Abstract
Bakgrunn
Studier har indikert at statiner påvirke risiko og dødelighet av flere typer solide tumorer. Men sammenhengen mellom statin bruk og overlevelse hos pasienter med tykktarmskreft (CRC) er fortsatt uklart.
Metoder
Vi søkte PubMed og Embase databaser for relevante studier publisert frem til september 2014 som vurderte statin bruk og CRC prognose. Den primære utfallet var total overlevelse (OS) og kreftspesifikk overlevelse (CSS). De sekundære utfall var sykdomsfri overlevelse (DFS) og tilbakefall overlevelse (RFS). Hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble hentet ut og slått sammen med Mantel-Haenszel random-effekt modellering. Alle statistiske tester var tosidig.
Resultater
Fire studier på post-diagnose statinbehandling og fem studier på pre-diagnose statin bruk ble inkludert i vår meta-analyse av 70,608 pasienter. Sammenlignet med ikke-brukere, pasienter med post-diagnose statin bruk tjente overlevelse fordeler for OS (HR 0,76, 95% KI: 0,68 til 0,85, P 0,001) og CSS (HR 0,70, 95% KI: 0,60 til 0,81, P 0,001). I tillegg observerte vi at pre-diagnose statin bruk forlenget overlevelse av pasienter med CRC for OS (HR 0,70, 95% KI: 0,54 til 0,91, P = 0,007) og CSS (HR 0,80, 95% KI: 0,74 til 0,86, P 0,001). Vi har imidlertid ikke observere en overlevelsesgevinst for DFS (HR 1,13, 95% KI: 0,78 til 1,62, P = 0,514) eller RFS (HR 0,98, 95% KI: 0,36 til 2,70, P = 0,975) i CRC pasienter med post-diagnose statin bruk
Konklusjoner
statin bruke før eller etter kreftdiagnose er relatert til reduksjon i total og kreftspesifikk dødelighet i kolorektal kreft overlevende
Citation..: Cai H, Zhang G, Wang Z, Luo Z, Zhou X (2015) Forholdet mellom bruk av statiner og pasientoverlevelse i tykktarmskreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 10 (6): e0126944. doi: 10,1371 /journal.pone.0126944
Academic Redaktør: Yu-Jia Chang, Taipei medisin Universitetet, TAIWAN
mottatt: 15 desember 2014; Godkjent: 09.04.2015; Publisert: 01.06.2015
Copyright: © 2015 Cai et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Data som trengs for å gjenskape vår studie kan bli funnet i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksistere.
Innledning
Som den mest foreskrevne legemidler for behandling av hyperkolesterolemi, statiner eller 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktase hemmere har vist seg å redusere hjerte- hendelser og dødelighet i flere randomiserte kliniske studier [1-3]. I tillegg kan de forebygge utviklingen av ondartede celler [4] og modifisere sine adhesive egenskaper [5]. Faktisk har flere observasjonsstudier og meta-analyser rapportert at statiner er forbundet med redusert risiko for flere kreftformer, inkludert primær lever [6], blære [7], gastrisk [8], kolorektal (CRC) [9], gynekologisk [10 ], og lungekreft [11]. Flere nylig, har flere studier rapportert effekten av statiner på overlevelse utfallet av solide kreft [12]. Flere mulige mekanismer har blitt rapportert om effekten av statiner på kreft.
Statiner kan indusere apoptose ved å regulere flere signalveier, inkludert MEK og ERK trasé [13]. Statiner har blitt funnet å hemme vekst og induserer apoptose i CRC-cellelinjer uavhengig av mutasjonsstatus [14]. Statiner ble også funnet å påvirke angiogenese og invasjon ved å hemme geranylgeranylation av Rho familien proteiner [15]. Pravastatin har blitt rapportert å hemme tykktarmskreft indusert av direktevirkende carcinogen N-metyl-N-nitroso-urea i F344 rotter [16].
Nyere epidemiologiske studier har vist reduksjon i dødsrisiko blant statinbrukerne med eggstokkreft [17], prostata [18], og nyrecelle [19] kreft og melanom [20] sammenlignet med ikke-brukere.
noen studier de siste årene har vist at statin bruk kan forbedre overlevelse hos pasienter med CRC. Men resultatene er inkonsistente. Lakha et al. [21] observerte ikke en sammenheng mellom total overlevelse (OS) eller kreftspesifikk overlevelse (CSS) og statin bruk post-CRC diagnose eller pre-CRC diagnose. Cardwell et al. [22] rapporterte at statin bruk i post-diagnose CRC pasienter var assosiert med en 29% reduksjon i kreftspesifikk overlevelse og at pre-diagnose statin bruk var assosiert med en 14% reduksjon i kreftspesifikk overlevelse.
til dags dato har ingen systematisk analysert sammenhengen mellom statin bruk og prognose i CRC pasienter. Denne forskningen forsøkte å sammenfattes publiserte studier for å få en bedre forståelse av den prognostiske betydningen av statin bruk i CRC pasienter om OS, CSS, sykdomsfri overlevelse (DFS), og tilbakefall overlevelse (RFS).
metoder
data~~POS=TRUNC og søk
Vi utførte litteratursøk hjelp PubMed og Embase databaser for studier publisert frem til september 2014. Dette litteratursøk, som ble utført ved hjelp av medisinsk emneord og Emtree overskrifter og relatert tekst og søkeordsøk, var relatert til den prognostiske effekten av statin bruk på pasienter med CRC. Søkeordene var som følger: ( «colorectal svulster «eller» kolon svulster «eller» rektale svulster «eller» store tarm svulster») og ( «statin» eller «hydroksymetylglutarylkoenzym koenzym reduktasehemmere» eller «HMG-CoA-reduktasehemmere») og ( «overlevelse «eller» prognose «eller» dødelighet «). I tillegg ble referanser til alle kvalifiserte studier manuelt anmeldt for flere relevante studier. Detaljerte søkeord og strategier er gitt i S1 fil. Litteratursøket ble uavhengig utført av to forfattere (HPC og GWZ). Referanselistene til relevante artikler ble søkt uten språkbegrensninger.
Studier Utvalg og Kriteriene
To uavhengige anmeldere (HPC og GWZ) valgte de identifiserte studier ved å lese titler og sammendrag. Den fulltekst ble hentet for evalueringen hvis temaet studien ikke kunne fastslås fra sin tittel eller abstrakt. Diskusjoner ble utført med en tredje part (XCZ) for å løse eventuelle uenigheter
Studier ble inkludert hvis de møtte følgende inklusjonskriterier:. (1) pasientene hadde kolon eller endetarmskreft eller CRC; (2) sammenhengen mellom statin bruk og prognose ble analysert; (3) tiden for statin bruk var før eller etter CRC diagnose; og (4) hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) ble gitt, eller data var tilgjengelige som tillot disse variablene skal beregnes.
datauttrekk
To anmeldere ( HPC og GWZ) utført uavhengige datauttrekk fra utvalgte studier. Eventuelle uenigheter ble løst ved diskusjon med en tredje anmelder (ZHL) for å nå en endelig enighet. Vi brukte et standardisert data abstraksjon skjema for å samle inn følgende beskrivende informasjon: førsteforfatter, opprinnelsesland, studiedesign, tumortype, antall pasienter, scene, tid på statin bruk debut (pre-diagnose eller etter diagnose), behandlingsregime , overlevelse endepunkter, variabler justert og HR-estimater med tilhørende 95% CI’er av relevante utfall.
Vurdering av studiekvalitet
Newcastle-Ottawa skala (NOS) ble brukt for å vurdere metodisk kvalitet [23], som omfatter tre viktigste aspektene ved valg, sammenlignbarhet og eksponering. En score på 5-8 poeng regnes som høy kvalitet, og 5 poeng anses som lav kvalitet. To forfattere (HPC og XCZ) uavhengig utført kvalitetsvurdering. En ekstra forfatter (ZW) undersøkt og utvalgt informasjon uavhengig i henhold til de opprinnelige studiene
Statistical Analysis
Vi har utført statistiske analyser ved hjelp av Stata statistisk programvare (versjon 12.0,. Stata Corporation, College Station, TX , USA). Vi søkte DerSimonian og Laird tilfeldig effekt-modeller til basseng HRS for hver analyse. Alle analyser ble fordelt etter CRC diagnose varighet (statin bruk utbruddet før eller etter CRC diagnose). En HR større enn en angitt en dårligere prognose i statin brukergruppe og en HR mindre enn en angitt en bedre prognose i statin brukergruppe. OS ble definert som tiden mellom dato for CRC diagnose og dato for død som følge av enhver årsak. CSS ble definert som tiden mellom dato for CRC diagnose og dato for død som følge av CRC. I tillegg har vi definert DFS som tiden fra dato for CRC diagnose som for svulst tilbakefall eller siste oppfølging hvor ingen tilbakefall eller metastasering ble oppdaget, og RFS ble definert som tiden fra dato for CRC diagnose som for første tumorresidiv. Det jeg
2 statistikken ble brukt for å vurdere heterogenitet ved å undersøke hvor stor prosentandel av interstudy variasjon, med verdier fra 0% til 100%. En I
2 verdi mindre enn 30% indikerte ingen åpenbar heterogenitet, og en verdi som er større enn 50% var forenlig med økende heterogenitet. Trakt plott asymmetri, samt Begg rang korrelasjonsmetoden og Egger vektet regresjon metode, ble anvendt for å oppdage potensielle publikasjonsskjevhet, og en P-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Sensitivitetsanalyse ble utført for å undersøke påvirkning av enkelte studier på den samlede effekten størrelse estimat ved å utelate en studie om gangen og rekalkulerer sammenslåtte estimatet.
Resultater
Søkeresultater
i alt 607 potensielt relevante artikler ble hentet av vår søkestrategi, og 54 studier forble etter gjennomgang titler og /eller sammendrag og forseggjort vurderinger av hele teksten; til slutt, syv studier med andre inklusjonskriteriene [12, 21, 22, 24-27]. Disse syv studiene omfattet 70,608 pasienter, fire [21, 22, 26, 27] som evalueres statin bruk etter CRC diagnose (alle vurderes OS, tre undersøkte CRC-spesifikk overlevelse, to undersøkte DFS, og to undersøkte RFS), og fem [ ,,,0],12, 21, 22, 25, 26] som vurderes statin bruk før CRC diagnose (to undersøkte OS, og fem rapportert CRC-spesifikk overlevelse). Den detaljerte litteratur screening prosessen er vist i figur 1.
Studie Kjennetegn
De generelle egenskapene til hver studie er oppført i tabell 1. Den inkluderte studiene bestod av fem prospektive studier [21 , 22, 25-27] og to retrospektive studier [12, 24], hvorav en var en nestet case-control studie [25], og seks kohortstudier [12, 21, 22, 24, 26, 27]. I henhold til ni-punkts NOS, alle inkluderte studiene var av høy kvalitet, publisert etter 2009 og brukt multivariat analyse (S1 tabell). Syv studier justert for alder ved diagnose og kjønn. Fire studier justert for medikamentkombinasjoner med acetylsalisylsyre eller NSAIDs. Fire studier inkluderte pasienter med CRC, to studier inkludert de med tykktarmskreft, og en følger de med endetarmskreft. De inkluderte studiene vurderes pasienter med ulike kreft stadier. Tre studier undersøkte pasienter med CRC av alle stadier (I-IV), ett vurderes etapper I-III, ett vurderes turer I-II, ett vurderes fase III, og en ikke rapportere CRC scenen. Vi neste analysert oppfølgingsperioden for disse studiene, hvorav fem hadde et gjennomsnitt på over 5 år, en hadde et gjennomsnitt på 2,6 år og en ikke rapportere oppfølging tid. Tre studier ble utført i USA, to studier i Storbritannia, en i Danmark og en ikke rapportere studiested.
kvantitative data Synthesis
statin bruke før og etter CRC diagnose og overlevelse.
Syv studier med 70,608 pasienter på statinbehandling (pre-diagnose og post-diagnose) ble inkludert i vår meta-analyse. Sammenlignet med ikke-brukere, pasienter som bruker statiner fått overlevelse fordeler for OS (HR 0,76, 95% KI: 0,61 til 0,95, P = 0,016) og CSS (HR 0,80, 95% KI: 0,75 til 0,85, P 0,001) (fig 2).
statin bruk etter tykktarmskreftdiagnose og overlevelse.
Fire studier på post-diagnose statinbehandling ble inkludert i vår meta-analyse. Sammenlignet med ikke-brukere, pasienter med post-diagnose statin bruk tjente overlevelse fordeler for OS (HR 0,76, 95% KI: 0,68 til 0,85, P 0,001) og CSS (HR 0,70, 95% KI: 0,60 til 0,81, P 0,001)
Det ble ikke observert noen overlevelsesgevinst for DFS (HR 1,13, 95% KI:. 0,78 til 1,62, P = 0,514) eller RFS (HR 0,98, 95% KI: 0,36 til 2,70, P = 0,975) i CRC pasienter med post-diagnose statin bruk (figur 3).
En trakt tomt for publikasjonsskjevhet vurderingen er vist i figur 4.
statin bruk før CRC diagnose og overlevelse.
Fem studier på pre-diagnose statin bruk ble inkludert i vår meta-analyse. Sammenlignet med ikke-brukere, observerte vi at pre-diagnose statin bruk forlenget overlevelse av CRC pasienter for OS (HR 0,70, 95% KI: 0,54 til 0,91, P = 0,007) og CSS (HR 0,80, 95% KI: 0,74 til 0,86, P . 0,001) (fig 5)
statin bruk etter endetarmskreft diagnose og overlevelse
To studier undersøkte sammenhengen mellom post-diagnose statin bruk og CSS for. endetarmskreft og indikerte at statin bruk etter diagnosen ble signifikant assosiert med CSS for denne typen kreft (HR 0,63, 95% KI: 0,49 til 0,81, P 0,001) (figur 6). På grunn av begrenset antall studier, gjorde vi ikke analysere forholdet mellom post-diagnose statin bruk og CSS for tykktarmskreft.
Sensitivity Analysis
Følsomhetsanalyse ble gjennomført i OS gruppen ved å utelate hver studie og omberegning de samlede HR estimater (HR 0,75, 95% KI: 0,65 til 0,86, P 0,001)., som ikke signifikant påvirker sammenslåtte HRS
publikasjonsskjevhet
trakt tomter (fig 4) viste at det var ingen tydelig asymmetri for prediagnosis statin bruk og postdiagnosis statin bruk. Ingen signifikant skjevhet ble oppdaget ved hjelp av Begg regresjonsanalyse (P = 0,734) for OS eller CSS (P = 0,296) og Egger test for OS (P = 0,970) eller CSS (P = 0,310).
Diskusjoner
I denne studien, som har vurdert syv observasjonsstudier med 70,608 pasienter, fant vi at statin bruk var assosiert med redusert total dødelighet og CRC spesifikk dødelighet. Analyser stratifisert ved statin bruk før og etter CRC diagnose viste at post-diagnose statin bruk førte til en 30% reduksjon i CRC spesifikk dødelighet og en 24% reduksjon i total dødelighet sammenlignet med ikke-brukere. Men våre funn viser at pre-diagnose statin bruk førte til en 20% reduksjon i CRC spesifikk dødelighet og en 30% reduksjon i total dødelighet sammenlignet med ikke-brukere. Men gjorde post-diagnose statin bruk ikke bedre DFS eller RFS.
Selv om våre resultater er relativt konsekvent, er det flere begrensninger i denne meta-analysen på grunn av naturen av observasjonsstudier. Først, til tross for at nesten alle studier justert for noen potensielle confounders, vi kan ikke eliminere muligheten for at de endelige foreninger eller resultatene er tilbakevist av noen andre umålte variabler, for eksempel en historie med å ta ekstra medisiner, inkludert hypoglykemiske midler og blodtrykkssenkende legemidler, livsstil og molekylære funksjoner av svulster. Videre er de målte ledsagende variabler (for eksempel alder, kjønn og sykdomsstadiet) var mulig, men ikke definitive årsakene til de observerte sterke assosiasjoner mellom statin bruk og overlevelse utfall. Vi foretok ikke subgruppeanalyser på grunn av begrenset antall studier og utilstrekkelige data tilgjengelig. Derfor kan vi ikke undersøke andre faktorer som påvirker prognosen, for eksempel mikro ustabilitet (MSI) [28], CRC pasienter med ulcerøs kolitt (UC) [29], virkningen av anastomotic lekkasje etter kirurgi på tykktarmskreft (CRC) [30] , kromosomet 18q genotype [31], DCC status [31] osv
for det andre fikk vi ikke utforske effekten av medikamentkombinasjoner på overlevelse utfall fordi flere inkluderte studiene rapporterte at pasienter tok ikke bare statiner, men også acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs). Siddiqui et al. (2009) [12] fant ingen bevis for interaksjoner mellom statiner og konfunderende faktorer, som for eksempel bruk av acetylsalisylsyre /NSAID i CRC pasienter, og fant også noen synergieffekter av bruk av statiner i kombinasjon med acetylsalisylsyre /NSAID på CRC utvikling [32 , 33]. Ma et al. (2013) [27] viste at pasienter som tok statiner i tillegg til aspirin før diagnosen hadde bedret OS og CSS. Imidlertid Ng et al. (2009) [25] viste at de som tok statiner og acetylsalisylsyre etter diagnose ikke har forbedret OS eller CSS. Så om legemiddelkombinasjoner påvirke CRC utfallet krever videre studier.
For det tredje, dette meta-analyse ikke lenger analysere virkningene av den type, dose og varighet av statiner på prognosen for CRC pasienter fordi ingen detaljert informasjon var gitt i studier som kunne ha ført til mindre nøyaktige beregninger av prognose for statinbehandling. Lakha et al. (2012) [21] fant ingen signifikant sammenheng mellom statin dosering og CSS i CRC pasienter. I tillegg, Nielsen et al. (2012) [24] fant at stoffet dosering ikke var signifikant assosiert med CSS. Kaye et al. [34] fant at statin bruk i mer enn 3 måneder ikke var signifikant assosiert med CRC. Vi foreslår at statin bruk i tre måneder ikke kan være tilstrekkelig til å oppdage forskjeller, og andre statiner kan påvirke prognose. Tidligere studier har ikke funnet at bruk av ulike statiner konsekvenser CRC risiko [26], men videre studier er nødvendig.
Fjerde, de inkluderte studiene var primært observasjons og kan ha blitt påvirket av utvalgsskjevhet. Publikasjonsskjevhet kan også være uunngåelig i meta-analysen fordi noen studier med ubetydelig [35] resultater eller negative utfall er usannsynlig å bli publisert. Selv om vi har oppdaget symmetri i trakt plott av Egger test i vår studie, som et resultat av begrenset antall inkluderte studiene, fikk vi ikke bekrefte om publikasjonsskjevhet eksisterte i dagens meta-analyse. Dermed kan utilstrekkelig kontroll av confounders har ført til en overdrivelse eller undervurdering av overlevelsesgevinst estimatene.
Denne studien har flere sterke sider. Først må alle tidligere studiene fokusert på forholdet mellom statin bruk og risikoen for CRC [36, 37]. Vår studie er den første meta-analyse med et stort utvalg på mer enn 75.000 pasienter som vurderer forholdet mellom statin bruk og CRC prognose som gir tilstrekkelig kraft til å oppdage forskjeller i dødelighet skyldes statin bruk og CRC prognose. For det andre har vi brukt en uttømmende og reproduserbar søkestrategi for å hente all relevant litteratur i PubMed og Embase databaser. For det tredje har vi gjennomført sensitivitetsanalyse av sammenhengen mellom post-diagnose statin bruk for OS, og resultatene var robuste. I tillegg abstrahert vi overlevelsesdata av multivariate Cox proporsjonal fare modeller, som i stor grad redusert påvirkning av konfundering bias.
I sammendraget, våre funn basert på denne meta-analysen viser at statin bruk før og etter CRC diagnose er forbundet med forbedret OS og CRC-spesifikke overlevelsen hos pasienter med CRC. Den forbedrede CSS med statin bruk vedvarer hos pasienter med endetarmskreft. Store, prospektive, randomiserte studier bør gjennomføres for å undersøke sammenhengen mellom effektene av statin dose og type på CRC overlevelse.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Søk fraser til a) Pubmed, og b) Embase
doi:. 10,1371 /journal.pone.0126944.s001 plakater (docx)
S1 Table. Kvalitetsvurdering av de inkluderte studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0126944.s002 plakater (docx)
S1 Sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0126944.s003 plakater (DOC)
