Abstract
Bakgrunn
Den funksjonelle polymorfisme (rs1800566) i
NQO1
genet, en 609C T substitusjon, som fører til prolin-til-serin aminosyrer og enzymaktivitetsendringer, har vært innblandet i kreftrisiko, men individuelt publiserte studier viste noe svar.
metodikk /hovedfunnene
Vi utførte en meta-analyse av 20 publikasjoner med totalt 5491 saker og 5,917 kontroller, hovedsakelig på gastrointestinale (GI) kreft. Vi oppsummerte data om sammenhengen mellom
NQO1
609C T polymorfisme og risiko for GI kreft og utført subgruppeanalyser av etnisitet, kreft området, og studiekvalitet. Vi fant ut at den varianten CT heterozygote og CT /TT genotyper av
NQO1
609 C T polymorfisme var assosiert med et beskjedent økt risiko for GI kreft (CT
vs
CC. OR = 1,10, 95% KI = 01.01 til 01.19,
P
heterogenitet = 0,27,
jeg
2 = 0,15;. CT /TT
vs
CC : OR = 1,11, 95% KI = 01.02 til 01.20,
P
heterogenitet = 0,14;
jeg
2 = 0,27). Etter ytterligere stratifisert analysene, ble den økte risikoen bare observert i undergrupper av kaukasiske, tykktarmskreft hos kaukasiske, og høy kvalitet studier.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at
NQO1
609T allelet er en lav-pene risikofaktor for GI kreft. Selv om effekten på GI kreftformer kan endres av etnisitet og kreftformer, griper lite utvalg av subgruppeanalyser tyder på at ytterligere større studier er nødvendig, spesielt for ikke-colorectal GI kreft hos kaukasiere og GI kreft i asiater.
Citation: Yu H, Liu H, Wang LE, Wei Q (2012) En funksjonell
NQO1
609C T Polymorphism og risiko for gastrointestinal kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (1): e30566. doi: 10,1371 /journal.pone.0030566
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 06.11.2011; Godkjent: 19 desember 2011; Publisert: 17 januar 2012
Copyright: © 2012 Yu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av National Institutes of Health gir R01ES011740 og R01CA131274 (Qingyi Wei). Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer den offisielle visninger av National Institutes of Health. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Gastrointestinale (GI) kreft er den vanligste ondartet svulster i verden [1], [2], som kolorektal kreft er den tredje vanligste kreftformen hos menn og den andre hos kvinner, med over 1,2 millioner nye tilfeller og 608,700 dødsfall skjedde i 2008 [2]. Det ble anslått at kreft i spiserør, magesekk, colorectum, og lever utgjorde 26,4% (3,4 millioner) av den totale nye krefttilfeller og 32,8% (2,5 millioner) av de totale kreftdødsfall i 2008 på verdensbasis [2]. Selv om årsakene til disse kreftformene er komplekse og heterogene, er kronisk betennelse, røyking, høyt alkohol drikking, og dårlig kostmønster generelt ansett mulige risikofaktorer for disse kreftformene [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]. I tillegg en rekke case-control, familiebasert og tvillingstudier har vist at arvet genetiske faktorer har spilt en viktig rolle i følsomhet mot disse sykdommene [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Nye genom-wide association studier har også identifisert noen utsatt loci huse vanlige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) for risiko for GI kreft, noe som tyder på at lav penetrans gener er også involvert i etiologien av disse sykdommene [18], [19], [20], [21], [22]
NAD (P) H.: quinon oksidoreduktase 1 (NQO1) er en obligat to-elektron-reduktase, som reduserer reaktive kinoner til mindre reaktive og mindre giftige hydrokinoner. Kinonene er hovedsakelig avledet fra endogene kinoner, for eksempel vitamin E kinon og ubikinon, og eksogene kinoner, slik som eksosgass, sigarettrøyk eller diett [23], [24]. Denne to-elektron-reduksjons hindrer dannelsen av semiquinones og høy-reaktive oksygenarter (ROS), og dermed beskytte cellene mot oksidativt stress, cytotoksisitet, og mutagenitet [25]. I tillegg til sin katalytiske rolle i kinoner, har NQO1 blitt rapportert å vise superoksyd fjernende aktivitet og beskyttende aktivitet mot procarcinogenic benzener [26], [27]. Spesielt, både
in vivo
og
in vitro
studier har vist at NQO1 regulerer stabiliteten av tumor suppressorer p53 og p73, beskytte dem fra 20S proteasomal degradering, noe som er viktig for å fjerne skadede celler som er utsatt for utvikling av kreft [28], [29], [30], [31]. Derfor er NQO1 ansett som et viktig forsvar mot kreft [25], [31].
NQO1
genet ligger på kromosom 16q22.1, spenner ~17.2 kb og består av 6 eksoner og 5 introner [32]. Hittil har det vært 270 SNPs identifisert i
NQO1
genet (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Den mest omfattende studert SNP av
NQO1
er en C-i-T-overgang ved nukleotidposisjon 609 i exon 6 (dbSNP ID: rs1800566, 609C T; figur 1), noe som resulterer i en prolin-til- serin aminosyre-substitusjon ved kodon 187 (Pro187Ser) i proteinet. Genotype-fenotype studier av
NQO1
609C T polymorfisme viste at den varianten T-allelet var assosiert med redusert NQO1 enzymatisk aktivitet både humane cellelinjer og primære humane vev [24], [33], [34] , [35]. Videre er det en klar allel dose effekt av
NQO1
609T genotyper på NQO1 enzymatisk aktivitet, med de homozygote (TT) som har den laveste, de heterozygoter (CT) har mellom, og villtype homozygote (CC) som har det høyeste NQO1 enzymaktiviteten [33], [36], [37], [38]. Redusert NQO1 enzymatisk aktivitet er forårsaket av økt polyubiquination og proteosomal nedbrytning av det mutante proteinet NQO1 [39]. Endret ekspresjon av NQO1 protein er blitt observert i lever, tykktarm, spiserør, mage, bukspyttkjertel og cancere [40], [41], [42], [43], [44], [45]. Videre TT genotype av
NQO1
609C T polymorfisme var assosiert med redusert NQO1 protein uttrykk i tumorvev fra en undergruppe av GI kreftpasienter (hjerte karsinom, adenokarsinom i ventrikkel, esophageal adenokarsinom, og esophageal plateepitelkarsinom ) [43], [45]. På grunn av dette SNP funksjonelle konsekvens, har mange epidemiologiske studier undersøkte effekten av
NQO1
609C T polymorfisme på risiko for GI kreft, inkludert kreft i spiserør, magesekk, colorectum, bukspyttkjertel og lever. Men de rapporterte genetiske effekter variert over publiserte studier, og en klar effekt av denne SNP på kreftrisikoen er også begrenset av utilstrekkelig statistisk styrke disse individuelle studier med en relativt liten utvalgsstørrelse. Derfor utførte vi en meta-analyse av publiserte data for å evaluere påvirkning av
NQO1
609C T polymorfisme på risikoen for GI kreft
A..
NQO1
genet struktur og
NQO1
609C T polymorfisme plassering. B. De mange funksjonene NQO1. Som avbildet, utfører NQO1 flere funksjoner i cellen, hvorav to-elektron-reduksjonen av kinoner og deres derivater, stabilisering av p53 og andre tumor-suppressorer mot proteasomal nedbrytning, og rensing av superoksid. NQO1 har også vært innblandet i å opprettholde microtubule integritet.
Materialer og metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
Bruke PubMed søkemotor, vi søkte Medline databaser på foreningen av
NQO1
609C T polymorfisme (rs1800566) med risiko for GI kreft (definert som kreft i spiserør, magesekk, colorectum, bukspyttkjertel, galleblæren, leveren og små /større tarmkreft), som hadde blitt publisert opptil 6 oktober 2011 med en grense for menneskelige studier i engelsk språk. Følgende søkeord ble brukt: «NAD (P) H dehydrogenase (Quinone)» eller «NQO1», «polymorfisme», «variant», og i kombinasjon med «mage /aerodigestive veis kreft «, eller» kreftfaren», «mage /mage «kreft», tykktarms /tykktarm /endetarm kreft «,» kreft i bukspyttkjertelen «,» leverkreft «,» leverkreft «,» galleblæren kreft «og» små /større tarmkreft «. I tillegg ble de referanser som er sitert i de uttatte studiene også gjennomgått manuelt for å identifisere publikasjoner på samme krefttype. Hvis studier fra den samme studien gruppen hadde overlappende fag, den siste eller største studien ble inkludert i den endelige analysen. Menneskepopulasjonsbaserte eller sykehusbasert assosiasjonsstudier ble inkludert i denne meta-analysen, hvis de møtte alle følgende kriterier: (1) en uavhengig, ikke-relaterte case-control, nested case-control, eller kohort studie, (2)
NQO1
609C T polymorfisme ble bestemt, (3) utfallet var GI kreft, (4) det var tilstrekkelig med data for å beregne en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI), og (5 ) studien ble rapportert i engelsk. Eksklusjonskriterier var: (1) kopiere data, (2) abstrakt, kasuistikk, kommentar, gjennomgang og redaksjonelt, (3) ingen tilstrekkelige genotyping data ble gitt, (4) resultatet var godartede svulster, forstadier til kreft, og adenomer, og (5) familiebasert studie.
data~~POS=TRUNC utvinning
To lesere (HY og HL) uavhengig vurdert artiklene og hentet ut data fra alle kvalifiserte publikasjoner i henhold til kriteriene nevnt ovenfor. Følgende informasjon ble registrert for hver studie: første forfatter, utgivelsesår, land eller region opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, antall saker og kontroller, antall saker og kontroller av genotype, kilden til kontrollgruppen (populasjonsbasert eller sykehusbasert), genotyping metoder, mindre allelfrekvenser i kontroller, metode for matchende kontroller saker. Eventuelle avvik mellom de to etterforskerne ble løst ved diskusjon og konsultasjon med en tredje anmelder (LW).
Kvalitetspoeng vurdering
Kvaliteten inkluderte studiene ble uavhengig vurdering av de samme to lesere som bruker vurderingskriteriene for kvalitet, som ble endret fra tidligere utgitt meta-analyse av molekylære assosiasjonsstudier [46], [47]. Vi inkluderte følgende forhold knyttet til både tradisjonelle epidemiologiske hensyn og kreft genetiske problemer i form av kvaliteten på studiene: representativitet av tilfellene, representativitet av kontrollene, konstatering av GI kreft, kontroll utvalg, genotyping undersøkelse, svarprosent, og totale utvalget størrelse. Kriteriene er beskrevet i detalj i Tabell S1, og resultatet ble definert som 1 til 3 poeng gitt til hver komponent, eller 0 hvis fraværende eller studiet med en prøvestørrelse på mindre enn 200. Et endelige kvaliteten resultatet ble oppnådd ved summering av hvert komponent som gir et område fra 0 (laveste) til 15 (høyeste). Studier scoring 8 ble klassifisert som lav kvalitet, og de ≥8 så høy kvalitet. Uenighet ble løst ved samråd med tredje anmelder
Statistisk analyse
Avvik fra genotypefrekvensene av
NQO1
609C . T polymorfisme hos kontrollpersonene fra Hardy-Weinberg likevekt ( HWE) ble testet ved hjelp av Chi-square egnethets, og en
P
verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. Odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å estimere sammenhengen mellom
NQO1
609C T polymorfisme og kreftrisiko. Vi estimerte risikoen for variant homozygot TT og heterogen CT genotyper, sammenlignet med villtype homozygot CC genotype, og deretter for CT /TT
vs.
CC og TT
vs.
CC /CT, forutsatt både dominante og recessive effekt-modeller, henholdsvis. Den heterogenitet på tvers av studier ble vurdert med
Q
test, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når en
P-
verdi 0,1 for
Q
statistikk [48]. Dersom heterogenitet var ikke signifikant, ble det faste effekt-modell som brukes for å beregne sammendrags OR og 95% CI; Ellers ble det tilfeldig effekt modellen [49]. Vi har også beregnet
Jeg
2 indeksen, som kan kvantifisere graden av heterogenitet i en meta-analyse [50]. Den potensiell kilde til heterogenitet på tvers av studier ble utforsket av stratifisering og meta-regresjonsanalyser. Stratifisert analysene ble utført av flere studie egenskaper, for eksempel etnisitet, type kreft (hvis en krefttype inneholder mindre enn to studiene, ble det flettet inn i «andre kreftgruppen), og kvalitetspoeng studier (kvalitetsscore 8 og ≥8). I tillegg ble de studier som undersøker flere typer av kreft eller flere etniske delt opp i grupper for undergruppen analyse. Både Begg og Egger tester [51], [52] ble anvendt for å teste for publikasjonsskjevhet. En
P-
verdi 0,1 ble brukt som en indikasjon på tilstedeværelsen av potensielle publikasjonsskjevhet. Sensitivitetsanalyser ble utført ved å inkludere og ekskludere studier ikke i HWE, og ved å fjerne en studie på et tidspunkt for å vurdere påvirkning av enkeltstudier på samlede ORS hhv. Alle analysene ble utført ved hjelp omtale Manager (v.5.0, Oxford, England) og Stata (versjon 8.2, Stata Corp LP, College Station, TX, USA). I tillegg, for hver statistisk signifikant sammenheng, beregnet vi den falske positive rapport sannsynlighet (FPRP) ved anvendelse av metoden beskrevet av Wacholder et al [53] for å evaluere robusthet av funnene. Wacholder et al foreslått at estimering av statistisk styrke basert på evnen til å detektere en ELLER på 1,5 (eller 0,67 = 1 /1,5 for en ELLER mindre enn 1,0), med et a-nivå som tilsvarer den observerte
P
-verdi [53]. Fordi en enkeltnukleotidpolymorfi vanligvis viser en relativt liten effektstørrelse (dvs. OR 1,5), presenterte vi resultatene for en OR på 1,2. En FPRP mindre enn 0,2 ble ansett som en bemerkelsesverdig forening [53].
Resultater
Kjennetegn på alle inkluderte studier
Per 06.10.2011 hadde vi identifisert 29 potensielt kvalifiserte studier som har undersøkt sammenhengen mellom
NQO1
609C T polymorfi og risiko for GI kreft. Etter å hente den fulle teksten til disse 29 artiklene, vi ekskludert 9 artikler på grunn av følgende årsaker: en rapportert sammenhengen mellom
NQO1
609C T SNP og
H. pylori
seropositive [54]; en ikke fokusere på
NQO1
609C T, men på
NQO1
R139W SNP (rs4986998) [55]; tre var for foreningen mellom
NQO1
609C T SNP og kolorektal adenom [56], [57], [58]; to var for sammenhengen mellom
NQO1
609C T genotyper og NQO1 aktivitet [59] eller telomerlengde [60]; to var for gjennomgang eller meta-analyse artikler [61], [62]. I tillegg er den kaukasiske kontrollgruppen (252 kaukasiske kontroller) i studien av Zhang et al. [45] hadde overlappende fag ble benyttet i studien ved Sarbia et al. [43], og esophageal kreftpasienter (193 tilfeller) i studien av Zhang et al. [63] ble også overlappet med de i den samme forfatter studie [45]. Derfor ble disse 252 kaukasiske kontroller og 193 esophageal kreftpasienter ekskludert for å unngå dobbelttelling i vår meta-analyse. Flytskjemaet i figur 2 oppsummerer denne litteraturgjennomgang prosessen.
Totalt data fra 20 publikasjoner med 5,491 tilfeller og 5,917 kontrollene var tilgjengelig for våre meta-analyse. Hovedtrekkene i de inkluderte publikasjonene er presentert i tabell 1. Blant de 20 publikasjoner, fire studiene var for spiserørskreft [45], [64], [65], [66], en for magekreft [67], ni for kolorektal kreft [55], [59], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], to for kreft i bukspyttkjertelen [ ,,,0],77], [78], en for leverkreft [79], og tre for flere typer GI kreft [43], [63], [80]. Av alle studiene ble 11 studier utført hos kaukasiske populasjoner [43], [65], [66], [68], [71], [72], [73], [74], [75], [76] [77], [78], syv i asiatiske populasjoner [63], [64], [67], [69], [70], [79], [80], og to i flere populasjoner [45], [76]. Polymerase kjedereaksjon (PCR) -restriction fragmentlengde-polymorfisme (RFLP) metode ble anvendt for å bestemme genotypen i alle de inkluderte studiene med unntak av en av Mohelnikova-Duchonova et al. [78], hvor TaqMan®-analysen ble brukt. De genotype frekvensfordelinger av
NQO1
609C T polymorfisme i kontroller i 19 av 20 inkluderte studier var i samsvar med HWE. Den HWE test i studien ved Lafuente et al. ble ikke nevnt [72]; Vi kan heller ikke utføre HWE test for fagene (enten tilfeller eller kontroller) i den studien, fordi bare det totale antallet av de kombinerte genotyper (TT
vs.
CT /CC) var tilgjengelig. Derfor denne studien ble inkludert i analysen for den recessive modellen, men ikke for andre genetiske modeller. Kvalitetspoeng for de enkelte studiene varierte 4-13, med 60,0% (12 av 20) av studiene blir klassifisert som høy kvalitet (≥8).
Frekvens av
NQO1
609 C T polymorfisme i kontrollpopulasjoner
Av 5,917 kontrollpersoner inkludert i denne meta-analyse, 3622 var kaukasiere og 2295 var asiater. Frekvens fordelinger av genotyper av
NQO1
609 C T polymorfisme var forskjellig mellom disse to etniske grupper. Frekvensen av TT, CT, og CC genotyper var 3,1%, 28,2% og 68,7%, henholdsvis i kaukasiere og 13,1%, 44,7% og 42,2% blant asiater, henholdsvis (Tabell 2).
Association mellom
NQO1
609C T polymorfisme og risiko for GI kreft
Totalt, som vist i tabell 3, sammenlignet med villtype CC homozygot genotype, CT heterozygot genotype var signifikant assosiert med et beskjedent økt risiko for GI kreft (CT
vs
CC: OR = 1,10, 95% KI = 01.01 til 01.19.). En viktigste effekten var også signifikant i den dominerende modellen (CT /TT
vs
CC: OR = 1,11, 95% KI = 01.02 til 01.20.) (Figur 3). Det var ingen signifikant heterogenitet blant studiene (
P
heterogenitet = 0,27 og
I
2
= 0,15 for CT
vs
CC;.
P
heterogenitet = 0,14 og
i
2
= 0,27 for CT /TT
vs
. CC). Vi fant lignende effekter i homozygot sammenligning (TT
vs
cc: OR = 1,20, 95% KI: 0,96 til 1,50). Og i recessive modellen sammenligning (TT
vs
CT /CC: OR = 1,22, 95% KI: 0,98 til 1,51). Men disse effektene ikke statistisk signifikans. En beskjeden heterogenitet blant studiene ble observert (
P
heterogenitet = 0,09 og
I
2
= 0,32 for TT
vs
CC;.
P
heterogenitet
=
0,06 og
i
2
= 0,36 for TT
vs
. CT /CC). Påfølgende følsomhetsanalyser ble utført ved å fjerne selvstudium sekvensielt, og vi fant ut at alle unntatt én japansk studie av Hamajima et al. [80] litt påvirket den samlede samlede ORS. Etter eksklusjon av denne studien, ble en betydelig økt risiko funnet i homozygot sammenligning (TT
vs
cc: OR = 1,27, 95% KI: 1,03 til 1,47) eller i recessive modellen sammenligning (TT
vs
CT /CC: OR = 1,29, 95% KI:. 1,05 til 1,59), og heterogenitet blant studiene var ikke signifikant (
P
heterogenitet = 0,18 og
jeg
2
= 0,23 for TT
vs
CC;.
P
heterogenitet
=
0,20 og
i
2
= 0,20 for TT
vs
CT /CC), noe som tyder på at denne studien kan bidra til den observerte heterogenitet på tvers av studier
NQO1
609C .. T polymorfisme var assosiert med et beskjedent økt risiko for GI kreft i en dominerende modellen (CT /TT
vs.
CC).
i stratifisert analyse av etnisitet, som vist i tabell 3, ble betydelig forhøyet kreftrisiko funnet blant kaukasiere i heterozygot genotype sammenligning (CT
vs
CC. OR = 1,13, 95% KI: 1,01 -1,26,
P
heterogenitet = 0,24 og og
i
2
= 0,22) og den dominerende modellen sammenligning (CT /TT
vs
. CC: OR = 1,14, 95% KI 5 01.02 til 01.26,
P
heterogenitet = 0,26 og
I
2
= 0,27), men ikke i homozygot genotype sammenligning (TT
vs
CC: OR = 1,20, 95% KI:. 0,91 til 1,58,
P
heterogenitet = 0,27 og
I
2
= . 0,19) og recessiv modell sammenligning (TT
vs
CT /CC: OR = 1,25, 95% KI: 0,96 til 1,62,
P
heterogenitet = 0,20 og
jeg
2
= 0,25). Ingen signifikant heterogenitet ble observert for alle genetiske Modus1 sammenligninger. Den leave-one-out følsomhetsanalyse fant at ingen enkelt studie dramatisk påvirket den totale samlede ORS (data ikke vist). I asiater, ingen signifikant sammenheng mellom
NQO1
609C ble T polymorfisme og risiko for GI kreft funnet for alle variant genotyper (CT
vs
cc: OR = 1,07, 95% KI : 0,94 til 1,23,
P
heterogenitet = 0,43 og
I
2
= 0,0; TT
vs
cc: OR = 1,25, 95% KI: 0,90 til 1,73,
P
heterogenitet = 0,05 og
i
2
= 0,50), den dominerende modellen (CT /TT
vs
. CC: OR = 1,07, 95% KI: 0,94 til 1,26,
P
heterogenitet = 0,17 og
i
2
= 0,32) og recessiv modell (TT
vs
CT /CC: OR = 1,22, 95% KI: 0,90 til 1,21,
P
heterogenitet = 0,27 og
I
2
= 0,52) . Imidlertid viste leave-one-out sensitivitetsanalyse som etter fjerning av studie av Hamajima et al. [80], heterogeniteten blant studiene redusert, og en signifikant sammenheng ble funnet i recessive modellen (TT
vs
.CT /CC: OR = 1,36, 95% KI: 1,02 til 1,81,
P
heterogenitet = 0,23 og
I
2
= 0,26). I ytterligere stratifisering analyse av kreft området (tabell 3), ble et beskjedent betydelig økt risiko funnet for tykktarmskreft under dominerende modellen i kaukasiere (CT /TT
vs
CC. OR = 1,13, 95% KI : 1,00 til 1,28,
P
heterogenitet = 0,34 og
I
2
= 0,11). Men ingen signifikant sammenheng ble observert for andre kreftformer, enten i kaukasiere eller i asiater. Den leave-one-out følsomhetsanalyse viste at ingen enkelt studie dramatisk påvirket den totale samlede ORS (data ikke vist).
Vi har også utført subgruppeanalyse kvalitetspoeng studier (tabell 3). Vi fant ut at CT heterozygot genotype var signifikant assosiert med et beskjedent økt risiko for GI kreft, sammenlignet med villtype homozygot genotype (CC) i studier med høy kvalitet score (≥8.0) (CT
vs
cc: OR = 1,10, 95% KI: 1,00 til 1,22;
P
heterogenitet = 0,27 og
I
2
= 0,18), og en slik effekt var også funnet i den dominerende genetiske modellen (CT /TT
vs
cc: OR = 1,11, 95% KI: 01.01 til 01.22;
P
heterogenitet = 0,30 og
i
2
= 0,15). Lignende effekter ble også funnet for homozygot genotype sammenligning (TT
vs
cc: OR = 1,13, 95% KI: 0,92 til 1,39;
P
heterogenitet = 0,48 og
jeg
2
= 0,0) og for recessive genetiske modellen sammenligning (TT
vs
.CT /CC: OR = 1,17, 95% KI: 0,96 til 1,41;
P
heterogenitet = 0,36 og
I
2
= 0,08), selv om de ikke nådde statistisk signifikans. I undergruppen av lav kvalitet studier, ingen signifikant sammenheng mellom
NQO1
609C ble observert T polymorfisme og risiko for GI kreft. Sensitivitetsanalyser viste at ingen enkelt studie påvirket kvantitativt de totale samlede ORS (data ikke vist).
Evaluering av heterogenitet
I denne studien brukte vi
Q
test og
i
2
indeks for å evaluere heterogenitet på tvers av studier. Som vist i tabell 2, selv om
Q
test viste at det var ingen signifikant heterogenitet i noen generelle sammenligninger og subgruppeanalyser,
I
2
index antydet at en lav til høy heterogenitet på tvers av studiene er presentert i de fleste av sammenligninger. Vi vurderte heterogenitet på tvers av studier av etnisitet, kreft området, og kvaliteten på studiene, og funnet ut at de ikke bidrar til heterogenitet observert i studiene i den samlede meta-analyse (TT
vs
cc: t = – 0,24,
P
= 0,815 for etnisitet, t = 0.02,
P
= 0,988 for kreftformer, og t = 0,39 8,
P
= 0,703 for studiekvalitet TT
vs
.CT /CC: t = 0,00,
P
= 1,000 for etnisitet, t = -0,29,
P
= 0,773 for kreftformer, og t = 0,29,
P
= 0,777 for studiekvalitet). Disse forholdene ble også funnet ikke å bidra til den heterogenitet på tvers av studier i noen av de undergruppeanalyse (data ikke vist). Sammen med resultatene fra den leave-one-out sensitivitetsanalyse som nevnt ovenfor, studiet av Hamajima et al. kan være den viktigste kilden til den observerte heterogenitet på tvers av studiene i denne meta-analysen.
publiseringsskjevheter
Både Begg og Egger tester ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av de inkluderte studiene. Formen på trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri for alle genetiske modeller i den generelle meta-analyse (figur 4). Den Begg test og Egger test ikke presentere noen signifikant statistisk bevis for publikasjonsskjevhet for noen av de genetiske modellene (CT
vs
cc:
P
Begg
=
0,529 og
P
Egger
=
0,369, TT
vs
cc:
P
Begg
=
0,726 og
P
Egger
=
0,690, CT /TT
vs
cc:
P
Begg
=
1,000 og
P
Egger
=
0,671, og TT
vs
.CT /CC:
P
Begg
=
0,626 og
P
Egger
=
0,700.) Verken trakt tomter eller Begg og Egger tester påvist noen åpenbare bevis på publikasjonsskjevhet i subgruppeanalyser for alle genetiske modeller (data ikke vist).
Hvert punkt representerer et individuelt studium for den angitte foreningen.
til slutt, fordi mange undergrupper sammenligninger ble gjennomført, vi beregnet falsk positiv rapport sannsynlighet (FPRP) for hver statistisk signifikant resultat. Som vist i tabell 4, med den forutsetning av en moderat tidligere sannsynlighet på 0,1 og OR for den spesifikke genotype var 1,2, de FPRP verdiene for de viktige funnene i heterozygot genotype sammenligning (CT vs. CC) og den dominerende modellen (CT /TT vs. CC) i alle fag, og i den dominerende modellen i kaukasiere (CT /TT vs. CC) var 0,138, 0,074, 0,099, henholdsvis. Det ble imidlertid større FPRP målte verdiene for andre signifikante sammenhenger mellom
NQO1
609C . T polymorfisme og risiko for GI kreft
Diskusjoner
I denne meta -analysemetoder med 5,491 tilfeller og 5,917 kontroller, den varianten CT heterozygot genotype og den kombinerte CT /TT genotype av
NQO1
609 C T polymorfisme ble funnet å være assosiert med et beskjedent økt risiko for GI kreft, og ingen signifikant heterogenitet ble funnet på tvers av studier. Det ble også bemerket at når begrense den samlede analysen til studier med høy kvalitet, resultatene var vedvarende og robust, med
NQO1
609 T-allelet blir signifikant assosiert med økt risiko for GI kreft. Publikasjonsskjevhet ble ikke observert i denne studien. Disse funnene tyder på at
NQO1
609C . T polymorfisme kan endre risikoen for GI kreft
Våre funn har noen biologisk plausibilitet, fordi NQO1 utfører flere funksjoner i cellen. Bevis tyder på at NQO1 har en beskyttende funksjon i mobilnettet forsvar mot toksisitet av elektro og oksidasjons metabolitter av xenobiotiske kinoner [81]. I tillegg har den induksjon beskytter cellene mot karsinogenese [27], [28], [29], [30], [31], [81]. Konstitutiv ekspresjon av NQO1 er funnet i de fleste humane vev, hvor dens ekspresjon er sterkt indusert av ulike stimuli, inkludert antioksidanter, oksidanter, xenobiotika, tungmetaller, UV-lys og ioniserende stråling [37]. Det har vist seg at NQO1 er overuttrykt i mange humane tumorer, inkludert kreft i lunge, bryst, lever, spiserør, mage, tykktarm, bukspyttkjertel, og blære [24], [31], [42], [43], [ ,,,0],82], [83], [84], [85].
NQO1
knockout mus ble rapportert å ha markert økt følsomhet for 7,12-dimetylbenz (a) antracen (DMBA) – og benzo (a) pyren (BP) -indusert hud kreftutvikling [86], [87 .]
Menneske
NQO1
er polymorfe [88], hvorav
NQO1
609C T polymorfisme, i form av sin frekvens og fenotypiske konsekvenser, er mest fremtredende og dermed intensivt studert. Våre resultater er konsistente med potensielt endrede biologiske funksjoner av NQO1 ved 609C T polymorfisme. Selv om foreningen av homozygot variant genotype (TT) med samlet kreftrisiko oppnådde ikke statistisk signifikans, styrke og retning for foreningen for GI kreft var vedvarende i både generelle og noen undergrupper i vår meta-analyse. Fordi frekvensen til TT genotype av
NQO1
609C T polymorfisme var lav i de publiserte studien populasjoner, med 3,1% og 13,1% av kontrollene blir TT homozygot i kaukasiere og asiater, henholdsvis, kanskje vi ikke har tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise den svake effekten av denne varianten genotype på risiko for GI kreft. Videre studier med større utvalgsstørrelser er garantert.
GI kreft representerer en heterogen gruppe av maligniteter. Bortsett fra noen felles risikofaktorer, forskjellige primære områder av GI kreftformer har ulike risikofaktorer og dermed ulike årsaker. For eksempel, i tillegg til røyking og alkoholforbruk,
H. Pylori
infeksjon er involvert i magekreft og HBV /HCV-infeksjon er involvert i leverkreft, mens kosten eksponering for heterosykliske aminer (HCAs), nitrosaminer, polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) som stammer fra rødt kjøtt og bearbeidet kjøtt er en viktig risikofaktor faktor for colorectum kreft. Slike etiologiske heterogenitet i GI kreft øker muligheten for at
NQO1
polymorfi kan være forbundet med bestemte typer GI kreft, fordi NQO1 spiller en viktig rolle i avgifte kosten kreftfremkallende forbindelser som HCAs, PAH og nitrosaminer [89] .
