Abstract
Bakgrunn
Striden av CpG island methylator fenotype (CIMP) i magekreft vedvarer, til tross for at mange studier har blitt utført på dens forhold med
helicobacter pylori product: (H.
pylori
), Epstein-Barr virus (EBV), og mikro ustabilitet (MSI) og prognose. Å drive et mer presist anslag på denne postulerte forholdet, ble en meta-analyse utført basert på eksisterende relevante studier.
Metoder
Vi kombinerte individuelle pasientdata fra 12 studier som involverte 1000 pasienter med mage kreft, som møtte kriteriene. Vi ordnet og analysert parametere fra hver undersøkelse, inkludert H.
pylori
, EBV, MSI, og klinisk informasjon om pasientene.
Resultater
Den samlede OR for H.
pylori
infeksjon i CIMP positiv gruppe
vs.
negative gruppen viste at betydelig forhøyet risiko for positiv H.
pylori
infeksjon i det tidligere ble oppnådd (OR 2,23 95% KI, 1,25 til 4,00; P = 0,007, p
heterogenitet = 0,05). Tilsvarende ble sterk sammenheng mellom EBV infeksjon og CIMP oppnås ved OR 51.27 (95% KI, 9,39 til 279,86; P 0,00001, P
heterogenitet = 0,39). . Den samlede OR for MSI i CIMP positiv gruppe
vs
negative gruppen var 4,44 (95% KI, 1,17 til 16,88; P = 0,03, p
heterogenitet = 0,01). Men det synes ikke å være noen korrelasjon med kliniske parametre som tumorlokalisering, patologisk type, celledifferensiering, TNM stadium, fjernmetastaser, lymfeknutemetastase, og 5-års overlevelse.
Konklusjoner
den meta-analyse fremhever det sterke forholdet mellom CIMP med H.
pylori
, EBV, og MSI, men CIMP kan ikke brukes som en prognostisk markør for magekreft.
Citation : Zong L, Seto Y (2014) CpG Island Methylator Phenotype,
Helicobacter pylori
, Epstein-Barr-virus, og mikro Ustabilitet og prognose i Gastric Cancer: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e86097. doi: 10,1371 /journal.pone.0086097
Redaktør: Ivo G. Boneca, Institut Pasteur Paris, Frankrike
mottatt: 5 juni 2013; Akseptert: 11. desember 2013, Publisert: 27 januar 2014
Copyright: © 2014 Zong, Seto. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder for denne studien
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde vanligste kreftformen og andre ledende. årsaken til kreftdød i verden [1]. Selv screening programmer med barium photofluorography eller endoskopi tillate tidligere påvisning i Japan og Korea, pasienter med avansert magekreft er fortsatt verre i 5-års overlevelse. Identifisere molekylære avvik i magekreft kan øke vår forståelse av magekreftutvikling, identifisere strategier for oppdeling av pasienter i relevante undergrupper, og fremheve nye molekylære mål agenter. Selv om de molekylære mekanismene for magekreft kreft fortsatt uklare, både genetiske og epigenetiske forandringer er viktige. Genetiske endringer er ansvarlig for aktivering av onceogenes og inaktivering av tumor-suppressor genet. Epigenetisk endring gjennom DNA-metylering er kjent for å spille en viktig rolle ved inhibering av ekspresjon av tumor-relaterte gener.
Aberrant DNA-metylering i kreft ble oppsummert som global hypometylering og regional hypermethylation, som er assosiert med genomisk ustabilitet og inaktive av tumor-suppressor-gener, henholdsvis [2]. Men refererer regional hypermethylation til avvikende metylering av normalt unmethylated sekvenser, hvorav de fleste er klynger av CpG nettsider, betegnet CpG island. Fordi flere gener samtidig metylert i hypermethylated subtype, ble CIMP konsept først introdusert til de molekylære stier av kolorektal kreft av Dr. Issa gruppe [3]. Etter det, har forskere funnet ut at CIMP-positive kolorektal kreft har et nært samarbeid med de molekylære og clinicopathological funksjoner, og dårlig prognose [4] – [6]
På samme måte, tilstedeværelse av CIMP-positive magekreft. har blitt rapportert av mange forskere [7] – [24], men kontroversielle data ikke bekrefte den prognostiske verdien av CIMP for magekreft. Dette var muligens på grunn av lite utvalg størrelse eller konfunderende variabler. Derfor har vi startet et internasjonalt samarbeid som resulterte i en meta-analyse av data om enkelte pasient i prospektive kohortstudier å vurdere sammenhengen mellom CIMP og ondartet atferd i magekreft.
Metoder
Publisering Søk
To elektroniske databaser (PubMed og Embase) ble gjennomsøkt (siste søket ble oppdatert 21. november 2012, ved hjelp av søkeord: «. Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP» og «CIMP «Alle kvalifiserte studier ble hentet, og deres bibliografier ble sjekket for andre relevante publikasjoner. artikler og bibliografier andre relevante studier identifisert ble hånd søkte å identifisere ytterligere kvalifiserte studier. bare publiserte studier med fulltekstartikler ble inkludert. Når den samme pasientpopulasjon ble inkludert i flere publikasjoner, bare den nyeste eller fullstendig studien ble brukt i denne meta-analysen
inklusjonskriteriene
inklusjonskriteriene var som følger:. (a) å vurdere forholdet mellom CIMP og H.
pylori
, EBV, MSI eller kliniske prognostiske parametre; (B) promoter metylering; og (c) tilstrekkelig publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI).
Data Extraction
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte studier av to av forfattere (Zong L og Seto Y), i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatters etternavn, publiseringsdato, studieform, utvalgsstørrelse, totalt antall pasienter med positiv CIMP og negative CIMP, og antall pasienter fordelt etter alder, kjønn, tumorlokalisering, patologisk type celle differensiering, TNM stadium, lymfeknutemetastase, fjernmetastaser og 5-års overlevelse hos pasienter med og uten CIMP hhv. Vi gjorde ikke definere et minimum antall pasienter for inkludering i meta-analyser.
Statistical Analysis
Odd forholdstall med 95% KI ble brukt for å vurdere sammenhengen av CIMP med H.
pylori
, EBV, og MSI og prognose, i henhold til metoden ifølge Woolf. Heterogenitet antagelse ble bekreftet ved X
2-basert Q-test. En P-verdi større enn 0,10 for Q-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene, derfor OR anslag for hver studie ble beregnet ved hjelp av faste effekt-modell. Ellers ble det tilfeldig effekt modellen. Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved den Z-testen og P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Sensitivitetsanalyser ble utført for å avgjøre om endring av inklusjonskriteriene for denne meta-analysen påvirket de endelige resultatene. Et estimat av potensiell publikasjonsskjevhet ble utført ved anvendelse av trakten plottet, hvor OR for hver undersøkelse ble plottet mot dens log (OR). En asymmetrisk tomten antydet mulig publikasjonsskjevhet. Trakt tomten asymmetri ble vurdert ved hjelp Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon tilnærming for å måle trakt tomten asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved t-test, som foreslått av Egger (P 0,05 ble betraktet som representative for statistisk signifikant publikasjon bias). Alle statistiske tester ble utført med omtale Manager versjon 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, England).
Resultater
Studie Kjennetegn
I alt 18 publikasjoner møtte grunnleggende inkludering kriteriene [7] – [24]. Studien av Oue
et al
ble ekskludert fordi de ikke kategoriseres i CIMP undergrupper med denaturert gen panel [7]. I tillegg ble studien av Kanai
et al
ekskludert fordi de fokuserte på DNA metylering av CPG øyer og pericentromeric satellitt regioner i tykk- og magekreft [8]. Tilsvarende studie av Oshimo
et al
ble ekskludert fordi de i hovedsak analysert sammenhengen mellom epigenetisk inaktivering av RIZ1 og CIMP [9]. Studien av Watanabe
et al
ble ikke inkludert fordi de prøvde å bevise troskap i replikere DNA metylering mønstre i kreftceller føre til tett metylering av en CpG island [10]. Andre studier ble ekskludert på grunn av mangelfull informasjon til å beregne eller [11], [12]. Derfor ble totalt 12 studier med 1000 pasienter som brukes i de samlede analysene. Tabell 1 viser de identifiserte studiene og deres viktigste kjennetegn. Av de 12 grupper, utvalgsstørrelsen varierte 40-200 (figur 1).
Sammenheng med virus infeksjon og molekylær Stabilitet
Den samlede OR for H.
pylori
infeksjon i CIMP positiv gruppe
vs.
negative gruppen viste at betydelig forhøyet risiko for positiv H.
pylori
infeksjon i det tidligere ble oppnådd (OR 2,23 95% KI, 1,25 -4,00; P = 0,007, p
heterogenitet = 0,05). Tilsvarende ble sterk sammenheng mellom EBV infeksjon og CIMP oppnås ved OR 51.27 (95% KI, 9,39 til 279,86; P 0,00001, P
heterogenitet = 0,39). . Den samlede OR for MSI i CIMP positiv gruppe
vs
negative gruppen var 4,44 (95% KI, 1,17 til 16,88; P = 0,03, p
heterogenitet = 0,01) (tabell 2 og figur 2).
Sammenheng med klinisk informasjon
den meta-analyse av både aldersfordeling og kjønn i CIMP-positive
vs.
-negative grupper gjorde ikke oppnå statistisk signifikans (OR 1,10 95% KI, 0,63 til 1,93; P = 0,74, p
heterogenitet = 0,52) og (OR 0,69 95% KI, 0,48 til 1,00; P = 0,05, p
heterogenitet = 0,91) . . Den samlede OR for svulststedet i CIMP-positive
vs
-negative undergrupper var 0,85 (95% KI, 0,51 til 1,44; P = 0,55, p
heterogenitet = 0,17). Den samlede OR for enten patologisk type eller celledifferensiering i CIMP-positive
vs
-negative undergrupper viste ingen positive funn (OR 0,63 95% KI, 0,31 til 1,28;. P = 0,20, P
heterogenitet = 0,03 og OR 0,64 95% KI, 0,29 til 1,42;. P = 0,027, p
heterogenitet = 0,68, henholdsvis) (tabell 2 og figur 3)
Sammenheng med Prognostiske Parametere
selv om noen studier har rapportert at CIMP kan relatere til en bedre prognose i magekreft, uansett om TNM stadium, fjernmetastaser, lymfeknutemetastase, eller til og med fem års overlevelse, CIMP ikke har noen signifikant korrelasjon med en av dem i vår analyse (tabell 2 og figur 4).
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Heterogenitet tester for å sammenligne de 12 kombinerte studiene viste heterogenitet i noen analyser som MSI, patologisk type fjernmetastaser og 5-års overlevelse. Men ingen enkelt studie påvirket den samlede OR kvalitativt som indikert av følsomhetsanalyser (data ikke vist).
Diskusjoner
epigenetiske forandringer er foreslått å være vesentlige hendelsene som starter i cancerization [25] . Men med den dype involvering av avvikende DNA metylering i kreft hos mennesker blir klar, ble sporadisk forekomst av avvikende DNA metylering i ikke-cancerous vev innregnes i Barretts øsofagus [26], mage [27], tykktarm [28], [29 ], og lever [30], som foreslo involvering av det tidligere i feltet for cancerization. Kronisk inflammasjon, muligens bestemte typer er egnet til å indusere avvikende DNA-metylering i normalt vev og således danne en «epigenetisk felt for cancerization». Å levere bevis, er det velkjent at kronisk betennelse spiller en viktig rolle i ulcerøs kolitt for tykktarm kreft, kronisk hepatitt for leverkreft, og Barretts øsofagus for spiserøret kreft. Infeksjon med H.
pylori
er kjent for å indusere alvorlig kronisk betennelse, som var involvert i induksjon av feltet for mage kreft. I tillegg har avvikende DNA-metylering i mage-biopsier fra H.
pylori
+ pasienter ble funnet å være korrelert med en større magekreftrisiko i flere studier [31], [32]. Derfor kan avvikende DNA metylering være nøkkelen hendelse i tumor dannelsen av magekreft.
I det siste tiåret, forsiktig kvantitativ evaluering viste at mange gener som er høyt metylert i carcinoma viser også en lav men målbar grad av metylering i normal slimhinne [33]. Videre avvik metylert region fokuserer arrangøren rik på CpG øyer foreslo viktig steg i epigenetisk genet demping. Det er derfor nødvendig å belyse de metylering statusene til et panel av representative gener i et individ sykdom. For å oppnå dette målet, ble CpG island methylator fenotype innført av Toyota
et al product: [3]. Til nå, var det godt dokumentert at CIMP er assosiert med dårlig prognose i tykktarmskreft, lungekreft og neuroblastom. Selv om begrepet «CIMP» har blitt brukt på en rekke måter innenfor rammen av magekreft [18], er dens prognostisk verdi i magekreft fremdeles kontroversiell. For eksempel, An
et al.
Viste at CIMP, som korrelert med ondartede egenskaper på histopatologi, var et uavhengig prognostisk faktor for samlet og forårsake spesifikk overlevelse hos pasienter med magekreft [14], mens Kim
et al.
og Zhang
et al.
mislyktes i å observere en slik forening [15], [20]. Park
et al.
Antydet at CIMP høye GCer ble omtalt med karakteristiske clinicopathological parametere, inkludert dårlig prognose [22]. Men i motsetning til Chang
et al.
Og Kusano
et al.
Antydet at CIMP-høy viser bedre prognose [17], [18]. Noen forskere ment dette avviket kan komme fra å bruke ulike CIMP markør paneler som fastsettelse av CIMP status; Det var imidlertid et felles punkt av disse studiene der metylert sitere fra CIMP markørgener løyet i arrangøren. Derfor representerer det likevel en trend med metylering nivå i promoter, der den CIMP er menings i tumorigenesis av magekreft. Etter vår mening, prospektive data var mindre overbevisende i hovedsak på grunn av lite utvalg størrelse og mangel på statistisk styrke til å integrere sporadiske enkeltstudier.
Med målet å utforske den potensielle verdien av CIMP i magekreft, vi utførte dette meta-analyse av publiserte studier for å utlede en generell samle estimering. Siden enkelte studier har delt pasientene inn i tre grupper, CIMP-høye, CIMP-umiddelbare, CIMP-lav kombinerer vi de to sistnevnte i CIMP-negative subtype sammenlignet med ingen endret CIMP-high som CIMP-positive subtype. Fra tabell 2, våre funn sterkt at H.
pylori
og EBV-infeksjoner føre til avvikende DNA hypermethylation av spesifikke gener og indusere CIMP, en viktig mekanisme epigenetisk av tumorgenesen. Men mekanismen for avvikende DNA hypermethylation indusert av H.
pylori
kan være forskjellig fra det av EBV. Nylig studie av Huang
et al.
Understøttet at H.
pylori-infeksjon
bevirker gastrisk mucosal inflammatoriske responser, noe som resulterer i opp-regulering av interleukin-1b (IL-1b) og overproduksjon av mutagene salpetersyre oksyd (NO), der avvikende DNA-metylering ble indusert [34]. Som for EBV-infeksjon, ble det foreslått at metyleringen mekanismen i vertsceller kan være primært for forsvar mot fremmed DNA, og at verts-drevet omfattende metylering av virale genom kan også utløse vertsgenomet metylering [35]. Det ble også demonstrert gjentatte ganger den direkte interaksjon av virale latente proteiner med DNA-metyl- transferaser (DNMT), oppregulering av DNMT gener ved virale latente proteiner, og økt ekspresjon av polycomb gruppe proteiner kan bidra til vekslinger i DNA-metylering og histonmodifikasjonene [35 ] – [38]
Videre sterk relasjon til CIMP med MSI viser at CIMP kan ha en potensiell sammenheng med genmutasjoner, som kan samarbeide med hverandre i utvikling og progresjon av magekreft.. Men den meta-analyse viser ingen sammenhenger med kliniske parametere som alder, kjønn, tumorlokalisering, patologisk type, celledifferensiering, TNM stadium, fjernmetastaser, lymfeknutemetastase, og 5-års overlevelse.
Hvis CIMP var en viktig forekomst i magekreft, grunnen til at CIMP i arrangøren ikke kunne brukes som en prognostisk markør er ikke klart. Det er mulig at genet metylering i promoter fører til primærtumor genese, men ikke utvikler seg i magekreft. Imidlertid er en annen mulig grunn til at begrensede denaturert CpG island områder ikke representerer den sanne utviklingen av CIMP. Uavhengig av ovennevnte analyse, er heterogeniteten også en av de viktigste kildene som begrenset oss til å gjøre mer presis konklusjon. Derfor er det viktig å utvikle mer omfattende storstilt studie med perle-array-teknologi i fremtiden.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s001 plakater (DOC)
Diagram S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s002 plakater (DOC)
