Abstract
Bakgrunn
Anti-angiogen terapi rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er nå brukt til å behandle flere typer kreft. Vi gjorde en systematisk gjennomgang av randomiserte kontrollerte studier (RCT) for å oppsummere de negative effektene av vaskulær endotelial vekstfaktor hemmere (VEGFi), med fokus på de med vaskulær patogenesen.
Metoder og funn
søkte MEDLINE, EMBASE og Cochrane Library inntil 19 april 2012 til å identifisere parallelle RCT sammenligner en VEGFi med en kontroll hos voksne med noen kreft. Vi samlet risiko for dødelighet, vaskulære hendelser (hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt, og tromboembolisme), hypertensjon og nye proteinuri ved hjelp av tilfeldig effekt-modeller og beregnet ujusterte relativ risiko (RR). Vi gjorde også meta-regresjon og utlignet publikasjonsskjevhet. Vi hentet 83 sammenligninger fra 72 studier (n = 38 078) på 11 forskjellige VEGFi fra 7901 identifiserte siteringer. Risikoen for dødelighet var betydelig lavere blant VEGFi mottakere enn kontrollene (sammenslåtte RR 0,96, 95% konfidensintervall [CI] 0,94 til 0,98, jeg
2 = 0%, tau2 = 0; risiko forskjell 2%). Sammenlignet med kontroller, VEGFi mottakerne hadde signifikant høyere risiko for hjerteinfarkt (MI) (RR 3,54, 95% KI 1,61 til 7,80, jeg
2 = 0%, tau2 = 0), arterielle tromboser (RR 1,80, 95% CI 1,24 til 2,59, jeg
2 = 0%, tau2 = 0); hypertensjon (RR 3,46, 95% KI 2,89 til 4,15, jeg
2 = 58%, tau2 = 0,16), og nye proteinuri (RR 2,51, 95% KI 1,60 til 3,94, jeg
2 = 87%, tau2 = 0,65). Den absolutte risikoen forskjellen var 0,8% for MI, 1% for arterielle tromboser, 15% for høyt blodtrykk og 12% for nye proteinuri. Meta-regresjon viser ikke statistisk signifikante modifikatorer i foreningen mellom VEGFi behandling og noen av de vaskulære hendelser. Begrensninger inkluderer heterogenitet på tvers av studiene.
Konklusjoner
VEGFi øker risikoen for MI, høyt blodtrykk, arteriell tromboemboli og proteinuri. Den absolutte størrelsen av det overskytende risiko vises klinisk relevant, som antall som trengs for å skade varierer fra 7 til 125. Disse bivirkningene må veies opp mot lavere dødelighet assosiert med VEGFi behandling
Citation. Faruque LI, Lin M, Battistella M, Wiebe N, Reiman T, Hemmelgarn B, et al. (2014) Systematisk gjennomgang av risikoen for negative utfall assosiert med vaskulær endotel vekstfaktor-hemmere for behandling av kreft. PLoS ONE 9 (7): e101145. doi: 10,1371 /journal.pone.0101145
Redaktør: Stephane Germain, Senter for tverrfaglig forskning i biologi (CIRB) er en roman Collège de France /CNRS /INSERM, Frankrike
mottatt: Februar 6, 2014; Godkjent: 03.06.2014; Publisert: 02.07.2014
Copyright: © 2014 Faruque et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering: Delvis støtte. for dette arbeidet ble gitt av et tverrfaglig team Grant fra Alberta Heritage Foundation for medisinsk forskningsetikk (AHFMR). Ingen finansierende organer hatt noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Dr. Reiman har mottatt honorarer og forskningsmidler fra Roche. De øvrige forfatterne ikke har noen interessekonflikt. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Angiogenese er viktig for tumorvekst og blod båret metastase [1], og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) spiller en sentral rolle i angiogenese, så vel som den fenotyping av blodkar i tumorer [2]. Anti-angiogen terapi rettet mot VEGF-hemmer vaskulær vekst som påvirker overlevelsen av visse tumorceller, og har spesifisitet gjennom ekspresjon av spesifikke markører av aktivert endotel. Andre mekanismer kan også være viktig – for eksempel bedre blod perfusjon, oksygenering eller levering av legemidler [3] – [6]. To store tilnærminger for å forstyrre VEGF signale inkluderer ligand blokade og farmakologisk hemming. Liganden kan bli blokkert ved et monoklonalt antistoff (MoAb), oppløselige reseptor /ligand felle, eller en aptamer, og signalering blir inhibert av reseptor rettet mot anvendelse av en MoAb eller et lite molekyl-tyrosin-kinase (TK) inhibitor [7].
Flere VEGF-hemmere (VEGFi) har blitt godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for bruk i behandling av kreft, begynner med bevacizumab ved metastatisk kolorektalcancer i 2004 [1]. VEGFi blir nå brukt til å behandle flere andre typer kreft, inkludert lunge adenokarsinom, avansert nyrecellekreft, gastrointestinal stromal tumor og medullær skjoldbruskkjertelkreft. Selv om de har potensielt viktige kliniske fordeler, kan VEGFi også forårsake doseavhengig og doseuavhengig vaskulære bivirkninger [1], [2], [7], [8]. FDA trakk sin godkjennelse av bevacizumab for brystkreft behandling i 2011, med tanke på at risikoen for slik behandling vil oppveie fordelene [9] – [12]. Gitt virkningsmekanismen for VEGFi, hypertensjon og iskemisk hjerte og cerebrovaskulære hendelser har vært spesielt opptatt av. Selv arteriell trombose, venøs trombose, og kompromiss av vaskulære organer som nyrer er også av potensiell bekymring, har disse ugunstige utfall blitt mindre godt studert. Vi gjorde dette systematisk oversikt og meta-analyse for å oppsummere tilgjengelig randomisert studie bevis på de negative effektene av vaskulær endotelial vekstfaktor inhibitorer sammenlignet med kontroll. Gitt virkningsmekanismen for VEGFi, vi fokusert på bivirkninger som er relatert til vaskulær sykdom (hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt, høyt blodtrykk, tromboemboli, og proteinuri).
Metoder
gjorde en systematisk oversikt og meta-analyse av publiserte randomiserte kliniske studier. Vi brukte aksepterte metoder for litteratursøk, artikkel utvalg, data utvinning og risiko for skjevhet vurdering og har rapportert våre resultater i henhold til publiserte retningslinjer [13].
Datakilder og søk
En ekspert bibliotekar gjorde et omfattende søk for å identifisere alle relevante studier uavhengig av språk eller publisering status. MEDLINE (1950- 19 april 2012), EMBASE (1980- 19 april 2012) og Cochrane Library (19 april 2012) ble søkt. Den fullstendige søkestrategier er tilgjengelige i Etable S1. Et akademisk fag-ekspert og en statistiker skjermet hvert sitat eller abstrakt. Trials anses å være relevante ved noen korrektur ble hentet for videre gjennomgang
Intervention og sammenligning
VEGF hemmer funksjoner med et monoklonalt IgG1 antistoff mot VEGF (for eksempel bevacizumab).; typisk VEGF-reseptor-inhibitor inhiberer VEGF-reseptorer på kreftceller (for eksempel en tyrosinkinaseinhibitor sunitinib) og atypisk VEGF-reseptor inhibitor inkluderer legemidler som har multikinasehemmer hemmeregenskaper, slik som sorafenib som hemmer VEGF-reseptorer og Raf kaskade. En liste over kvalifiserte VEGFi agenter er vist i Etable S2. Vi sammenlignet VEGFi terapi til placebo (eller ingen aktiv inngripen). Cointervention var tillatt i både intervensjons- og kontrollgruppene.
Study utvalg
Hele ordlyden av potensielt relevante studien ble uavhengig vurdert av to korrekturlesere for inkludering i vurderingen ved hjelp av forhåndsbestemte kriteriene på et trykt form. Parallelle RCT var kvalifisert for inkludering hvis de involverte voksne (16 år eller eldre) med kreft og inkludert minst 30 deltakere i hver behandlingsgruppe; de sammenlignet en VEGFi med en kontroll (placebo eller ingen aktiv behandling); og de rapporterte en eller flere kliniske utfall (dødelighet, kardiovaskulære hendelser [hjerteinfarkt, slag, hjertesvikt eller hypertensjon], nye proteinuri eller tromboemboliske hendelser). Det primære effektmål var totaldødelighet. Vi ekskluderte utgitt på andre språk enn engelsk studier; crossover studiene var kvalifisert, men bare resultater før crossover ble inkludert. Uenighet ble løst ved diskusjon og konsultasjon med en tredjepart. Uenighet sto opp med 4% av artiklene (kappa = 0,90).
Data utvinning og risiko for skjevhet vurdering
Vi vurdert og rapportert risiko for skjevhet i inkluderte studier med elementer fra Chalmers indeks ( intention to treat, metoden for håndtering av manglende data) samt poster (fortielse av tildeling, randomisering, blinding, tap-til-oppfølging, finansieringskilder, tidlig stopp) som har vist seg empirisk å påvirke intern validitet [14 ] – [18]. Følgende egenskaper ble hentet fra hver studie: egenskaper (land, VEGFi type og dose, varighet av oppfølging, varighet av behandling, studier cointervention (s), hendelses vs utbredt befolkningen [basert på om indeksen kreft hadde tidligere blitt behandlet eller ikke], utvalgsstørrelse), deltakere (alder, kjønn, kreft type og stadium, antall organer med metastaser, tidligere kjemoterapi eller strålebehandling, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance status) og resultater (antall hendelser for undergrupper, ujustert og justert HR for kvalifiserte utfall). Følgende resultater ble vurdert: total mortalitet, kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt og hypertensjon), trombose (blodpropp /tromboemboliske hendelser, arterielle trombotiske /tromboemboliske hendelser, venøse trombotiske /tromboemboliske hendelser, og lungeemboli), og nye proteinuri ved slutten av studien. For hver studie, brukte vi definisjonen av hvert utfall som tilbys av forfatterne av kilden publikasjonen.
En anmelder hentet data fra de utvalgte studiene. En annen anmelder sjekket for nøyaktighet. Vi fortrinnsvis fanget intention to treat analyser der presentert. Uenighet ble løst ved hjelp av en tredje part.
Data syntese og analyse
Vi brukte Stata MP programvare (www.stata.com) til basseng resultater ved hjelp av tilfeldig effekt-modeller. Dikotome utfall ble oppsummert ved hjelp av den ujusterte relativ risiko (RR) og statistisk heterogenitet ble kvantifisert ved hjelp av I
2 statistikken. Vi brukte også univariable meta-regresjon for å undersøke om enkelte variabler (median alder, andelen mannlige deltakere, VEGFi type, median varighet av oppfølging, median varighet av behandling, hendelsesbefolknings, krefttype, prosent av deltakerne i kreft etapper, antall av organer med metastaser, tidligere kjemoterapi og strålebehandling, ECOG funksjonsstatus, og studere risiko for bias) påvirket sammenhengen mellom VEGFi terapi og klinisk utfall. Vi brukte tilfeldig effekt meta-regresjon. Log-RR ble brukt som et sammendrag statistikk for den avhengige variabelen. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av vektet regresjon av data fra studier som rapporterte frekvensen av det primære utfallet etter behandlingsgruppe.
Resultater
Antall forskning tilgjengelig
Fra 7901 identifisert sitater, 458 artikler ble hentet for detaljert evaluering (figur 1). Av disse 83 sammenligninger fra 72 studier (n = 38078) var kvalifisert for inkludering i denne vurderingen (tabell 1 og eReference S1). Studier utvalgsstørrelsene varierte fra 61 til 2670 (median 331); median behandlingsvarighet var 18 (range 3-90) uker; median varighet av etterbehandling oppfølging var 15 (range 6-44) måneder. Detaljer fra studiene er oppsummert i etable S3.
Fare for skjevhet
De 72 studiene hadde generelt moderat til høy risiko for skjevhet (se figur 2 og etable S4) . Fremgangsmåten for randomiseringen var uhensiktsmessig eller ikke rapportert hos 68% av studier; 61% ikke tilstrekkelig skjule behandling tildeling. Førti prosent ikke beskrive sin studie som dobbel-blind (28% rapporterte ikke at deltakerne ble blindet for deres behandling). Kun 38% fullt rapportert tap til oppfølging. De fleste (86%) var industrien sponset eller delvis bransje sponset studier. På den annen side, de fleste studiene viste visse markører for høy kvalitet (90% ikke stoppe sin studie tidlig og 85% brukte intention to treat tilnærming). Vi fant ingen bevis for publikasjonsskjevhet for total dødelighet med en vektet regresjon test (skjevhet = -0,34, p = 0,20, se eFigure S1).
Svarene for hvert spørsmål i denne risiko for skjevhet verktøyet er representert ved forskjellige farger, segmentert langs en horisontal bar. Lys grå viser prosent av studiene responderte med den minste risiko for bias. Medium grå viser prosent av studiene svarer med en moderat eller uklar risiko for skjevhet. Mørk grå indikerer størst risiko for bias. Svarene til «Skjult behandling tildeling?» Er tilstrekkelig, mangelfull og uklar. Svarene til «Double-blindet?», «Intention to treat?» Og «Interim /foreløpige analysen ikke gjort?» Er ja, uklart og nei. Svarene til «Uttak /frafall beskrevet» er ja, nei eller delvis. Svarene til «Total ikke fulgt opp 10%» er ja, nei eller ikke rapportert. Svarene på «Funding?» Er regjeringen, private eller blandede /andre finansieringskilder.
Kjennetegn på prøvelser og deres deltakere
Av de kvalifiserte prøvelser, 36 brukt en VEGF hemmer ( bevacizumab); 8 studier brukt en typisk VEGF reseptor hemmer (axitinib i 3-studier, sunitinib i 3-studier, og cediranib i 2 studier); 29 studier brukt en atypisk VEGF reseptor hemmer (vandetanib i 9 forsøk, sorafenib på 12 forsøk, vatalanib [heretter kalt sitt mer vanlig navn PTK /ZK] i 2 studier pazopanib i 2 studier neovastat i 2 forsøk, IM 862 i en rettssak, og motesanib i en rettssak, henholdsvis). En studie hadde to aktive behandlingsarmene (bevacizumab og motesanib) som ble sammenlignet med placebo. Tretten studier sammenlignet VEGFi terapi til placebo uten cointervention; resten inkludert noen type kjemoterapi cointerventions som kapecitabin, docetaxel eller gemcitabin. Median alder av deltagerne var 60 (range 48-71) år; flertallet av pasientene var menn (median 60%). Noen studier rapportert kreft stadium, ECOG funksjonsstatus, tidligere kjemoterapi eller strålebehandling, og antall nettsteder med metastaser blant deltagerne (se Etable S3).
Dødelighet
Tretti-sju studier (44 sammenligninger; n = 21,523) rapporterte frekvens av total dødelighet ved slutten av studien. Dødeligheten var signifikant lavere blant deltakere i VEGFi behandlingsgruppene enn i kontrollgruppene (RR 0,96, 95% konfidensintervall [CI] 0,94 til 0,98, jeg
2 = 0%, tau2 = 0; se figur 3); Dette tilsvarte en risiko forskjell på 2% (risiko for død var 59% blant deltakerne i kontrollgruppen) og NNT på 50.
* For total mortalitet, er verdien presenteres tall som trengs å behandle (NNT); men for alle andre utfall nummeret som er nødvendig for å skade (NNH) er presentert. # 8 studiene presenteres enten bare noen tromboser eller spesifisert arteriell og /eller venøs thromosis og /eller lungeemboli i tillegg til eventuelle tromboser; derfor de inkluderte studiene (i figur 4) og antall deltakere for eventuelle tromboser skilte seg fra den arterielle, venøse tromboser eller lungeemboli hendelser.
Med unntak av tilstedeværelsen av cointervention administrert i løpet av studien (RR for forsøk med cointervention 0,97, 95% KI 0,95 til 0,99, jeg
2 = 0%, tau2 = 0; RR for forsøk uten cointervention 0,82, 95% KI 0,70 til 0,94, jeg
2 = 19%, tau2 = 0,006, p = 0,007 for forskjell), ingen av kovariatene vurderes (se metoder) vesentlig endret sammenhengen mellom VEGFi behandling og risiko for dødelighet i meta-regresjon (alle p 0,08). I tillegg var det ingen bevis fra meta-regresjon som studerer risiko for skjevhet endret sammenhengen mellom VEGFi behandling og risiko for dødelighet (se Etable S5).
kardiovaskulære hendelser
Syv studier ( n = 4,163), tolv studier (n = 7,864) og to studier (n = 1,153) rapporterte frekvensen av dødelig eller ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjertesvikt og slag, henholdsvis. Det sammenslåtte risiko mellom VEGFi mottakere var signifikant høyere for myokardinfarkt, men ikke for hjertesvikt eller slag (RR for hjerteinfarkt 3,54, 95% CI 1,61 til 7,80, I
2 = 0%, tau2 = 0; RR for hjerte svikt 1,63, 95% KI 0,70 til 3,79, jeg
2 = 0%, tau2 = 0; RR for hjerneslag 1,12, 95% KI 0,38 til 3,30, jeg
2 = 0%, tau2 = 0, se figur 4). Den absolutte størrelsen av det overskytende risiko for hjerteinfarkt var forholdsvis lav; risikoen forskjellen var 0,8% (kontrollgruppen risiko = 0,3%) og antall som trengs for å skade var 125.
trombose og tromboemboli
Åtte studier (n = 3747) rapporterte frekvensen av enhver grad trombotisk eller tromboemboliske hendelser mellom behandlings- og kontrollgrupper; åtte studier (n = 6,244) sammenlignet hyppigheten av enhver grad arteriell trombose eller tromboemboliske hendelser; åtte studier (n = 5.798) sammenlignet noen grad venøs trombose eller tromboemboliske hendelser og seks studier (n = 2576) sammenlignet noen eller en uspesifisert grad av lungeemboli. Risikoen for eventuelle klasse trombotiske eller tromboemboliske hendelser var betydelig høyere i VEGFi mottakere (RR 1,53, 95% CI 1.7 til 2.20, jeg
2 = 43%, tau2 = 0,11), men den absolutte risikoøkningen var relativt lav (risiko forskjellen 4%; kontrollgruppen risiko = 8%) og antall som trengs for å skade var 25.
Når enkelte typer trombotiske hendelser ble vurdert separat, den samlede risikoen blant VEGFi mottakere var signifikant høyere for arterielle tromboser, men ikke for venøse tromboser eller lungeemboli (RR for arterielle tromboser 1,80, 95% KI 1,24 til 2,59, jeg
2 = 0%, tau2 = 0; RR for venøse tromboser 1,14, 95% KI 0,87 til 1,50, jeg
2 = 33%, tau2 = 0,05; RR for lungeemboli 1,18, 95% KI 0,51 til 2,73, jeg
2 = 48%, tau2 = 0,46, se figur 4). Den absolutte økningen i risiko for arteriell tromboemboli var relativt lav (risikoforskjell 1%, kontrollgruppen risiko = 2%). I meta-regresjon, det overskytende risiko for trombotisk hendelse syntes å være større (p = 0,02) for PTK /ZK (RR 6,52, 95% KI 2,29 til 18,51) enn for de andre 2 VEGFi midler (bevacizumab og vandetanib, der pooled RR var 1,36, 95% KI 1,11 til 1,67, jeg
2 = 0%, tau2 = 0). Det samme panel av potensielle forklaringsvariabler ble betraktet som i meta-regresjonsanalyse på dødelighet. Men ingen vesentlig endret sammenhengen mellom VEGFi behandling og risiko for hjerteinfarkt eller blodpropp.
Hypertensjon og proteinuri
Førti studier (n = 15351) rapporterte forekomsten av hypertensjon. Risikoen for høyt blodtrykk var signifikant høyere blant VEGFi mottakere (RR 3,46, 95% KI 2,89 til 4,15, jeg
2 = 58%, tau2 = 0,16) (figur 5); Dette tilsvarer en absolutt risikoforskjell på 15% (kontrollgruppen risiko = 6%) og antall som trengs for å skade av 7. Fjorten studier (n = 5, 841) hvor 13 studier inkludert bevacizumab og en rettssak inkludert pazopanib rapporterte forekomsten av proteinuri . Den samlede risikoen for nye proteinuri var signifikant høyere i VEGFi grupper (RR 2,51, 95% KI 1,60 til 3,94, jeg
2 = 87%, tau2 = 0,65) (figur 5); Dette tilsvarte en risiko forskjell på 12% (kontrollgruppen risiko = 8%) og antall som trengs for å skade av 8. Meta-regresjon avdekket ingen av kandidaten forklaringsvariabler som betydelige modifikatorer av sammenhengen mellom VEGFi behandling og hypertensjon eller proteinuri .
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse for å oppsummere risiko for bivirkninger forbundet med VEGFi behandling hos kreftpasienter. Vi fant at risikoen for dødelig og ikke-fatalt MI, høyt blodtrykk, arteriell tromboemboli og proteinuri var høyere blant VEGFi mottakere. Den absolutte overskytende risiko på grunn av VEGFi behandling varierte mellom de ulike skadene vurderes, og varierte fra relativt lav for hjerteinfarkt (absolutt overskytende risiko 0,8%, antall som trengs for å skade 125) til relativt høy for nye proteinuri (absolutt overkant risiko 12%; nummer nødvendig for å skade 8) og hypertensjon (absolutt overskytende risiko 15%, antall som trengs for å skade 7). Disse potensielle skader må ses i sammenheng med den påviste fordeler forbundet med VEGFi behandling – for eksempel betydelig redusert risiko for dødelighet observert i vår gjennomgang (absolutt risikoreduksjon 2%; NNT 50). Siden det er mulig at rettidig påvisning av disse bivirkningene kan redusere sine kliniske konsekvenser, bør legen vurdere behovet for oppfølgende målinger av blodtrykk, proteinuri og nye symptomer på hjerte- og karsykdommer -. Særlig i de høyere baseline vaskulær risiko
til tross for våre beste innsats, vi var generelt ikke i stand til å identifisere behandlings eller prøvenivå egenskaper som ble forbundet med spesielt høy eller lav risiko for toksisitet. Unntaket var PTK /ZK behandling, som syntes å være assosiert med høyere økt risiko for trombose enn de andre agentene studert (bevacizumab og vandetanib). Av notatet, har PTK /ZK ikke blitt godkjent av FDA for behandling av enhver kreft.
Hypertensjon var en vanlig konsekvens av behandling med VEGFi, med en overflødig sak for ca hver 7 pasienter behandlet. Mekanismen for VEGFi-indusert hypertensjon er sannsynlig multifaktoriell [8], [19] – [22]; Hendelsen hypertensjon har blitt antatt å identifisere pasienter med en god anti-tumor respons på VEGFi behandling [23], selv om vi ikke vurdere dette i vår gjennomgang. Ifølge resultatene av en sak cross-over studie, blodtrykksmåling, spesielt gjennom hjemmeovervåking, ville lette tidlig oppdagelse og hensiktsmessig forvaltning av blodtrykksendringer hos pasienter som får VEGFi terapi [24]. Selv VEGFi synes å øke risikoen for hjerteinfarkt, fant vi ingen overbevisende bevis for at (som en klasse) de øker sannsynligheten for hjertesvikt eller slag. Tidligere forfattere har spekulert i at VEGFi kan føre til kardio gjennom sine effekter på blodtrykk, eller alternativt ved å blokkere PDGFR signale [25]. Tilsvarende har vi funnet en sammenheng mellom VEGFi bruk og risikoen for arterielle tromboemboliske hendelser, men ikke med risiko for venetrombose, som vanligvis er mer vanlig. Koblingen mellom VEGF-hemming og hypercoagulability er troverdige, fordi VEGFi kan avsløre blodplater og koagulasjonsfaktorer (for eksempel von Willebrand faktor) til subendotel prokoaguleringsbetingelser fosfolipider -. Som fører til aktivering av hemostatic systemet [19]
Vi har også funnet at VEGFi behandling betydelig økt risiko for nye proteinuri – med en overflødig sak for hver 8 pasienter behandlet. Av 14 studier som rapporterte om hendelsen proteinuri, 13 brukes bevacizumab, noe som gjør det usikkert om konklusjonene kan generaliseres til andre agenter. VEGFi-indusert proteinuri kan skyldes akutt hypertensjon [8], og også fra direkte effekter av VEGF antagonisme på glomerulus. VEGF er en viktig determinant for normal glomerulusfunksjonen [26], og eksperimentelle modeller viser at blokkering av nyre VEGF resulterer i nedregulering av stramme koblings proteiner som nephrin, med påfølgende proteinuri [21], [27], [28].
Vi fant ikke en økning i risikoen for total dødelighet på grunn av VEGFi behandling, kanskje fordi økt risiko for død på grunn av vaskulære hendelser er motvirket av lavere risiko for død på grunn av kreft. Et samspill mellom kjemoterapi co-intervensjon og total dødelighet risiko (p = 0,007) kan være fordi noen deltakere fikk cellegift for å behandle eller palliate svært avansert kreft. Alternativt VEGFi eksempel bevacizumab kan samhandle ufordelaktig med visse kjemoterapeutika, øker risikoen for bivirkninger [29].
Så vidt vi vet, er dette den første systematisk gjennomgang av randomiserte studier som undersøker bivirkninger forårsaket av VEGFi hos kreftpasienter. Tidligere vurderinger har fokusert på risikoen for blødning [30], [31] eller venøse tromboemboliske hendelser [32]; andre har vært begrenset til undersøkelser av spesifikke kreft [10], [30], [33] – [36], eller et bestemt middel [29]. Konsistensen av våre resultater, uavhengig av hvilken type kreft eller agent studert argumenterer for en mer inkluderende tilnærming. Vår analyse har flere viktige styrker, inkludert bruk av en omfattende søkestrategi, som et stort søk avkastning (72 analyser studerer 11 forskjellige VEGFi) og strenge metoder inkludert meta-regresjon. Til slutt, vi følger bare randomisert kontrollert studie for å redusere risikoen for bias.
Men, har vår studie enkelte begrensninger som bør vurderes. Først de sammenslåtte studiene var klinisk heterogen – inkludert variasjoner i krefttype, VEGFi studert, inkludering /eksklusjonskriterier, studie risiko for skjevhet, og behandlingsstrategier som brukes. Men metaregression fant lite bevis for at disse forskjellene endret effekten av VEGFi på utfallet av interesse. For det andre, selv om det var lite statistisk heterogenitet av effekt for analysene som forbinder VEGFi med risiko for hjerteinfarkt eller arteriell tromboembolisme, var det statistisk heterogenitet i størrelsen av den overskytende risiko for hypertensjon og proteinuri. Selv om statistisk heterogenitet gjør det vanskelig å trygt anslå den nøyaktige størrelsen av det overskytende risiko, betyr det ikke truer våre konklusjoner: 39/40 prøvelser og 13/14 studier viste minst en trend mot overflødig hypertensjon og proteinuri henholdsvis blant VEGFi mottakere. Tredje, bivirkninger ble definert og gradert ulikt mellom ulike studier – og oppfølgingstiden varierte fra timer til uker. Men vi brukt den siste oppfølging tilgjengelig i alle studier for å redusere risikoen for skjevhet. Fjerde, på grunn av ressursbegrensninger, vi bare betraktet publisert på engelsk studier. Men siden mange prøvelser var internasjonal (og de fleste kreft studier er publisert på engelsk), er dette neppe ha påvirket våre konklusjoner. Også vi ikke vurdere andre utfall som blødning [31], [37] – [40] eller forsinket sårtilheling komplikasjoner [41], [42] men dette ville mindre sannsynlighet for å endre våre slutninger om dødelighet eller annet inkluderte utfall. Til slutt, selv om inkludering av bare randomiserte studier sannsynlig styrket den interne gyldigheten av våre konklusjoner, det kan ha redusert generaliserbarhet. Risikoen for hjertehendelser tilskrives VEGFi behandling var større i observasjonsstudier enn i randomiserte studier – kanskje på grunn av det velge natur prøve deltakere. Siden risikoen for uønskede hendelser har en tendens til å være høyere i «virkelige verden» pasienter, er det sannsynlig at våre analyser av absolutte overskytende risiko har undervurdert sitt sanne forekomsten.
I konklusjonen, VEGFi øke risikoen for potensielt viktig negativ effekter hos mennesker med kreft, inkludert hjerteinfarkt, arteriell tromboemboli, høyt blodtrykk, og nye proteinuri. Disse skadene bør vurderes i sammenheng med de kjente fordelene ved VEGFi for behandling av kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Etable S1.
Søke strategier
Doi. 10,1371 /journal.pone.0101145.s001 plakater (DOC)
Etable S2. .
VEGFi klassifisering
doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s002 plakater (DOC)
Etable S3.
Detaljer av studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s003 plakater (DOC)
Etable S4.
Study risiko for skjevhet vurdering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s004 plakater (DOC)
Etable S5. .
Resultater av univariable meta-regresjon evaluerer effekten av individuelle kovariater på sammenhengen mellom VEGFi behandling og dødelighet, fatal og ikke-fatal MI, trombolyse, hypertensjon og proteinuri
doi: 10,1371 /journal.pone.0101145. S005 product: (DOC)
eFigure S1.
publiseringsskjevheter vurdering for total mortalitet. Trakt tomt for alle dødsårsaker. Ingen trakt tomten asymmetri (skjevhet = -0,34, p = 0,20). Vår trakt tomten vises symmetrisk. Derfor er det lite sannsynlig å være mangler studier som favoriserer enten VEGFi eller ingen VEGFi behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s006 plakater (TIF)
eReference S1.
Referanser av inkluderte studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s007 plakater (DOC)
eChecklist S1.
PRISMA 2009 Checklist_Systematic gjennomgang av VEGFi
doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s008 plakater (DOC)
Takk
Forfatterne av denne rapporten er takknemlige til Dagmara Chojecki for bibliotekar støtte og Maria Ospina, Natasha Krahn, Nicola Hooton og Sophanny Tiv for ytterligere korrektur støtte, og Ghenette Houston for administrativ støtte.
