Abstract
Bakgrunn
mTOR
genet regulerer cellevekst ved å kontrollere mRNA oversettelse, ribosom biogenesis, autofagi, og metabolisme. Unormalt økt uttrykk av
mTOR
var assosiert med kreftutvikling, og dets funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) kan regulere uttrykk for
mTOR Hotell og dermed bidra til kreftrisiko.
metodikk /hovedfunnene
i en sykehusbasert case-control studie av 1004 prostatakreft (PCA) tilfeller og 1051 kreftfrie kontroller, vi genotypet seks potensielt funksjonelle SNPs av
mTOR plakater (rs2536 T C, rs1883965 G A, rs1034528 G C, rs17036508 T C, rs3806317 A G, og rs2295080 T . G) og vurderes sine assosiasjoner med risiko for PCa ved hjelp av logistisk regresjonsanalyse
konklusjoner /betydninger
i single-locus analyse, fant vi en betydelig økt risiko for PCa forbundet med
mTOR
rs2536 CT /CC og rs1034528 CG /CC genotyper [justert OR = 1,42 (1,13 -1,78),
P
= 0,003 og 1,29 (1,07 til 1,55),
P
= 0,007), henholdsvis], sammenlignet med deres felles homozygote genotyper, mens
mTOR
rs2295080 GT /GG genotyper var assosiert med en redusert risiko for PCa [justert OR = 0,76 (0,64 til 0,92),
P
= 0,003], sammenlignet med vill-type TT genotyper. I den kombinerte analysen av de seks SNPs, fant vi at personer som bærer to eller flere uønskede genotyper hadde en økt risiko for PCa [justert OR = 1,24 (1,04 til 1,47),
P
= 0,016], sammenlignet med personer bærer mindre enn to uheldige genotyper. I flere dimensjon reduksjon analyse, body mass index (BMI) var den beste one-faktor modellen med høyest CVC (100%) og lavest prediksjonsfeil (42,7%) blant alle de syv faktorer. Modellen inkluderer et samspill mellom BMI, rs17036508, og rs2536 var den beste tre-faktor modell med høyest CVC (100%) og lavest prediksjonsfeil på 41,9%. Disse funnene antydet at
mTOR
SNPs kan bidra til risikoen for PCa i østlige kinesiske menn, men effekten var svak og trenger ytterligere validering av større befolkningsbaserte studier
Citation. Li Q Gu C, Zhu Y, Wang M, Yang Y, Wang J et al. (2013) Polymorfisme i
mTOR
Gene og risikoen for Sporadisk prostatakreft i en Eastern kinesiske befolkningen. PLoS ONE åtte (8): e71968. doi: 10,1371 /journal.pone.0071968
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 5 juni 2013; Godkjent: 10.07.2013; Publisert: 05.08.2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av midler fra «Kinas tusen talenter Program» Rekrutterings ved Fudan University, Science and Technology Committee of Shanghai kommune (Grant No. 12DZ2260100), Ministry of Science and Technology (Grant No. 2011BAI09B00), og helse- ( Grant No. 201002007). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den nest hyppigst diagnostisert kreft og den sjette største årsaken til kreftdød i menn ifølge den siste rapporten utgitt av International Agency for Research on Cancer (IARC) i 2008 [1] . Det har vært godt etablert at PCa er en av de uttales geografisk og etnisk relaterte menneskelige kreftformer, med en mye høyere forekomst observert i den vestlige verden enn i asiatiske land [2]. Nylig samlet bevis fra genom-wide assosiasjonsstudier (GWASs) tyder på at mer enn 40 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er assosiert med menneskelig PCa risiko, noe som også ble bekreftet i kinesiske mannlige befolkning. Imidlertid er nesten alle kandidat SNP’er rapportert å være i svake forbindelser med PCa risiko for å tidspunkt [3] – [6]. Derfor er det fortsatt ikke fullt ut forstått i hvilken grad genetiske faktorer og deres samspill med miljøegenskaper kan spille en rolle i etiologien av PCa.
phosphoinositide-3 kinase-AKT-mammalian target of rapamycin sti (PI3K /AKT /mTOR) er en viktig vei å kontrollere cellevekst og tumogenesis [7], [8]. Som en viktig nedstrøms effektor av PI3K /AKT /mTOR veien, har mTOR blitt bekreftet å være en sentral regulator av vitale cellulære prosesser, for eksempel cellevekst, spredning, metabolisme, migrering og apoptose, basert på
in vivo Hotell og
in vitro
undersøkelser [9] – [12]. Strukturelt mTOR inneholder flere viktige områder på tvers av hele proteinet, og av disse ble det rapamycin-bindende domene og kinasedomenet anses å være nært relevante for karsinogenese [13]. I tillegg har flere studier vist at mTOR målrettet terapi kan være utformet for å blokkere induksjonen av proliferativ, prosurvival, og onkogene funksjoner av
mTOR product: [14]. Derfor ble det spekulert i at
mTOR
er en mulig driver gen i kreftutvikling, og en lovende målpunkt og prognose markør i kreftbehandling også.
Somatiske avvik av PI3K /AKT /mTOR sti gener har vanligvis blitt observert i en rekke forskjellige maligniteter, inkludert PCa [8]. Og mutasjoner i
mTOR
genet har blitt identifisert i noen få kreft hos mennesker [15]; men mekanismen er ikke blitt godt etablert hittil. PCa husing nesten de samme kjente mutasjoner presenterer ofte med heterogene clinicpathologic egenskaper. Av samme token, genetiske faktorer, som naturlig forekommende polymorfe genetiske varianter eller SNPs i
mTOR
, kan bidra til variasjon i den individuelle responsen på PCa og utviklingen av denne sykdommen.
gitt at mTOR er en av de viktigste nedstrøms komponenter i mTOR-reaksjonsveien, som også kan motta signaler fra andre dreibare veier. Flere studier har vist at mTOR kan tjene som et lovende terapeutisk mål i fremtiden kreftbehandling. Og det har vært få studier hittil adressering rollen som felles, funksjonelle varianter i mTOR genet som PCA resistensfaktorer, sammen med noen variasjoner av andre sentrale gener i denne veien har blitt undersøkt som svake eller null assosiasjoner med kreftrisiko. vi utført en case-control studie av genotyping seks mulige funksjonelle SNPs i
mTOR
hjelp genomisk DNA fra 1004 pasienter med prostata adenokarsinom og 1051 kreftfrie kontroller i en Eastern kinesiske Han befolkningen. Vi testet hypotesen om at risikoen for PCa kan være forbundet med SNPs i
mTOR
genet og deres samspill med miljøfaktorer.
Materialer og metoder
Pasienter og kontroller
Vi rekrutterte PCA pasienter og de matchet kreftfrie kontroller fra genetisk ubeslektede kinesiske Han-deltakere mellom januar 2008 og januar 2012. Denne analysen inkluderte 1004 pasienter som var innbyggerne i de administrative regioner i det østlige Kina (inkludert Shanghai by, Zhejiang provinsen Jiangsu-provinsen og de omkringliggende områdene) og har vært histopathologically bekreftet primære prostata adenokarsinom ved Fudan University i Shanghai Cancer Center (FUSCC). Alle saker hadde fått noen tidligere kjemoterapi eller strålebehandling ved rekruttering. De kliniske faser ble bestemt og kategorisert i stadium I (T1a-bN0M0), stadium II (T1c-2N0M0), stadium III (T3-4N0M0), og stadium IV (T1c-4N1M0-1 eller T1-4N0-1M1) i henhold til svulsten-Node-metastaser system, og patologiske graderinger av PCA ble bestemt i henhold til WHOs kriterier [16]. Hele dokumentet, inkludert Gleason score, serum PSA nivå ved diagnose og klinisk stadieinndeling (TNM) ble abstrahert fra de arkiv medisinske poster. Den mannlige kontrollgruppen besto av 1051 kreftfrie individer, frekvens-matchet med tilfeller av alder (± 5 år) og geografiske regioner, rekruttert fra Taizhou longitudinell studie (TZL) [17] i samme periode. Personer med en kjent test av serum PSA . 4 ng /ml tilstede med eller uten unormal digital rektal undersøkelse ble ekskludert fra kontrollgruppen
Alle deltakerne ble intervjuet med et selvadministrert spørreskjema etter skriftlig informert samtykke ble innhentet. Blodprøver ble samlet inn og behandlet, med et skriftlig informert samtykke fra deltakerne, som en rutinemessig praksis av Institutional Tissue Bank på Shanghai Cancer Institute (for tilfeller) og TZL studien (for kontroller). Svarprosenten var 92% og 91% for saker og kontroller, henholdsvis. Forskningen ble godkjent av Institutional Review Board of FUSCC.
enkeltnukleotidpolymorfi utvalg
Blant alle de rapporterte
mTOR
SNPs, potensielt funksjonelle SNPs av interesse ble valgt fra NCBI-databasen dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) og SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) i henhold til følgende kriterier: 1) den mindreårige allel frekvens (MAF) rapporterte i HapMap was≥5% for kinesiske populasjoner; 2) å påvirke de funksjonelle områder av genet, inkludert transkripsjonsfaktorbindingssetet (TFBS), potensiell miRNA bindingssetet, skjøting regulering locus, og stoppkodonet; 3) koblingsulikevekt (LD) koeffisient
r
2 0,8 mellom SNPs; og) ikke inkludert i de publiserte GWASs studier. Til syvende og sist ble seks varianter valgt for denne studien, inkludert rs2536 T C, rs1883965 G A, rs1034528 G C, rs17036508 T C, rs3806317 A G, og rs2295080 T G, hvorav fire (rs1034528 G C, rs1883965 G A, rs2295080 T G, og rs3806317 A G) ligger i første intron regionen kan påvirke transkripsjonsfaktor bindingssetet (TFBS) aktivitet, to (rs2536 T C og rs17036508 T C) ligger i 3′-utranslaterte område (3 «UTR) region kan påvirke miRNA bindingssetet aktivitet, og SNP rs17036508 T C locus også spådd finne på potensialet skjøting nettstedet. Bio-analyse ble utført med HaploView programvare 4,2 for å estimere haplotype blokken for kinesisk populasjon (CHB) data fra HapMap (HapMap data Rel 27 Fase II + III), og ingen LD ble funnet mellom noen av disse SNPs beskrevet ovenfor. Alle disse seks utvalgte SNPs ble genotypet av TaqMan real-time PCR-metoden som beskrevet tidligere [17], og resultatene med 98% samtalepriser og 100% samstemmighet for dupliseres prøvene var akseptabelt for videre genotyping dataanalyse
.
Multifaktor dimensjoner Reduction (MDR) Analyse
Bevis indikerte at genet-gen og gen-miljø interaksjoner er vanskelig å være fullstendig karakterisert ved hjelp av logistisk regresjonsmodell. Og statistikken makt ville minke og type II feil ville øke når det oppdages interaksjoner av LR i case-kontroll studier med relativt små utvalgsstørrelser [18]. Som kontrast kan MDR analyse vinner noen av begrensningene i logistisk regresjonsmodell for interaksjoner ved å kollapse høy-dimensjonale data til en enkelt dimensjonal variabel med to nivåer. I den foreliggende undersøkelse, utførte vi MDR-analyse, som beskrevet tidligere [19]. Vi brukte en modell av 100-fold kryssvalidering og gjentok fullstendig analyse for 10 ganger under forskjellige tilfeldige frø, og da testen ble gjentatt 1000 ganger under nullhypotesen av ingen sammenheng. Som et resultat, ble modellen som anvender den minimalisert prediksjonsfeil sammen med den maksimerte kryssvalidering konsistens (CVC) anbefales. Denne analysen ble utført ved hjelp av MDR V2.0 beta 8.2 programvare (https://www.multifactordimensionalityreduction.org/).
Statistisk analyse
Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for evaluering av genotype distribusjoner av kontrollene ble utført av en godhet-of fit χ
2 test. Forskjeller i frekvensfordelinger av alleler, genotyper og de valgte kategoriske variabler mellom saker og kontroller ble evaluert av Pearsons χ
2 test under ulike genetiske modeller (inkludert dominerende modellen, recessive modell, og additiv modell). Crude og justert odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet i henhold til de betydelige genetiske modeller av univariate og multivariate ubetinget logis regresjonsmodeller, henholdsvis å vurdere assosiasjoner mellom genotyper og risikoen for Pca med og uten justering for av konfunderende faktorer. Gitt denne studien var enkelt etnisitet, og alt av SNPs loci var enig med HEW, de konfunderende faktorer som bør justeres for var alder, røykestatus, og kroppsmasseindeks (BMI). Ytterligere fordeling analyser ble gjennomført for å beregne sammenslutninger av SNP genotyper med PCa risiko ved demografiske og klinikk-patologisk variabler, etterfulgt av homogenitet Q-tester for å påvise noen forskjell i risikoestimater mellom lagene. Basert på de observerte genotyper, haplotype frekvenser og individuelle haplotyper ble generert ved hjelp av Statistical Analysis Software PROC haplotype, med en referansegruppe på vanlig haplotype, for å beregne ORS for haplotyper assosiert med PCa risiko i logistisk regresjonsanalyse. For alle vesentlige Funnene i vår studie, beregnet vi den falske-positiv rapport sannsynlighet (FPRP) med tidligere sannsynligheten for 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1 og 0,25 for å oppdage mulige falske positive assosiasjoner [20]. Statistisk kraft ble estimert til å detektere en ELLER på 1,50 /0,67 (for en risiko /beskyttende effekt), med et α nivå som tilsvarer den observerte
P
verdi. Kun signifikante resultater med FPRP verdi mindre enn 0,2 ble betraktet som en bemerkelsesverdig forening. Alle statistiske analyser ble utført med SAS 9,1 statistisk programvare (SAS, Cary, NC, USA). Alle
P
verdiene var tosidig med et signifikansnivå på
P
. 0,05
Resultater
Kjennetegn på fagene
distribusjoner av demografiske kjennetegn ved pasientene er vist i tabell 1. Kort fortalt var det ingen statistisk signifikante forskjeller i fordelingen av alder og røykestatus mellom 1004 tilfeller og 1051 kontroller. The body mass index (BMI) for overvekt ( 24,0 kg /m
2) var mer tydelig i kontroller enn i tilfeller (
P
0,0001), som ble ytterligere justert for i påfølgende multivariate logistiske regresjonsanalyser. Blant de konkrete fag, 178 (17,7%) tilfeller var PSA≤10 ng /ml, 312 (31,1%) tilfeller var (3 + 4), og 601 (59,9%) tilfeller Gleason score≤7 var Gleason score≥7 (4 3). For svulst staging, fem (0,5%) tilfeller hadde stadium I sykdom, 431 (42,9%) hadde stadium II sykdom, 140 (13,9%) hadde stadium III sykdom, og 351 (35,0%) hadde stadium IV sykdom. Men noen tilfeller hadde manglende data på grunn av utilstrekkelig dokumenterte poster, inkludert 87 (8,7%) mangler serum PSA-verdier, 91 (9,1%) mangler Gleason score, og 77 (7,7%) mangler klinisk staging status.
mTOR
allel og genotype distribusjoner og foreninger med PCa risiko
genotypen og allel fordelinger av de seks utvalgte SNPs blant sakene og kontroller er oppsummert i tabell 2. Den observerte genotype frekvenser av de seks SNPs i kontroller avtalt med Hardy-Weinberg likevekt. Videre ble det observert signifikante forskjeller i genotypen fordelinger mellom saker og kontroller for rs2536 T C (
P
= 0,007), rs1034528 G C (
P
= 0,022), og rs2295080 T G (
P
= 0,012). Interessant, heterozygote genotyper av de ovennevnte tre SNPs var mer sannsynlig å bli signifikant assosiert med PCa risiko med justert OR (95% CI) og
P
verdi på 1,45 (1,15 til 1,84) og 0,002 for rs2536 TC, 1,31 (1,08 til 1,59) og 0,005 for rs1034528 GC, og 0,77 (0,64 til 0,93) og 0,006 for rs2295080 TG, sammenlignet med deres respektive villtype genotyper, respektivt. I tillegg har vi også funnet signifikante assosiasjoner PCa risiko for SNPs i spesielle genetiske modeller, inkludert rs2536 T C [additive: justert OR = 1,34 (1,08 til 1,66),
P
= 0,008; dominant: justert OR = 1,42 (1,13 til 1,78),
P
= 0,003]; rs1034528 G C [tilsetning: justert OR = 1,21 (1,03 til 1,42),
P
= 0,019; dominant: justert OR = 1,29 (1,07 til 1,55),
P
= 0,007]; og rs2295080 T G [tilsetning: justert OR = 0,80 (0,69 til 0,94),
P =
0.005; dominant: justert OR = 0,76 (0,64 til 0,92),
P =
0,003]. Videre analyser av de kombinerte genotyper av disse seks SNPs avdekket en betydelig økning i PCa risiko med økende antall antatte høyrisiko alleler (
P
trend = 0,0005) (tabell 3).
stratifisering analyse av PCa risiko forbundet med
mTOR
SNPs
i lagdeling analyser, som vist i Tabell 4 og 5, den multivariate logistisk regresjonsanalyse antydet, ved å anta en dominant genetisk modell, som både
mTOR
rs2536 CT /CC og rs1034528 CG /CC genotyper ble assosiert med økt risiko for PCA spesielt i undergrupper av age≤69, BMI≤24 kg /m
2, noensinne røykere, Gleason score≤7 (3 + 4), Gleason score≥7 (3 + 4), og stadium III /IV sykdom, sammenlignet med de homozygote villtype genotyper, henholdsvis. De rs17036508 CT /CC genotyper ble også assosiert med økt risiko for PCa blant undergrupper av BMI≤24 kg /m
2, Gleason score≤7 (3 + 4), og stadium III + IV sykdommer, sammenlignet med TT homozygot variant genotype. I kontrast, rs2295080 GT /TT genotyper hadde en beskyttende effekt, særlig i undergrupper av alder 69, BMI, noensinne røykere, Gleason score≥7 (3 + 4), og scene I + II sykdommer, sammenlignet med GG homozygot variant genotype. Men ytterligere homogenitet tester indikerte at det ikke var noen forskjell i risikoestimater mellom undergrupper for de fleste av lagene med noen få unntak, inkludert BMI nivå ved rs2536 CT /CC genotyper [OR = 1,43 (1,13 til 1,80),
P
= 0,017] og ved rs1034528 CC /CG genotyper [OR = 1,28 (1,07 til 1,55),
P
= 0,039]; sykdom stadium av rs2536 CT /CC genotyper [OR = 1,47 (1,20-1,80),
P
= 0,004] og ved rs17036508 CT /CC genotyper [OR = 1,24 (1,04 til 1,49),
P
= 0,024].
haplotype analyse av
mTOR
SNPs
Basert på genotyping resultater å antyde mulige haplotyper, vi brukte fire SNPs (rs2536 T C, rs1034528 G C, rs17036508 T C, og rs2295080 T G) som ble statistisk signifikant assosiert med PCa risiko i enkelt locus analyse (tabell 6). Når den vanlige «TGTT» haplotype ble anvendt som referanse, ble de «CCCG» haplotype forbundet med en tydeligvis øket risiko PCa [justeres OR = 1,31 (1,03 til 1,66),
P = 0,026
] Imidlertid «TGTG» og «TGCG» haplotyper var assosiert med en tydeligvis gått ned, men ikke økt PCa risiko, med justert OR på 0,39 (0,27 til 0,56),
P
0,0001 og 0,63 (0,43 til 0,91),
P =
0,014, henholdsvis. Funnene i haplotypes «CCTG» og «CCCT» ikke kan være pålitelig på grunn av deres relativt lite antall observasjoner.
Association of high-ordens interaksjoner med PCa
For ytterligere å utforske høy-ordens interaksjoner, utførte vi MDR-analyser ved å inkludere genotyper av fire betydelige
mTOR
SNPs (dvs. rs2536 CT /CC, rs1034528 CG /CC, rs17036508 CT /CC, og rs2295080 GT /GG vs. sine villtype homozygote, henholdsvis) og tre risikofaktorer (dvs. alder ved diagnose, røykestatus og BMI). Resultatene viste at BMI var den beste-faktor modell med høyest CVC (100%), og den laveste prediksjonsfeil (42,7%) blant alle de syv faktorer. Likeledes samspillet mellom BMI, rs17036508 T C, og rs2536 T C var den beste tre-faktor modell som involverer både miljømessige og genetiske faktorer med høyest CVC (100%), og den laveste prediksjonsfeil på 41,9% (tabell 7) .
til slutt blir de FPRP verdier på ulike tidligere sannsynlighetsnivå for alle vesentlige funn oppsummert i Tabell 8. Når forutsetningen om før sannsynlighet var 0,01, foreningen med rs2536 (CT /CC vs TT ) var bemerkelsesverdig i undergrupper of≤24 kg /m
2 BMI og stadium III + IV (FPRP = 0,112 og 0,055, henholdsvis), og lignende resultater kan observeres i forbindelse med rs1034528 (CG /CC vs. GG ) i undergrupper of≤24 kg /m
2 BMI og stadium III + IV (FPRP = 0,132 og 0,043, respektivt) samt tilknytning til undergruppen av stadium III + IV (FPRP = 0,165) ved rs17036508 (CT /CC vs TT). I motsetning til enkelte større FPRP verdier for de andre signifikante sammenhenger mellom
mTOR
varianter og prostatakreft risiko antydet noen mulig skjevhet i resultatene, som trenger ytterligere validering i større studier.
diskusjon
i denne store, etnisk spesifikke felles institusjonell case-control studie undersøkte vi assosiasjoner mellom seks potensielt funksjonelle SNPs av
mTOR
genet og PCa risiko, og vi fant at rs2536 C , rs1034528 C og rs2295080 G variant genotyper ble assosiert med PCa risiko, og effekten var mer tydelig i undergrupper av age≤69, BMI≤24 kg /m
2, og noensinne-røykere. I tillegg variant genotypene var mer vanlig hos pasienter med høy grad av sykdommer (stadium III + IV), som indikerer deres sannsynlig engasjement i utvikling og progresjon av PCa. Så langt vi kjenner til, er dette den første post-GWAS studie som fokuserte på sammenslutninger av disse seks potensielt funksjonelle
mTOR
SNPs med PCa risiko.
mTOR
genet, som ligger på kromosom 1p36.2, koder for et protein kinase produkt av 289 kDa og har dukket opp som en kritisk cellevekst effektor ved å styre mRNA oversettelse, ribosom biogenesis, autofagi, og metabolisme [21] – [23]. Studier har vist at det er noen viktige områder som spenner fra
N Anmeldelser – til
C
terminus av mTOR. For eksempel
N
terminus av mTOR inneholder to tandem gjentas HEAT motiver som kan megle interaksjoner mellom proteiner, FAT domene som kan lette brennvidde heft til målretting domene, og FRB domenet som regnes som en høy affinitet bindingssete for den hemmende komplekse FKBP12-rapamycin, mens det er to regulatoriske domener som er plassert på
C
terminus av proteinet inkludert ptdins 3-kinase relaterte katalytisk domene og FATC domene [13] . Til dags dato er det 2651 SNPs som er observert spredt over hele
mTOR
genet. Gitt den kritiske rollen mTOR i PNET /AKT /mTOR signalveien, er det biologisk plausibel at funksjonelle SNPs påvirker sentrale domener som er beskrevet ovenfor kan bidra til kreft mottakelighet. Men i tillegg til de publiserte GWAS studier, bare noen få rapporterte etter GWAS studier har undersøkt sammenhengene mellom funksjonelle SNPs av
mTOR
genet og risiko for PCa. I en kinesisk studie med 666 PCa og 708 kreftfrie kontroller, Chen et al. [24] viste at
mTOR
rs2295080 GT /GG genotyper hadde en beskyttende effekt på PCa risiko, sammenlignet med TT genotype, som nylig ble vist av Xu et al. i magekreft [25] og ved Cao et al. i nyrecellekreft [26]. Disse funnene er i tråd med de av denne studien med et større utvalg. I tillegg Hildebrandt et al. funnet at personer som bærer rs2295080 GG genotype hadde snudd kliniske resultater hos kaukasiske esophageal kreftpasienter behandlet med kjemoterapi, sammenlignet med TT homozygot villtypegenotype [27]. Alle studier som fokuserte på kinesiske populasjoner indikerte en sammenheng mellom rs2295080 GT /GG og kreftrisiko, noe som tyder på en muligens etnisk spesifikke foreningen. Likevel assosiasjoner mellom
mTOR
rs2536 C variant eller genotyper og kreftrisiko i kinesiske populasjoner var forskjellige i litteraturen; for eksempel
mTOR
rs2536 CT heterozygot genotype ble funnet å være assosiert med redusert risiko for kinesisk barndommen akutt lymfatisk leukemi [28]; Men denne foreningen ble ikke observert i andre krefttyper, for eksempel magekreft [29], prostata kreft [24], og esophageal plateepitelkarsinom [30]. Tvert imot, i denne studien, fant vi at
mTOR
rs2536 CT /CC genotyper ble assosiert med økt PCa risiko under en dominant genetisk modell, forskjellig fra resultatene av en annen tidligere utgitt PCa studie (666 tilfeller og 708 kontroller), der en null foreningen ble rapportert [24]. Vi spekulert i at uenighet kan være på grunn av ulike utvalgsstørrelsen eller ulike inklusjonskriterier for participaion, som trenger store og bedre designede studier for å bekrefte.
Studier har vist at rs2295080 T-allelet kan forbedre transkripsjonsaktivitet av
mTOR
i HEK293, 786-O, HeLa, og GES-en cellelinje
in vitro product: [25], [26]. På samme måte, enkeltpersoner bærer TT genotypen hadde høyere nivåer av
mTOR
uttrykk samt [25], [26]. Dette tyder på at rs2295080 T-allelet kan øke affinitet av spesielle transkripsjonsfaktorer til denne regionen av
mTOR
promoter og deretter bidra til økt
mTOR
aktivitet hos mennesker. Teoretisk kan mirnas binde seg til 3′-UTR av målgener og hemme genekspresjon translatorisk og /eller ved destabilisering av mål-mRNA. Basert på en bioinformatikk webserver (https://snpinfo.niehs.nih.gov/cgi-bin/snpinfo), SNP rs2536 T ble C spådd å binde seg til miRNA-576 på T variant allelet eller binde seg til miRNA- 767 ved den C-allelet. Derfor spekulert vi at ekspresjon av mTOR avhengig av andelene av disse to mirnas eller affiniteten mellom miRNA og SNP rs2536 T C, som har en vekstfordel av immortaliserte celler og induserer neoplastisk transformasjon. Det ble angitt at sykdomsassosierte funksjonelle intronic Varianter kan forandre mRNA-nivåer av gener ved å påvirke transkripsjonen effektivitet, RNA forlengelse, eller skjøting [31] – [33]. På den annen side, SNP rs1034528 G C som ligger i den første intron-regionen til
mTOR
genet ble også funnet å være forbundet med risiko for PCa; imidlertid, ble begge rs1034528 G og C-allelene forutsagt til å binde seg til forskjellige transkripsjonsfaktorer, henholdsvis, i denne regionen. Derfor de eksakte mekanismene i rs1034528 G C ligger til grunn for observerte PCa risiko trenger flere funksjonelle studier
Det er dokumentert i litteraturen at hver SNP kan ha en svak effekt, men kombinasjonen av multi-SNPs kan presentere. mye sterkere effekter enn noen av SNPs. Dette gjelder særlig i denne studien, der haplotype og kombinerte analyser bekreftet multi-SNPs effekter ved PCA. I logistisk regresjonsmodell ble en locus dose-respons funnet for økt PCa risiko med økende antall uønskede genotyper av alle studert SNPs. I tillegg har vi lagt merke til den kombinerte effekten var mer uttalt blant undergrupper av age≤69 og BMI≤24 kg /m
2. Disse funnene var enig med hypotesen om at genetisk mottakelighet bidrar til risikoen for å utvikle kreft i de som hadde en tidlig alder debut og mindre eksponeringer. Selv om samspillet mellom røyking og
mTOR
SNPs ble ikke observert i denne studien, fant vi en tydelig effekt av de samlede ugunstige genotyper på PCa risiko, særlig blant undergrupper av stadig røyker, noe som tyder på at effekten av tobakksrøyk relaterte kreftfremkallende kan også avhenge av genetiske faktorer.
i denne studien, antall positive funn fra de stratifiserte analyser ble åpenbart redusert i FPRP vurderingen. Det er flere mulige forklaringer på de falske positive funn. For det første kan noen funn i stratifiserte analysene være en sjanse funn grunn av den begrensede prøvestørrelsen i undergruppene. For det andre, kanskje noen mangler informasjon og potensielle konfunderende faktorer føre til falske positive assosiasjoner. Derfor skal alle positive resultater kan forklares med forsiktighet. Omfattende dokumentasjon fra tidligere epidemiologiske studier har indikert at flere genetiske varianten og miljømessige faktorer er involvert i initiering og utvikling av kreft [34] – [37]. Vi har også funnet lignende samhandling ved hjelp av logistisk regresjon og MDR tilnærminger (tabell S1 i File S1). I MDR analyse ble BMI funnet å være den mest bemerkelsesverdig faktor i en-faktor-modell; har imidlertid ikke blitt etablert de eksakte mekanismene for sammenhengen mellom BMI og PCa risiko. Mulige hypoteser inkluderer effekten av hormoner, PSA, og adipose relaterte proteiner [38]. I denne studien har vi funnet noen bevis for interaksjoner mellom miljøfaktorer (BMI) og genetiske faktorer (rs17036508 T C og rs2536 T C), som vist i beste tre-faktor modell, spekulerte vi at disse variantene kan endre uttrykk for
mTOR
og den påfølgende syntesen av adipose relaterte proteiner, men dette funnet må validert i større studier.
i sammendraget, denne studien undersøkte sammenhengen mellom seks valgt potensielt funksjonelle
mTOR
SNPs og PCa risiko med en relativ stor utvalgsstørrelse. Imidlertid bør flere metodiske problemer og begrensninger i denne studien bli diskutert. For det første kan noen deltakere bli feilklassifisert på grunn av mangel på PSA serum informasjon; for eksempel kan noen tause svulster (stadium A1, vanligvis asymptomatisk) har blitt inkludert som normale kontroller, som senere kan påvirke resultatene til null. For det andre, selv om hormonelle, yrkesmessig, kosttilskudd, betennelser og andre faktorer har blitt foreslått som etiologiske faktorer av PCA vi ikke tilstrekkelig dokumentert disse covariables for justering. For det tredje, bare seks potensielt funksjonelle SNPs av
mTOR
ble undersøkt i denne studien, som ikke dekker alle varianter i
mTOR
genet. Derfor er flere større og godt designede studier garantert å bekrefte våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Fil inkluderer: Supplerende Tabell S1 for Stratifisering analyse av betydelige SNPs etter alder, røykestatus, og BMI; S1-1 Stratifisering analyse av betydelige SNPs etter alder; S1-2 Stratifisering analyse av betydelige SNPs av røykestatus; og S1-3 Stratifisering analyse av betydelige SNPs av BMI
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071968.s001 plakater (docx)
