Abstract
Denne studien hadde som mål å vurdere effekt og sikkerhet av kombinasjonsbehandling med lenalidomid og cetuximab i
KRAS
-mutant metastatisk kolorektalcancer. Dette var en fase II multisenter, åpen studie som omfatter en sikkerhets innledende fase (fase IIa) for å bestemme den maksimale tolererte dose, og en randomisert proof of concept fase (fase IIb) for å bestemme svarprosent på lenalidomid pluss cetuximab kombinert terapi. Fase IIa behandling består muntlig lenalidomid (startdose 25 mg /dag) og intravenøs cetuximab (400 mg /m
2 etterfulgt av ukentlig 250 mg /m
2) i 28-dagers sykluser. I fase IIb pasienter ble randomisert til enten fase IIa behandlingsregimet av lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsterapi eller lenalidomid 25 mg /dag monoterapi. Åtte pasienter ble inkludert i fase IIa. En pasient utviklet en dosebegrensende toksisitet og den høyeste tolererte dose av lenalidomid ble bestemt ved 25 mg /dag. Førti-tre pasienter ble inkludert i fase IIb proof of concept. Best responderte med stabil sykdom i 9 pasienter og studien påmelding ble avsluttet for tidlig på grunn av manglende effekt i begge behandlingsarmer og unnlatelse av å oppnå den planlagte responsen målet. De fleste av bivirkningene var grad 1 og 2. I begge faser, de bivirkningene som oftest knyttet til eventuelle studie narkotika var tretthet, utslett og andre hudlidelser, diaré, kvalme, og stomatitt. Tretti-ni dødsfall skjedde; ingen ble relatert til studielegemidlet. Kombinasjonen av lenalidomid og cetuximab syntes å være godt tolerert, men ikke har klinisk meningsfull aktivitet i
KRAS
-mutant metastatisk kolorektalcancer.
Trial Registrering
Clinicaltrials.gov NCT01032291
Citation: Siena S, Van Cutsem E, Li M, Jungnelius U, Romano A, Beck R, et al. (2013) Fase II åpen studie for å vurdere effekt og sikkerhet av lenalidomid i kombinasjon med cetuximab i
KRAS
-Mutant metastatisk kolorektalcancer. PLoS ONE 8 (11): e62264. doi: 10,1371 /journal.pone.0062264
Redaktør: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel
mottatt: 16 januar 2013; Godkjent: 16 mars 2013; Publisert: 11.11.2013
Copyright: © 2013 Siena et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av Celgene Corporation. Cetuximab ble gitt av Merck KGaA. Medisinske skriver tjenester ble gitt av Kim Grootscholten, MSc, av Excerpta Medica BV, finansiert av Celgene Corporation. Celgene Corporation hadde en rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, og utarbeidelse av manuskriptet. Men forfatterne er fullt ut ansvarlig for innhold og redaksjonelle avgjørelser for dette manuskriptet
Konkurrerende interesser. Salvatore Siena er medlem av rådgivende styrer for Sanofi-Aventis, Astrazeneca, Roche, Genentech, og Amgen, og ble støttet av Oncologia Ca «Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Eric Van Cutsem har fått forskningsmidler fra Merck-Serono, Roche og Sanofi-Aventis. Andrea Sartore-Bianchi mottatt forelesningshonorar fra Merck Serono og Roche, er medlem av rådgivende organ for Amgen, og ble støttet av Oncologia Ca «Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Josep Tabernero har deltatt i rådgivende styrer for Amgen, Celgene, Genentech, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, og Symphogen. Katia Bencardino ble støttet av Oncologia Ca «Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Mingyu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi, og Tao Shi er Celgene ansatte og aksjonærer. Denne studien ble finansiert av Celgene Corporation. Cetuximab ble gitt av Merck KGaA. Medisinske skriver tjenester ble gitt av Kim Grootscholten, MSc, av Excerpta Medica BV, finansiert av Celgene Corporation. Mingyu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi og Tao Shi er ansatt Celgene Coporation. Den Lenalidomid (Revlimid) som brukes i denne studien er et Celgene Corporation produkt. Det er ingen ytterligere patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.
Innledning
Det er dokumentert at kolorektal kreft ( CRC) er den tredje vanligste kreftformen hos menn og andre kvinner over hele verden, og rundt 10% av alle kreftformer er tykktarmssvulster [1]. Omtrent 40-50% av disse kolorektal tumorer aktive mutasjoner i
KRAS plakater (v-Ki-ras2 Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog) genet [2].
KRAS
er involvert i cellesignalveier, inklusive signaltransduksjon av den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGFR). Anti-EGFR monoklonale antistoffer (mAbs), panitumumab (Vectibix®, Amgen Inc.) og cetuximab (Erbitux®, Merck KGaA), har vist effekt hos villtype
KRAS
metastatisk CRC (mCRC) [3] – [6]. Men på grunn av primær motstand disse forbindelser har liten eller ingen effekt på celler som mCRC
KRAS
mutasjoner [7], [8]. For pasienter med
KRAS
-mutated mCRC som er motstandsdyktig mot eller har hatt tilbakefall etter fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan terapi, behandling utover best supportive care er svært begrenset [9]. Flere investigational agenter, som for eksempel regorafenib [10] og perifosine [11], er for tiden under evaluering i mCRC. I en fase III-studie med mCRC pasienter, regorafenib viste signifikant bedre total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) enn placebo; denne fordelen har blitt vist i
KRAS
-mutated befolkning så vel [10]. I motsetning til i en randomisert fase II studie perifosine i kombinasjon med kapecitabin ble foreslått til å være aktiv i den ildfaste innstillingen [11], selv om en nylig avlagt fase III studien ikke har vært i stand til å bekrefte disse resultatene [12].
Cetuximab er et anti-EGFR mAb som er indisert for behandling av
KRAS
villtype mCRC [13]. I tillegg til å immunsystemaktivering [14] og blokkering av EGFR-signaleringsreaksjonsveien [15], [16], mange terapeutiske mAb virker også gjennom mekanismen for interaksjon av Fcy-reseptor (FcγR) med immunkomplekser utløser biologiske responser som omfatter fagocytose , frigjøring av inflammatoriske mediatorer, antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC), blokade av vekstfaktorbindende, forbedring av antigen-presentasjon, og blodplateaktivering [17]. Genetisk variasjon i FcγRs er foreslått å spille en viktig rolle i sykdommer i vertsforsvarssystemet [18], immunohematologic sykdom [19], og systemisk autoimmun sykdom [20], [21], så vel som i effektiviteten av mAb [22 ], [23], i hvert fall for de som har et immunoglobulin (Ig) G1 struktur.
Lenalidomid (Revlimid, Celgene Corporation) er et immunmodulerende middel med antiangiogenic og antineoplastiske egenskaper som har vist effekt og en akseptabel toksisitetsprofilen i multippel myelom og myelodysplastisk syndrom [24] -. Lenalidomid har også vist antiangiogen aktivitet i en CRC modell [27]. I mus ved daglig administrasjon av lenalidomids redusert hastigheten av tumorvekst i betydelig grad og ved histologisk analyse av tumorene, var store områder av nekrotisk vev funnet [27].
I ytterligere prekliniske studier, er kombinasjonen av lenalidomid pluss cetuximab forårsaket lyse av CRC celler, inkludert celler med
KRAS
mutasjoner [28]. Lenalidomide forbedret naturlige killer (NK) cellemediert lysis av CRC-celler belagt med cetuximab ved ADCC [28]. Lyse av CRC celler var uavhengig av
KRAS
mutasjonsstatus siden ADCC forbigår denne defekten i proliferative veier i cellen [28]. Denne effekten ble ikke observert med kombinasjonen av lenalidomid og panitumumab, dette funnet å være forsvarlig med at panitumumab er en IgG2 anti-EGFR mAb uten ADCC-induserende kapasitet.
Materialer og metoder
Study design
Denne fase II, multisenter, ble åpen studie utført i samsvar med de etiske prinsippene i Helsinkideklarasjonen og Good Clinical Practice, i henhold til den internasjonale konferansen om harmonisering av tekniske krav for registrering av Farmasi til mennesker. Studien protokollen, den foreslåtte informert samtykke skjema og annen informasjon til pasienter, ble godkjent av Comitato Etico-Scientifico, Ospedale Niguarda Ca «Granda, Milano, Italia og riktig sammensatt Institutional Review Boards /Uavhengige etiske komiteer i alle deltakende institusjoner. Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1 og protokoll S1. Prøve konstruksjon besto av en sikkerhets innledende fase (fase II a) for å bestemme den maksimale tolererte dose (MTD) av lenalidomids når det kombineres med cetuximab, og en randomisert fase IIb å bestemme responshastighet av kombinasjonen sammenlignet med lenalidomide som en enkelt middel (figur 1). Fase IIb besto av en proof of concept (POC) del og en utvidelse del.
Study ble avsluttet før utvidelsen del av fase IIb. * En pasient ble randomisert til lenalidomid monoterapi, men avviklet før du tar noen studiemedisin og ble derfor ekskludert fra analysene. AE, bivirkning; ITT, intention to treat; PD, progressiv sykdom.
Pasient
Pasientene var kvalifisert til å delta i denne studien dersom de ble diagnostisert med metastatisk kolorektal adenokarsinom med en bekreftet
KRAS
mutasjonsstatus. Pasientene må ha kommet på oksaliplatin og irinotekan regimer, med minst en av disse regimer som inneholder bevacizumab. Eastern Cooperative Oncology Group funksjonsstatus (ECOG PS) score av pasientene var ≤1. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne i studien.
Mål
Hovedmålet med denne studien var å fastslå MTD og svarprosent på lenalidomid i kombinasjon med cetuximab. Delmål var å etablere sikkerhet, toleranse og klinisk effekt av kombinasjonen. Identifisere biomarkører for validering av klinisk effekt og toksisitet ble en utforskende objektiv.
Bivirkninger (AES) ble gradert ved hjelp av National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (NCI CTCAE) versjon 4.0 ved hvert besøk, med karakteren 5 representerer dødsfall relatert til AES. En AE ble ansett å være behandlingskrevende (TEAE) hvis det skjedde eller forverret på eller etter den første behandlingen med studiemedisin, og innen 28 dager etter siste dose ble mottatt. Bivirkninger ble mistenkt for å være relatert til studiemedisin dersom tidsmessige forholdet mellom AE til administrasjon av lenalidomid eller cetuximab gjort en årsakssammenheng er mulig, og andre medisiner, terapeutiske intervensjoner, eller underliggende forhold ikke gir en tilstrekkelig forklaring på den observerte hendelsen . Alle pasienter som fikk minst en dose studiemedisin ble inkludert i sikkerhetsanalyser. Svarprosent og tumorprogresjon skulle fastsettes per Response evalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1.
fase IIa
Totalt 6-18 pasienter ble planlagt å være registrert i fase IIa. Pasientene fikk muntlig lenalidomid på en startdose på 25 mg daglig. Cetuximab ble gitt som en 400 mg /m
2 initial intravenøs infusjon, etterfulgt av 250 mg /m
2 infusjoner på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dagers syklus. Doseøkning ble ikke tillatt, og behandlingen var å fortsette til tumorprogresjon, uakseptabel toksisitet, dødsfall eller behandlingsstopp for noen annen grunn.
MTD av lenalidomid ble definert som den høyeste dosen nivået der ikke mer enn 1 av 6 pasienter opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT). DLT ble definert som mangler minst 7 dager med lenalidomid og /eller en dose av cetuximab i første syklus på grunn av en eller flere av disse legemiddelrelaterte bivirkninger: noen grad 3 eller 4 ikke-hematologisk toksisitet (unntatt utslett [behandles og løses i henhold til retningslinjer] og alopecia); eller grad 4 nøytropeni, febril nøytropeni eller trombocytopeni. Hvis ikke mer enn en av seks fagene opplevde en DLT i syklus 1, vil 25 mg lenalidomid være MTD. Hvis 2 pasienter eller flere opplevde en DLT, deretter 6 flere fag var å bli registrert ved lavere doser (20 mg) lenalidomid. Hvis 2 pasienter eller flere opplevde en DLT ved denne dosen, ville lenalidomid dose for følgende 6 pasienter være 15 mg. Hvis ikke mer enn en pasient opplevde en DLT, som dose var fast bestemt på å være MTD. Pasienter som opplever en DLT fikk lov til å fortsette behandlingen med en lavere dose av lenalidomid.
Fase IIb
I POC del av fase IIb, ble 82 pasienter planlagt å bli randomisert til en 01:01 forholdet til enten å fortsette fase IIa behandlingsregimet med lenalidomid på MTD eller å motta oral lenalidomid monoterapi dosert ved 25 mg /dag. Fortsetter til utvidelse del av fase IIb ville være mulig hvis svarprosenten fra enten arm i POC del var betydelig mer enn 10%. I utvidelsen del pasienter skulle behandles med fase IIa behandlingsregimet med lenalidomid på MTD.
Oppfølgings
Pasientene skulle være fulgt opp med ett besøk 28 dager etter siste dose av studiemedisin ble administrert og påfølgende telefonkontakter for å overleve hver 90. dag inntil døden eller 5 år etter avsluttet behandling.
Biomarker analyse
En biomarkør og farmakodynamisk markør analyse inkludert FcγR genotyping, EGFR kopiantall, og immunmodulering ble utført i denne studien. FcγR polymorfismer ble bestemt i parafin tumorprøver etter Genoptix Medical Laboratory (Carlsbad, CA) ved DNA-sekvensering med allel-spesifikke polymerase-kjedereaksjon som tjener som en back-up-analyse når det er nødvendig.
EGFR
genkopitallet ble analysert i Genoptix Medisinsk Laboratorium på pasientens individuelle vevsprøver ved hjelp av en standard, validert fluorescerende
in situ
hybridisering (FISH) protokoll. Det ble scoret av en patolog som positiv eller negativ for
EGFR
forsterkning basert på følgende forhåndsbestemte kriterier: positiv hvis det var mer enn 4
EGFR
eksemplarer i minst 40% av cellene eller hvis
EGFR Twitter /kromosom 7 opplisting probe (CEP7) ratio var 2 i over 10% av celler; negativ hvis forholdet
EGFR Twitter /CEP7 var 2 i over 90% av cellene eller det var mindre enn 4
EGFR
eksemplarer i mer enn 60% av cellene
Prøve størrelse
i løpet av fase IIa, opp til ca 18 fag var å bli registrert. Under fase IIb POC del, opp til ca 82 fag var å bli randomisert i en 1:01 ratio mellom lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling arm og lenalidomid monoterapi arm. En Simon totrinns minimax utforming ble brukt til å overvåke emne påmelding for hver randomisering arm separat. I den første fasen, 23 pasienter var å bli registrert. Hvis to eller mindre av de 23 fagene ( 10%) hadde en respons i enten arm, innmelding for at armen var å bli stoppet. Hvis mer enn to av de 23 pasientene hadde en respons i enten arm, innmelding i den armen var å bli videreført inntil 41 personer ble registrert. Hvis en arm ville bli stoppet, alle nye fag var å bli innrullert i den resterende arm. Ved den endelige analysen, ville regimet avsluttes med en mer enn 10% sant svarprosent hvis ni eller flere av 41 pasienter ( 21%) har et svar. Denne konstruksjonen hadde 90% makt til å konkludere den sanne svarprosenten høyere enn 10% ved ensidig 2,5% nivå når det gjelder svarprosenten er 30%.
Når en arm fra fase IIb POC ble ansett positiv, studien vil fortsette med det regimet til fase IIb ekspansjonsfase. I ekspansjonsfasen, ca 120 fag skulle behandles med diett. Denne prøven størrelse ville tillate for en to-sidig 95% konfidensintervall (22%, 39%) når 30% svarprosent er observert.
Resultater
Pasient disposisjon
totalt 8 pasienter ble inkludert i fase IIa av studien (figur 1). I fase IIb POC, ble 43 pasienter inkludert; En pasient ikke ta noen studie narkotika og ble derfor ekskludert fra analysene.
Baseline karakteristika
I løpet av fase IIa, median alder var 60,5 år, alle pasientene var av kaukasisk opprinnelse, der var like mange menn og kvinner, og i 75% av pasientene ECOG PS stillingen 0 ved baseline (tabell 1).
median alder for de pasientene som inngikk i fase IIb var 56 år, 97,6 % var kaukasiske og 57,1% var menn. Baseline ECOG PS stillingen 0 (57,1%) eller 1 (40,5%), og en pasient hadde en score på 2. Typer
KRAS
mutasjoner inkludert 12ASP, 12VAL, 12CYS, 13ASP, 12ALA, 12ARG, og 12SER. Den lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsterapi arm og lenalidomid monoterapi arm var godt matchet for demografi og baselinekarakteristika
Maksimal tolerert dose
I fase IIa, en pasient utviklet en DLT. Karakteren 3 overfølsomhetsreaksjon til cetuximab som førte til permanent seponering av cetuximab behandling under syklus 1. Så dette var det eneste DLT i fase IIa ble MTD bestemt ved 25 mg lenalidomid per dag. Dette ble brukt som dose for fase IIb.
Sikkerhet
Som eksponering for cetuximab og lenalidomid var sammenlignbar mellom de to fasene av studien, sikkerhets resultatene av begge faser er kombinert i denne delen.
Behandlingsrelaterte bivirkninger.
Alle 29 pasienter på kombinasjonsbehandling og 20 av de 21 pasientene som lenalidomid monoterapi opplevd minst én TEAE. Overall, 54% og 93% av pasientene minst en TEAE som ble mistenkt av utprøver til å være relatert til lenalidomid eller cetuximab, henholdsvis (tabell 2). De vanligste bivirkninger relatert til lenalidomid var tretthet (26%), utslett (26%), kløe (12%) og diaré og kvalme (10% hver). Disse bivirkninger forekom oftere hos pasienter behandlet med lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsregime enn med lenalidomid monoterapi. Bivirkninger oftest tilskrevet cetuximab var utslett (59%), tretthet (31%), tørr hud (28%), og erytem, hud sprekker, kløe og stomatitt (14% hver).
alle TEAEs som ble ansett knyttet til en av de studie narkotika var grad 3 eller mindre. I 30% av pasientene bivirkninger førte til tilbaketrekking av lenalidomid og i 34% førte til en dosereduksjon eller avbrudd lenalidomid; tilbaketrekking av cetuximab forekom hos 31% av pasientene og dosereduksjoner eller avbrudd av cetuximab ble registrert hos 28% av pasientene.
Femten pasienter hadde unormale laboratorieverdier som ble rapportert som bivirkninger, med en lik frekvens i lenalidomid monoterapi og lenalidomid pluss cetuximab kombinert behandlingsgruppene. Disse bivirkninger var hovedsakelig knyttet til leverfunksjon og inkludert økning i bilirubin, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, alkalisk fosfatase (ALP), og laktat dehydrogenase.
Alvorlighetsgrad av hendelser.
Totalt flertallet av TEAEs var NCI CTCAE grad 1 og 2. i lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsterapigrupper, 55% av pasientene opplevde en AE av grad 3 eller mer, og i lenalidomid monoterapi-gruppen var 62%. Tre grad 4 bivirkninger skjedde i lenalidomid monoterapi arm (forstoppelse, hyperbilirubinemi, og økt blod ALP); ingen skjedde i lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling armene
I alt 46% av pasientene opplevde en alvorlig AE (SAE).; 43% av lenalidomid monoterapi-gruppen og 48% av lenalidomid pluss cetuximab kombinert behandlingsgruppene. SAE rapportert hos mer enn 1 pasient var generell fysisk helse forverring (5 pasienter; 3 pasienter i lenalidomid pluss cetuximab kombinert behandlingsarmer og 2 pasienter i lenalidomid monoterapi arm), diaré, hyperbilirubinemi, og dyspné (2 pasienter, både i lenalidomid pluss cetuximab kombinert behandlingsarmene), magesmerter (2 pasienter,. både i lenalidomid monoterapi arm), asteni, infeksjon, og feber (en pasient i lenalidomid monoterapi arm og en pasient i lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling arm)
Dødelighet.
Tretti-ni pasienter (78%) døde i løpet av studien. Tre pasienter hadde dødsårsaker oppført annet enn sykdomsprogresjon (lungeemboli, respirasjonssvikt, og septisk sjokk), selv om lungeemboli og respirasjonssvikt ble senere funnet å være assosiert med sykdomsprogresjon.
Ni dødsfall ble rapportert som karakteren 5 bivirkninger. Fem klasse 5 bivirkninger skjedde i lenalidomid monoterapi arm (metastaser til leveren, metastaser til lungene, tykktarmen perforering og 2 arrangementer av generell fysisk helse svekkelse) og 4 i kombinasjonsterapi armene (lungeemboli, generell fysisk helse forverring, septisk sjokk og respirasjonssvikt).
behandling varighet og eksponering
i fase IIa, median varighet av behandlingen med lenalidomid var 8,1 uker med en median dose intensitet på 25 mg /dag og en median relativ dose intensitet på 100% (tabell 3). Median varighet av cetuximab behandlingen var 7,1 uker, med en median dose intensitet på 287,9 mg /m
2 /uke og en median relativ dose intensitet på 115,1%.
I fase IIb, den median varighet av behandlingen med lenalidomid var 8 uker med en median dose intensitet på 25 mg /dag for begge behandlingsarmene. Median relative dose var 100% i begge armene. Median varighet av cetuximab behandlingen var 7,1 uker, med en median dose intensitet på 301 mg /m
2 /uke og en median relativ dose intensitet på 120,4%.
Effekt
Basert på Biomedisinsk System Corporation bildedata, den beste responsen var stabil sykdom i 9 pasienter, en pasient fra fase IIa og 8 pasienter fra fase IIb, fem av dem ble behandlet med lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling og tre av dem ble behandlet med lenalidomid monoterapi. Påmelding for rettssaken var derfor stoppet, og studien ble avsluttet før utvidelsen del av fase IIb på grunn av manglende effekt i noen av behandlingsarmene og unnlatelse av å oppnå den planlagte responsen målet. Derfor ytterligere effekt og overlevelse informasjon ble ikke samlet inn, og de sekundære effektendepunktene (PFS, responsvarighet, sykdomskontrollrate, og OS) ble ikke analysert.
Alle pasientene avbrøt studiet (figur 2). I fase IIa, årsakene til seponering var sykdomsutvikling hos 6 pasienter, bivirkninger i en pasient, og død i en pasient. I fase IIb, ble seponering relatert til sykdomsutvikling (76,2%, 66,7% i lenalidomid monoterapi armen og 85,7% i lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsterapi arm), bivirkninger (14,3%), død (7,1%) og andre årsaker ( 2,4%).
en pasient i lenalidomid monoterapi gruppen av fase IIb avviklet etterforsker beslutning på grunn av manglende effekt, nevnt som «andre» i figuren.
Biomarker analyse
i alt 27 pasienter behandlet med lenalidomid pluss cetuximab (fra begge fasene IIa og IIb) har blitt analysert for samsvarende analyse av FcγR genotyping og OS-definert som tiden fra dato for randomisering til dato for død (uansett årsak). Pasienter som ikke dør ble sensurert på siste kjente tiden pasienten var i live. Kaplan-Meier-kurver ble plottet og en log-rank p-verdi ble anvendt for å teste forskjellen i OS mellom genotypgruppene (fig S1 og Figur S2). Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i OS mellom de ulike genotypgruppene definert av enten FcγRIIA eller IIIA blant disse 27 pasienter (log-rank p-verdi 0,05). I kontrast, korrelerende analyse av EGFR genkopitallet status (FISH-positiv eller FISH-negative) og OS i de 23 personene som fikk lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling viste at OS var signifikant lenger i EGFR FISH-positiv enn i EGFR fisk- negative pasienter (log-rank p-verdi = 0,0294) (Figur S3). Lignende resultater ble observert i de 20 personene som fikk lenalidomid monoterapi (log-rank p-verdi = 0,0582) (figur S4). Vesentlige immunmodulerende effekter ble observert og en egen rapport om immunmodulerende effekter er forestående.
Diskusjoner
Foreløpig National Comprehensive Cancer Network klinisk praksis retningslinjer [9] anbefaler
KRAS
-mutant CRC pasienter med metastatisk eller avansert sykdom som skal behandles med kjemoterapiregimer inkludert oksaliplatin, folinsyre, 5-fluorouracil, bevacizumab, kapecitabin, og irinotecan. Disse forbindelser anvendes i både første- og andre-line behandlingsregimer [9]. Men hvis pasienten er uegnet for intensiv behandling, behandling alternativer er enten 5-fluorouracil kombinert med leukovorin, eller kapecitabin med eller uten bevacizumab. Dersom pasienter tilbakefall eller funksjonell status ikke blir bedre med behandling, er de resterende behandling alternativet best supportive care [9]. Dette er den første studien for å vurdere sikkerhet og effekt av et kombinasjonsregime med cetuximab og lenalidomid hos tidligere behandlede
KRAS
-mutant mCRC pasienter.
Lenalidomid har vist seg å redusere tumorvekst og årsaken nekrose i svulster i en CRC musemodell [27]. I tillegg, når lenalidomid ble kombinert med cetuximab i en CRC-cellelinje, det forbedrede NK-celle-mediert lysis av CRC-celler ved ADCC, uavhengig av
KRAS
mutasjonsstatus [28]. Etter disse prekliniske resultatene, hypotese vi at kombinasjonen av lenalidomid og cetuximab kan være aktiv hos pasienter med
KRAS
-mutated mCRC.
I fase IIa del av denne studien var median relativ dose intensiteten var 100% for lenalidomid og 115,1% for cetuximab, selv om ingen doseøkning ble tillatt i denne fasen av rettssaken. Dette er sannsynligvis på grunn av den forholdsvis korte behandlingsvarighet etter den første cetuximab dose på 400 mg /m
2 og det faktum at den relative dose intensitet er definert som den dose intensitet dividert med den planlagte dose intensitet, hvor dosen intensiteten kumulativ dose delt på behandlingsvarighet, og den planlagte dose var 250 mg /m
2 /uke.
med denne dosen intensitet, ble bare en DLT rapportert under den dosefinnfasen og lenalidomid 25 mg /dagen var fast bestemt på å være MTD. Sikkerhetsprofilen for lenalidomid og cetuximab i denne studien er i samsvar med det som ble observert for lenalidomid i andre ikke-hematologiske maligniteter [29] – [31] og med det som er rapportert for cetuximab i denne pasientgruppen [13]. I fase IIb med denne studien, stabil sykdom var best respons ses både i lenalidomid monoterapi og lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling armer. Derfor påmelding ble stoppet tidlig. Sikkerhet og toleranse ble evaluert gjennom hele studien, men tilleggseffekt informasjon for de inkluderte pasientene ble ikke samlet
Det er tre forskjellige klasser av FcγR som binder Fc-delen av IgG. FcγRI (CD64), FcγRII (CDw32) og FcγRIII (CD16). Den FcγRII reseptoren er et immunglobulin uttrykt på overflaten av makrofager og nøytrofiler. En enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) funnet i FcγRIIA resulterer i to allotypes med enten arginin (R) eller histidin (H) ved kodon 131 [17]. Den FcγRIIA 131 H /H er blitt funnet å binde IgG1 med en høyere affinitet enn R /R homozygoter og H /R eller R /H heterozygoter. Den FcγRIIIA reseptoren er et immunglobulin uttrykt på overflaten av NK-celler, monocytter, enkelte T-celler og makrofager. En SNP som finnes i FcγRIIIA resulterer i to allotypes med enten valin (V) eller fenylalanin (F) i kodon 158. IgG binder seg i samme område proksimalt til aminosyre 158, og den FcγRIIIA 158 V /V er blitt funnet å binde IgG1 med en høyere affinitet enn F /F homozygote og V /F eller F /V heterozygoter. Disse polymorfismer ved FcγRIIA kodon 131 og kodon FcγRIIIA 158 kan spille en rolle i aktivering av immunsystemet og forklare variabiliteten av cetuximab-mediert kliniske responser [32], [33]. I denne studien var korrelerende analyse av OS og FcγRIIA eller IIIA genotype viste at OS ikke korrelerer med noen spesiell genotype. Denne mangelen på korrelasjon kan støtte funn at enhver forlengelse av OS observert i studiepopulasjonen ikke var assosiert med lenalidomid styrke ADCC fordi bindingsaffiniteten av cetuximab spilte ingen rolle i å forutsi OS.
biomarkør analyse viste at i pasienter med EGFR FISH-positive svulster,
dvs.
, CRC med økt
EGFR
genkopitallet, OS var betydelig lengre enn i EGFR FISH-negative fag. Derfor
EGFR
kopiere nummeret kan være av verdi som en prognostisk markør. For pasienter behandlet med lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling, er dette funnet i samsvar med publiserte rapporter om bedret overlevelse hos pasienter med mCRC og høy
EGFR
kopiere numre som får behandling med cetuximab [34] – [36]. Men observasjon av en sammenheng mellom høy
EGFR
kopiere nummer og OS i lenalidomid monoterapi arm er mangelfulle på grunn av den lille størrelsen på utvalget. Det bør også tas i betraktning at vurderingen av
EGFR
genkopitallet av FISH kan bli hemmet av vanskeligheter i klinisk inter-laboratoriet reproduserbarhet [37].
I konklusjonen, kombinasjonsregimet syntes å være godt tolerert og toksisitetsprofilen av lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling var lik som lenalidomid monoterapi. Men den korte varigheten av eksponering og små pasientantall Grense trekke en endelig konklusjon om sikkerhet. Til tross for preklinisk dokumentasjon, presentere kliniske data tyder på det modulerende effekt av lenalidomid er i stand til å overvinne primærmotstand på
KRAS
-mutant mCRC til EGFR målrettet hemming av cetuximab. Kombinasjonen av lenalidomid og cetuximab synes ikke å demonstrere klinisk meningsfull aktivitet i behandling av
KRAS
-mutant mCRC pasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
FcγRIIA genotype og total overlevelse (OS) i lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling arm. Det er ingen signifikante forskjeller i OS hos de tre genotypgruppene for FcγRIIA. Median OS er 194, 129, og 152 dager for «H /H», «H /R» og «R /R» grupper, henholdsvis
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062264.s001
(TIF)
Figur S2.
FcγRIIIA genotype og total overlevelse (OS) i lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling arm. Det er ingen signifikante forskjeller i OS hos de tre genotypgruppene for FcγRIIIA. Median OS er 176, 152, og 111 dager for «F /F», «F /V», og «V /V» grupper, henholdsvis
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062264.s002
(TIF)
Figur S3.
epidermal vekstfaktor reseptor (
EGFR
) kopiere antall og total overlevelse (OS) i lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling arm. I lenalidomid pluss cetuximab kombinasjonsbehandling arm, OS var betydelig kortere for
EGFR
FISH-negative enn for
EGFR
FISH-positive pasienter (median OS: 150 og 336 dager, henholdsvis) . Ett tema som
EGFR
status ble testet to ganger av Genoptix negativt og et positivt resultat, og ble ansett som
EGFR
FISH-positiv for denne analysen
doi:. 10,1371 /journal. pone.0062264.s003 product: (TIF)
Figur S4.
epidermal vekstfaktor reseptor (
EGFR
) kopiantall og total overlevelse (OS) i lenalidomid monoterapi arm.
