Abstract
Bakgrunn
Peptidylprolyl cis /trans isomerase NIMA-samspill 1 (PIN1) er som er involvert i prosessen med tumorgenese. De to enkeltnukleotidpolymorfi (-677T C, -842G C) i PIN1 promoter regionen har vært mistenkt for å være assosiert med kreftrisiko i mange år, men konklusjonen er fortsatt usikker
Metoder
.
Kvalifiserte case-kontrollstudier ble hentet ved å søke databaser og referanser fra tilsvarende vurderinger og studier. Genotype distribusjonsdata, justert odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) intervaller ble hentet for å beregne samlede ORS.
Resultater
Det er totalt 4619 krefttilfeller og 4661 kontroller ble inkludert i denne meta-analysen. Samlet er PIN1 -667T C polymorfisme ikke forbundet med kreftrisiko, mens -842C allel var signifikant assosiert med redusert risiko for kreft (CC + GC vs. GG, OR = 0,725, 95% KI: 0,607 til 0,865; P
heterogenitet = 0,012 og GC vs. GG: OR = 0,721, 95% KI: 0,591 til 0,880; P
heterogenitet = 0,003). Resultater fra genotype distribusjonsdata var i overensstemmelse med de som beregnes med justert ORS og 95% CIS. Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget
Konklusjoner
Resultatene av denne meta-analysen tyder på at PIN1 -842G . C polymorfisme er assosiert med redusert kreftrisiko, men at -667T C polymorfisme er ikke
Citation. Peng JJ, Wei D, Li D, Fu ZQ, Tan Y, Xu T, et al. (2013) enkeltnukleotidpolymorfi av PIN1 Arrangøren Region og kreftrisiko: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE åtte (8): e70990. doi: 10,1371 /journal.pone.0070990
Redaktør: Oliver Schildgen, Kliniken der Stadt Köln gGmbH, Tyskland
mottatt: 07.06.2013; Godkjent: 01.07.2013; Publisert: 16 august 2013
Copyright: © 2013 Peng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Peptidylprolyl cis /trans isomerase NIMA-samspill 1 ( PIN1) tilhører parvulin peptidyl Prolyl- isomerase familien. Med en konservert WW (Trp-Trp) domene, som er ansvarlig for binding til spesifikke sekvenser av target-proteiner og rekruttering av disse proteinene inn i signaliseringskomplekser [1], [2]. PIN1 har en høy affinitet til proteiner med Ser /Thr-Pro (prolin) motiver og regulerer konformasjon av pro-rettede fosforyleringsseter [2], [3]. Pro-rettet fosforylering er en kritisk signaleringsmekanisme som regulerer forskjellige biologiske prosesser, slik som celleproliferasjon, differensiering, transkripsjonsregulering og tumorigenesis [4]. Således kan PIN1 regulere en rekke signalveier, inkludert de som er ansvarlige for tumorigenesis [5] ved å modulere pro-rettet fosforylering. Det har blitt godt demonstrert at tallrike onkogen og tumorsuppressorgener proteiner blir regulert av PIN1, for eksempel cyklin D1 [6], c-Jun [7], Bcl-2 [8], β-catenin [9] og p53 [10] . Derfor pin1 fungerer som en viktig regulator under prosessen med tumorgenese.
I samsvar med den viktige regulerende rollen til PIN1 i kreftutvikling, har det blitt rapportert at avvikende ekspresjon av PIN1 er forbundet med kreft, for eksempel brystkreft [7], [11] og prostatakreft [12]. I tillegg har studier tyder på at enkeltnukleotidpolymorfi (SNP’er) i PIN1 er assosiert med Alzheimers sykdom [13], [14] og kreft [15] – [22]. De to SNPs (-667T C rs2233679, -842G C rs2233678) i promoter regionen PIN1 har vært mest undersøkt. I 2007 Segat og kolleger [21] fant -667T C polymorfisme ble assosiert med hepatocelluar karsinom (HCC) som var smittet med hepatitt B-virus og hepatitt B-virus; men det gjorde andre forskere ikke funnet noen signifikant sammenheng av THE -667T C polymorfisme med andre kreftformer [16], [17]. På den annen side, Han et al [16] har vist at det C-allel av -842G C polymorfisme kan redusere risikoen for brystkreft, mens Naidu antydet at -842G C polymorfisme påvirket ikke mottakelighet for brystkreft [20 ]. Kort, foreningen av de to SNPs av PIN1 (-667T C; C, -842G C, -842G C) av PIN1 er forbundet med kreftrisiko og evaluere virkningen av etniske
Metoder
Søke strategi
Databaser av PubMed. , EMBASE og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ble søkt å hente kvalifiserte case-kontrollstudier. Viktige ord «peptidylprolyl cis /trans isomerase, NIMA-samspill 1», «enkeltnukleotidpolymorfi» og «kreft» ble brukt, og de alternative stavemåter for disse viktige ordene ble også vurdert. Det var ingen begrensning av søk og det siste søket ble utført på mars 2013. Referanselister i relaterte studier og vurderinger ble manuelt søkte på flere studier.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Kvalifiserte studiene var identifisert i henhold til følgende inklusjonskriterier: (1) case-kontrollstudier; (2) å undersøke sammenhengen mellom -842G C eller -667T C polymorfisme og kreftrisiko; (3) å tilveiebringe detalj genotypefrekvensene. Studier uten detalj genotypefrekvensene ble ekskludert. Søker poster ble først og fremst søkte etter titler og sammendrag og fulltekstartikler ble hentet for videre evaluering av kvalifisert. To anmeldere (PJJ og WD) hentet kvalifiserte studier uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene. Uenighet mellom to forfattere ble diskutert med en annen forfatter (ZT) til enighet ble oppnådd.
Datainnsamling
Data av godkjente studier ble hentet av to forfattere (PJJ og WD) uavhengig i duplikat med TEMMES datainnsamling form. Følgende data ble samlet: Navnet på første forfatter, utgivelsesår, landet der studien ble gjennomført, genotyping metoder, etnisitet, krefttype, kilde av kontroll, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller, justert odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (cIS). I denne meta-analysen, ble etnisitet bare kategorisert som asiatisk og kaukasisk. Kilde av kontroll ble definert som sykehus-baserte (HB) og populasjonsbasert (PB) i henhold til kontrollkilde. Utvalgsstørrelse på studier ble definert som store ( 500 deltakere) eller liten (≤500 deltakere). I studien av Segat et al [21], ingen informasjon om styrekilde var tilgjengelig, så vi klassifisert dette studiet som HB. To lesere nådd enighet om hvert element.
Statistisk analyse
For å teste distribusjon av Hardy-Winberg likevekt (HWE) i kontroller, chi-kvadrat test for egnethets ble gjennomført og en p C og -842G C polymorfismer med kreftrisiko ved OR og 95% CIS. 95% konfigurasjons ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en indikerer en betydelig økt eller redusert kreftrisiko. Vi beregnet sammenslåtte ORS for homozygot sammenligning (CC vs TT eller GG), heterozygot sammenligning (TC vs TT og GC vs. GG), dominerende modellen (TC + CC vs TT eller GC + CC vs. GG) og recessiv ( CC vs. GC + GG eller TC + TT) modell, forutsatt at den dominerende og recessive virkning av varianten C-allel, respektivt. Vi utførte subgruppeanalyser for å undersøke effekten av konfunderende faktorer, som for eksempel etnisitet, kilden til kontroll og utvalgsstørrelse. Ved å utelate en studie hver gang, analyser følsomhet ble utført for å undersøke selvstudium «effekt på samlede resultater og teste påliteligheten av meta-analyse resultater.
Chi-kvadrat basert Q test ble benyttet for å vurdere den statistiske heterogeniteten mellom studier, og heterogenitet var betydelig når p 0,10. Den faste effekt-modell (basert på Mantel-Haenszel metoden) og tilfeldig effekt modell (basert på DerSimonian-Laird metoden) ble brukt til å beregnet de samlede ORS. Den faste-effekter modellen ble brukt når det var ingen signifikant heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt modell brukes [23]. Meta-regresjon ble utført for å oppdage kilden til heterogenitet, og en p. 0,05 ble betraktet som signifikant
Begg trakten tomten og Egger «lineær regresjon test ble utført for å påvise publikasjonsskjevhet, og en p 0,05 var betraktet som signifikant [24]. Alle statistiske analyser ble utført med STATA programvaren (versjon 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Og alle p-verdiene er to-side.
Resultater
Identifikasjon av utvalgte studier
Etter fjerning av dupliserte poster, et antall av 91 som søker poster ble screenet og 8 full- tekstartikler [15] – [22] ble hentet etter primærscreening. I studien av Naidu et al [20] undersøkte de tre populasjoner og genotype distribusjon ble rapportert separat, derfor de tre populasjonene ble betraktet som 3-studier; Lu også rapporterte data for testsettet og valideringssettet uavhengig [18], og de to settene ble behandlet som 2-studier. Således 11 studier ble inkludert i den kvantitative syntese. Den detaljerte screening prosessen ble vist i Figur 1.
* Data fra Lu [18] ble behandlet som 2-studier, og data fra Naidu [20] ble behandlet som 3-studier.
Kjennetegn på inkluderte studiene
i alt 11 studier ble inkludert i denne meta-analysen, inkludert 4619 kreftpasienter og 4661 kontroller. PIN1 polymorfismer og kreftrisiko ble undersøkt i 7 typer kreft (leverkreft, strupe plateepitelkarsinom, plateepitelkarsinom i hode og nakke, brystkreft, lungekreft, spiserørskreft og nasofaryngeal karsinom). Polymerasekjedereaksjon-rflp (PCR-RFLP) ble anvendt for genotyping i de fleste studier. De detaljerte egenskaper ved utvalgte studier er vist i tabell 1. genotype fordelinger av den -667T C og -842G C-polymorfisme hos kontrollene var i samsvar med HWE, med unntak av -842G C-polymorfisme i studien rapportert av Segat og kolleger [21]
-677T . C polymorfisme og kreftrisiko
Ved å samle data fra genotype distribusjon, i totale sammenligningen, ingen signifikant assosiasjon av -667T C polymorfisme med kreft risikoen ble funnet i noen sammenligning modellen (figur 2A, tabell 2). Subgruppeanalyser ble utført for å ytterligere evaluere virkningen av etnisiteter, kilder til kontroll og utvalgsstørrelse. Resultatene antydet at det ikke var noen signifikant sammenheng av -667T C polymorfisme med kreftrisiko i noen av undergruppene (tabell 2). Spesielt ble ingen signifikant heterogenitet blant studier oppdaget (tabell 2). Sensitivitetsanalyse viste at ingen selvstudium påvirket de samlede resultatene signifikant (data ikke vist)
A:. Heterozygote sammenligning (TC vs TT) estimeres med genotype distribusjon data; B heterozygote sammenligning (TC vs TT) beregnes med justerte ORS og 95% CIS; Lu J a: test sett [18]; Lu J b: valideringssett [18]
For å bedre vurdere effekten av pin1 polymorfismer, beregner vi samlet OR med justerte ORS og 95% CIS.. Tilsvarende fant vi PIN1 -667T C polymorfisme ikke bidra til kreftrisiko i generelle forhold (figur 2B, tabell 3). Imidlertid kan asiatiske bærere av -667TC genotype har en redusert risiko for kreft (heterozygot sammenligning TC vs. CC: OR = 0,880, 95% KI: 0,779 til 0,993; P
heterogenitet, 0,414, Tabell 3), mens dette ble ikke observert i kaukasiske befolkningen. Heterogenitet var ikke signifikant blant studier og ingen selvstudium betydelig påvirket de samlede resultatene
PIN1 -842G . C polymorfisme og kreftrisiko
Meta-analyseresultater fra genotype distribusjonsdata viste at den -842C allel kunne gi en betydelig redusert risiko for kreft (Dominant modell CC + GC vs. GG: OR = 0,725, 95% KI: 0,607 til 0,865; P
heterogenitet = 0,012 figur 3A, og heterozygot sammenligning: GC vs. GG: OR = 0,721, 95% KI: 0,591 til 0,880, p
heterogenitet = 0,003; tabell 2). Den reduserte kreftrisiko ble også bekreftet subgruppeanalyser (tabell 2). Følsomhetsanalyse foreslo ingen selvstudium påvirket samlet resultat betydelig, mens heterogenitet blant studiene ble det observert
A:. Dominerende modellen (GC + CC vs. GG) beregnet med genotype distribusjon data; B dominerende modellen (GC + CC vs. GG) beregnes med justerte ORS og 95% CIS; Lu J a: test sett [18]; Lu J b: valideringssett [18]
Ved vurdering av -842G C polymorfisme og kreftrisiko ved bruk av justert ORS og 95% CIS, fant vi -842C allelet var assosiert med en redusert risiko. i alle 3 sammenligning modeller og de fleste undergrupper (figur 3B, Tabell 3). I tillegg ble ingen signifikant heterogenitet observert og ingen selvstudium påvirket samlede resultatene.
publiseringsskjevheter og meta-regresjon
Publisering skjevhet ble evaluert av Egger test og Begg test, og vi har ikke funnet noen bevis for publikasjonsskjevhet (figur 4, heterozygote sammenligning av -667T C og dominerende modell av -842G C ble gitt for eksempel). Hvis du vil søke kilden til heterogenitet, ble meta-regresjon utført. Krefttyper (p = 0,003), etnisitet (p = 0,001), kilder til kontroll (p = 0,006) og utvalgsstørrelse (p = 0,001) var kildene til heterogenitet. I tillegg, studier ved Segat [21] har også bidratt til heterogenitet (p = 0,015), og ingen signifikant heterogenitet (heterozygot sammenligning, p
heterogenitet = 0,418; Dominant modell, p
heterogenitet = 0,455) ble observert etter fjerning av denne studien
A:. heterozygote sammenligning (TC vs TT) av -667T C polymorfisme beregnet med justerte ORS og 95% CIS, P
Begg = 0,917, p
Egger = 0,89; B: dominerende modellen (GC + CC kontra GG) av -842G C polymorfisme beregnet med justerte Ors, P
Begg = 0,536, p
Egger = 0,366
Diskusjoner
Menneske PIN1 genet ligger på kromosom 19p13, inneholder 4 eksoner og har en promoter-regionen i ca 1,5 kb. Den -667T C og -842G C polymorfismer oppstå i PIN1 promoter-regionen, og de har vært mistenkt som risikofaktorer for kreft [16], [17], [21] og Alzihamer sykdom [13], [14]. Nylig data fra en meta-analyse viste at verken -667T C eller -842G C polymorfisme var assosiert med mottakelighet for Alzihamer sykdom [25]; . Derimot, er korrelasjonen mellom pin1 polymorfismer og kreftrisiko fortsatt usikker
I denne meta-analyse fant vi -667T C polymorfisme ikke bidra til faren for kreft, mens -842C allel var signifikant forbundet med redusert risiko for kreft. For bedre å evaluere effekten av pin1 polymorfismer, justerte ORS og CIS fra utvalgte studier ble samlet inn og analysert. Disse funnene ble også støttet av resultater fra justerte ORS. I tillegg resultater fra justerte ORS også antydet at bærere av -667TC genotype kan ha en redusert kreftrisiko i asiatisk.
Lu og kolleger [17] har vist at -842C allelet av PIN1 er assosiert med redusert transkripsjonen aktivitet. Kombinert med oncogenetic rollen PIN1 [18], dette kan forklare hvorfor -842C allelet redusert kreftrisiko. Segat først rapportert at -667T allel var assosiert med økt risiko for HCC co-infisert med HBV og HCV [21], mens senere studier ikke funnet noen forskjeller mellom -667T og -667C allel [3], [13], [ ,,,0],24]. I studien av Segat [21], et sett av svært utvalgte pasienter ble inkludert, og de kunne ikke representere alle HCC. I tillegg genotypen fordelingen av -842G C var uenig med HWE, noe som kan være grunnen til at de fant en økt risiko
Heterogenitet ble observert i heterozygote sammenligning og dominerende modellen av -842G . C polymorfisme. Den heterogenitet blant studiene ble forårsaket av krefttyper, kilder til kontroll, etnisitet og utvalgsstørrelse. I tillegg, i form av selvstudium, Segat studie [21] bidro til heterogenitet, men sensitivitetsanalyse avdekket at denne studien ikke påvirke de samlede resultatene betydelig. Dermed resultater fra våre meta-analyser var robust og pålitelig.
Det er godt dokumentert at meta-analyse økninger i statistisk styrke [26] og ulike studier har bekreftet effekten av meta-analyse [27], [28]. I denne meta-analysen inkluderte vi 4619 krefttilfeller og 4661 kontroller, som kan gi nok statistisk styrke. Vi har også beregnet samlede ORS med justert ORS og CIS, som kan mer presist reflekterer gen effekt. I tillegg bør begrensninger i denne studien noteres. Denne meta-analysen var basert på studier av ulike typer kreft, og dermed bør det være forsiktig å tolke resultatene. På grunn av den varierte etiologi av kreft, kan disse 2 SNPs av PIN1 har ulike funksjoner i henhold til krefttyper. I tillegg, på grunn av begrenset antall studier, vi fikk ikke utført subgruppeanalyser ifølge krefttyper
For å oppsummere, viser vi at -667T . C polymorfisme av PIN1 ikke bidrar til kreftrisiko, mens -842C allelet er assosiert med redusert kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070990.s001 plakater (DOC)
