcomas [31], gliom [32], lunge [20] og prostatakreft [33] i forhold til sammenkoblede friske kontroller [20, 33] eller til benign hyperplasi [33]. imidlertid er ingen av disse studiene er knyttet PTX3 nivåer med postsurgical tumor tilbakefall. i tillegg vår rekke cytokiner var nyttig for å undersøke hvorvidt immunmediatorer korrelerer med hverandre i plasmaet av humane CRC-pasienter. fraværet av kovarians mellom Pentraxin-3 og andre inflammatoriske mediatorer forklare dens uavhengig innvirkning på prognose, og videre tyder på at den kombinerte inflammatoriske stillingen kan øke deteksjons utbyttet av postsurgical gjentagelse. til tross for sterk korrelasjon mellom TNF-a og IL-1 b, disse mediatorer i forbindelse med pasientens prognose i mindre grad enn PTX3 nivåer, noe tyder på at disse cytokiner kan ha et lavere nivå av engasjement i metastatisk tilbakefall av CRC sammenligne PTX3. I andre studier ble PTX3 vist seg å være sterkt indusert av LPS /TLR’ene [34, 35] som også kan indusere ekspresjon av CXCL8. I denne sammenheng er det viktig å erkjenne at høyere PTX3 og CXCL8 blod nivåer i pasienter med tilbakefall av sykdommen i denne studien representerer en ren fenomenologisk bevis på den inflammatoriske reaksjon på tumorstedet. Hvorvidt disse meklere støtte den lokale metastatisk prosess og deres målgruppe vil påvirke CRC veksten var utenfor målet med denne studien. Derfor er våre data viser oppregulering av serum PTX3 med metastatisk CRC pasienter ikke er i strid med tidligere mekanistiske rapporter [36] og faktisk gi ytterligere bevis på at dette mekler eller annen måte er involvert i tumorigen reaksjon.
Sammen med VEGF, som inhibitor brukes i dag som en antiangiogen faktor for behandling av trinn IV CRC, er CXCL8 også en potent promoter av angiogenese som kan fremme vaskularisering ved tumorstedet, proliferasjon og metastase av kreftceller og mediere rekrutteringen av tumor-infiltrerende leukocytter [37- 39]. I tillegg våre data bekrefter tidligere funn om prognostiske evner av sirkulerende nivåer av VEGF [40, 41] og CXCL8 [42] i CRC pasienter som viser at denne type metodikk er reproduserbar.
Våre data tyder på at innføringen av sirkulerende inflammatoriske mediatorer for påvisning av post-kirurgiske CRC progresjon effektivt ville identifisere personer med høy risiko for tilbakefall uavhengig av konvensjonelle risiko prediktorer. CRC pasienter identifisert av høye nivåer av inflammatoriske mediator plasmanivå bør overvåkes tettere i oppfølgingen uavhengig av deres TNM status som ville gi et ekstra verktøy i beslutningsprosessen for postsurgical screening. For å konkludere, kan PTX3 og CXCL8 plasma kvantifisering være kombinert med VEGF nivåer for å få best utbytte av postsurgical gjentakelse deteksjon fra blodprøvene. Disse funnene gir begrunnelsen for å designe storskala kliniske studier for å bekrefte den prognostiske evne til disse inflammatoriske mediatorer.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. ROC-plottanalyse kurver som sammenligner pasienter i henhold til deres postkirurgisk tilbakefall ved de optimale konsentrasjon identifisert ved ROC modell for alle oppløselige immunmediatorer undersøkt.
ROC-kurver plottet på optimale konsentrasjon for hvert immunregulator ble beregnet og testet for deres evne til å detektere postsurgical tumorer i henhold til deres sensitivitet og spesifisitet. Sensitivitet og spesifisitet: IL-1 (0,88 og 0,68); IL-6 (0,88 og 0,59); IL-10 (1, og 0.40); TNF-a (1 og 0,05); CCL2 (0,77 og 0,5); CXCL8 (1 og 0,64); VEGF: (1 og 0,66); PTX-3: (0,55 og 0,90). ROC cut-off-verdier: IL-1 (0,81 pg /ml), IL-6 (5,86 pg /ml), IL-10 (4,14 pg /ml), TNFa (49,72 pg /ml ), CCL2 (38,03 pg /ml), CXCL8 (7,01 pg /ml), VEGF (39,03 pg /ml), PTX3 (13,68 pg /ml)
doi:. 10,1371 /journal .pone.0148186.s001 product: (PDF)
Takk
Giuseppe Di Caro er støttet av iCare fellesskap fra Associazione Italiana per la ricerca sul cancro (AIRC).
Forfattere erklære ingen interessekonflikt.
