Abstract
Bakgrunn
Distant metastaser eller lokalt tilbakefall etter primær tumorreseksjon fortsatt en stor klinisk problem. Anestesi teknikk brukes under onkologisk kirurgi er foreslått å påvirke metastatisk prosess. I påvente av resultatene av pågående randomiserte kontrollerte forsøk (RCT), har vi analysert bevis vedrørende påvirkning av anestesimidler på eksperimentell metastase i dyrestudier.
Metoder
PubMed og Embase ble søkt inntil 21 april
st, 2015. studier ble inkludert i den systematiske gjennomgang når de en) vurderte effekten av en bedøvende stoffet som brukes i klinisk praksis på antall eller forekomst av metastaser i dyremodeller med eksperimentell kreft, 2) inkludert en passende kontrollgruppe, og 3) presenteres unike data.
Resultater
20 studier oppfylte inklusjonskriteriene (publisert mellom 1958-2010). Data om antall metastaser kan hentes fra 17 studier. Disse studiene beskrevet 41 uavhengige sammenligninger, 33 av disse kan inngå i meta-analyse (MA). Forekomsten av metastaser ble undersøkt i 3 unike papirer. Fra disse 3 papirer, kan data på 7 uavhengige sammenligninger trekkes ut og inkludert i MA. Lokalt administrert lokalanestetika ser ut til å redusere antall metastaser (SMD -6,15 [-8,42, -3,88]), mens generelle anestetika (RD: 0,136 [0,045, 0,226]), og mer spesifikt flyktige anestetika (SMD 0,54 [0,24; 0,84 ]), ser ut til å øke antallet og risikoen for metastaser i dyremodeller for kreft.
Konklusjoner
Anestetika påvirke antall og forekomsten av metastaser i eksperimentelle cancermodeller. Selv om flere av høy kvalitet eksperimentell forskning er nødvendig, basert på den tiden tilgjengelig bevis fra dyrestudier, er det ingen indikatorer på at lokalt administrert lokalanestetika er skadelig under kirurgi hos kreftpasienter. Flyktige anestetika, men kan øke metastaser i dyremodeller og kliniske studier som undersøker dette muligens skadelig effekt bør få prioritet. Resultatene av vår systematisk gjennomgang i dyrestudier er stort sett i samsvar med kliniske rapporter som anestesiteknikker synes å påvirke metastase prosessen
Citation. Hooijmans CR, Geessink FJ, Ritskes-Hoitinga M, Scheffer GJ (2016 ) En systematisk gjennomgang av Endre Effekt av narkose narkotika på metastaser i dyremodeller for kreft. PLoS ONE 11 (5): e0156152. doi: 10,1371 /journal.pone.0156152
Redaktør: Daqing Ma, Imperial College London, Chelsea Westminster Hospital, STORBRITANNIA
mottatt: 26 november 2015; Godkjent: 10 mai 2016; Publisert: May 26, 2016
Copyright: © 2016 Hooijmans et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
til tross for framgangen i kreftbehandling, fjernmetastaser eller lokalt tilbakefall etter primær tumorreseksjon fortsatt en stor klinisk problem. Som en konsekvens, mye forskning konsentrerer seg om å utforske faktorer som kan påvirke metastatisk prosess. Noen perioperative faktorer for eksempel, ser ut til å direkte påvirke kreftceller, og kan også ha en innvirkning på celle-mediert immunitet. På denne måten kan disse faktorer fremmer den komplekse prosessen med metastaser (oppsummert i [1]). En av de faktorene som har blitt foreslått å påvirke tumorresidiv eller metastaser er narkosen teknikken brukes under oncologic kirurgi. Inhalasjonsanestetika har blitt foreslått å øke kreft tilbakefall [2], mens regional anestesi, derimot, kan redusere fjernmetastaser [3]. Effekten av intravenøst administrerte anestetika på tumormetastase ser ut til å variere med typen av medikamentet [4]. Mekanismene foreslått å påvirke metastase ser ut til å variere med bedøvelse teknikk, men vanligvis påvirke nevroendokrine og immunresponser [2]. Som en konsekvens av disse funnene, mange, hovedsakelig retrospektiv, studier er blitt gjennomført i løpet av årene. Men resultatene av disse studiene er motstridende, og en ekspert workshop holdt i 2014 på dette emnet [5] konkluderte med at bevisene fra retrospektive og prospektive studier er tilstrekkelig til å endre dagens praksis. Dette ble forsterket av Cochrane Systematisk gjennomgang (SR) utført av Cakmakkaya [6] senere samme år.
I tillegg til at mange publiserte studier er retrospektive og lider av forvirrende, de fleste studier undersøke kombinasjoner av bedøvelse og smertestillende legemidler , noe som gjør det til en utfordring å isolere bidraget fra et bestemt medikament. Storskala RCT er nødvendig for å påvise en årsakssammenheng mellom anestesiteknikker og metastasering. Noen multisenterstudier har blitt lansert [2], og mens de venter på sine resultater, vi ytterligere kan evaluere denne mulige sammenhengen i dyrestudier samt
Dyreforsøk kan gi oss informasjon vi kan ikke enkelt hente fra studier på mennesker.: det er mye enklere, for eksempel for å studere effekten av en enkelt bedøvelse teknikk eller medikament i en dyrestudie. Videre er det akseptabelt å tilveiebringe en placebobehandling med kontrollgruppen, og kombinasjon av medikamenter kan unngås i dyrestudier. I tillegg kan effekten av anestesiteknikker på metastase bli undersøkt uten å gjennomføre operasjonen, hindrer behovet for generell anestesi skal kombineres med regionale anestesiteknikker.
En evidensbasert oversikt over eksperimentelle dyrestudier ville gi oss med større forståelse, som en systematisk gjennomgang (SR) og meta-analyse (MA) av alle dyrestudier resulterer i en gjennomsiktig oversikt over all tilgjengelig informasjon om for eksempel effekten av de ulike anestesiteknikker for å redusere metastaser. I tillegg kan det gi ny informasjon som ikke var tilgjengelig ved å analysere hver studie individuelt. En annen merverdi av en SR og MA av alle dyrestudier er det ny kunnskap som kan oppnås ved å evaluere den heterogenitet mellom studiene. For eksempel, gjør kjønn eller type bedøvelse medikament påvirkning effekten av narkosen teknikk på metastase? Sist men ikke minst, har tegningsretter fra dyrestudier tidligere blitt brukt til å forbedre oversettelsen av dyreforsøk til mennesker [7].
Det må tas hensyn til, men at ulike dyremodeller gjenspeiler ulike sider av sykdom, og ingen dyremodell representerer en perfekt match med den kliniske situasjonen. For å informere klinisk praksis så optimalt som mulig, alle tilgjengelige bevis fra dyreforsøk må kritisk vurdering på en systematisk gjennomgang av dyrestudier. Heterogenitet mellom studiene (for eksempel variasjoner mellom arter, miljøforhold og dyremodeller) må utforskes mye, da dette kan gi nye (mekanistiske) ledetråder for klinikken også.
Denne rapporten presenterer den første SR og MA på effekten av anestesimidler på metastaser i eksperimentelle kreft modeller. Denne SR gir: 1) en komplett og systematisk oversikt over alle dyrestudier om dette temaet; 2) innsikt i effekten av anestesiteknikker ordnede og i undergrupper; og 3) en oversikt over ulike faktorer som modifiserer effekten i eksperimentelle kreft modeller.
Metoder
Denne SR undersøker effekten av behandling med anestetika på antall metastaser eller metastase forekomst hos dyr med eksperimentell kreft. Inklusjonskriterier og metode for analyse ble spesifisert på forhånd og dokumenteres i en protokoll og lagt ut på nettet på SYRCLE nettsted (www.syrcle.nl). Som denne anmeldelsen ble gjennomført på samme tid som en tilsvarende gjennomgang i vår avdeling om virkningene av en behandling med smertestillende medikamenter på metastase i eksperimentell kreft [8], deler av metoden delen overlapping.
Søkestrategi og papirvalg
Vi søkte Medline via PubMed grensesnitt og Embase for originale artikler om
effekten av behandling med smertestillende og bedøvende midler på metastase i eksperimentell kreft
21. april
st, 2015 . for å utforme en optimal omfattende søkestrategi, har vi brukt SYRCLEs trinnvis veiledning [9]. Søket strategi involvert følgende fire søke komponenter: analgetika, anestetika, metastaser og dyr [10,11] (for vår komplette søkestrategi, se [8]). Ingen språk eller datobegrensninger ble brukt. Som vi gjennomført en andre gjennomgang om effekten av smertestillende legemidler på metastase i eksperimentell kreft samtidig, ble søke og første trinn av utvelgelsesprosessen kombinert [8]. Når det er nødvendig, ble papirene i andre språk enn engelsk oversatt av forskere som var morsmål det aktuelle språket. Referanselister til de valgte relevante papirer ble screenet for hånd for potensielt relevante nye papirer. Ingen språk eller databegrensning ble brukt. Studier ble inkludert i denne SR da de møttes alle de følgende kriterier: 1) studien vurderte effekten av en bedøvende stoff i dag eller historisk brukt i klinisk praksis på antall eller forekomst av metastaser i dyremodeller med eksperimentell kreft; 2) studien ble utført på dyr
in vivo
; 3) studien inkluderte en passende kontrollgruppe; og 4) studien var en original fullt papir som presenteres unike data. . Studiene ble ekskludert da 1) dyr gjennomgikk noen co-intervensjon, eller 2) dyrene led av komorbiditet
Vi brukte Tidlig omtale Organisering programvare (EROS, Institutt for klinisk effektivitet og Health Policy, Buenos Aires, Argentina ) å tilfeldig fordele hver referanse til to uavhengige anmeldere, som testet det for inkludering på grunnlag av sin tittel og abstrakt (CH og MB). I tvilstilfeller, ble hele publikasjonen evaluert. Full-tekst kopier av alle publikasjoner kvalifisert for inkludering ble deretter vurdert av to uavhengige lesere (CH og meg) og med når de møtte våre forhåndsdefinerte inklusjonskriterier. Uenighet ble løst ved diskusjon eller ved å konsultere en tredje etterforsker (GJS).
Studie egenskaper og data utvinning
Fra de inkluderte studiene, registrerte vi bibliografiske data som forfattere, årstall, tidsskrift publiserings~~POS=TRUNC og språk. Vi ekstrahert også data om studiedesign (type kontroll-gruppen), dyremodell egenskaper (dyrearter, stamme, alder, vekt og kjønn), kreft modell (type kreft, antall tumorceller, plassering av injeksjon av tumorceller og typen av bedøvelse brukes til å lage modellen), intervensjons egenskaper (type bedøvelse, tilførselsvei, dose, frekvens, timing i forhold til tumorcelle injeksjon, varighet av behandling) og effektmål (enten antall metastaser eller forekomst av metastaser, region av metastaser teller).
i hver av de inkluderte publikasjonene, identifiserte vi alle uavhengige sammenligninger av antallet eller forekomsten av metastaser i dyr med eksperimentelt kreft som får bedøvelse eller kontrollbehandling. Data om relaterte utfall, for eksempel antall okkuperte bein, overflate dekket med metastaser eller vekten av metastaser ble ekskludert. Data om antall eller forekomst av metastaser ble hentet når rådata eller gruppe gjennomsnitt (gjennomsnitt, median eller forekomst), standardavvik (SD), standard feil (SE) eller områder og antall dyr per gruppe (n) ble rapportert eller kunne beregnes på nytt. Når utfallet måledata manglet, forsøkte vi å ta kontakt med forfatterne for ytterligere informasjon. Når data ble bare presentert grafisk, de ble målt ved hjelp av Universal Desktop Ruler programvare (https://avpsoft.com/products/udruler/) av to uavhengige anmeldelser. Når flere eksperimentelle grupper ble sammenlignet med samme kontrollgruppen ble gruppestørrelsen i kontrollgruppen korrigert for antall sammenligninger gjort (n /antall sammenligninger).
Vurdering av metodisk kvalitet og risiko for bias
Vi brukte SYRCLE fare for Bias verktøy [12] for å vurdere risikoen for skjevhet i de inkluderte studiene. To uavhengige vurderinger vurdert risikoen for skjevhet i hver inkluderte papir (SG, MS, CH, FG) Med hensyn til risikoen for slitasje bias, antok vi at det ikke hadde vært noen utelukkelse av dyrene når antall dyr per gruppe nevnt i materialer og fremgangsmåter delen var identisk med det som er oppgitt i den figuren sagn eller resultatdelen. En «ja» score indikerer lav risiko for bias; et «nei» score indikerer høy risiko for skjevhet; og en «?» score indikerer ukjent risiko for bias.
For å overvinne problemet med å bedømme for mange elementer som «uklar risiko for skjevhet» på grunn rapportering av eksperimentelle detaljer om dyr, metoder og materialer er svært dårlig [13 ], vi lagt til to elementer på rapportering: rapportering av eventuelle tiltak for randomisering, rapportering av eventuelle tiltak for blinding. For disse to elementene, et «ja» score indikerer «rapporterte» og «nei» poengsum indikerer «urapportert».
Data syntese og statistiske analyser
Data ble analysert ved hjelp av omfattende Meta- Analysis (CMA version2.0). For effektmål «antall metastaser «, den standardisert gjennomsnittsdifferanse (SMD) ble beregnet (middelverdien av den eksperimentelle gruppen minus gjennomsnittet av kontrollgruppen dividert med de sammenslåtte SDS i de to grupper). Når data ble presentert som median og persentiler, de ble konvertert til å bety og SD. For effektmål forekomst av metastaser, ble risikoen forskjellen (RD) beregnet.
For det andre, studiens resultater avbildet i en skog tomt. I tilfelle de inkluderte sammenligninger dukket tilstrekkelig konsistente (overlappende konfidensintervall, og ingen åpenbare undergrupper med andre retningen av effekter) gjennomførte vi en samlet MA. Individuelle effektstørrelser ble slått sammen for å få en samlet SMD og RD og 95% konfidensintervall. Vi brukte den tilfeldige effekter modellen [14], som tar hensyn til presisjonen av individuelle studier og variasjonen mellom studiene og veier hver studie tilsvarende. Når antallet metastaser ble målt i flere regioner i de samme dyrene i et bestemt studie, ble dataene samlet for de samlede analysene. For forekomst av metastaser vi følger bare de sammenligninger i MA som vurderte lungen (dvs. en konsekvens av å bruke RD). Analysene av undergruppene ble forhåndsdefinert i protokollen og lagt ut på nettet på SYRCLE nettsted (www.syrcle.nl) og utført for å vurdere innvirkningen av variablene på effektstørrelse. Resultatene fra subgruppeanalyser ble bare tolket når undergrupper inneholdt minst 3 studier eller minst 5 sammenligninger. Subgruppeanalyser ble planlagt for: anestesiteknikk (generell anestesi, regional eller lokal anestesi,) type bedøvelse (flyktige, barbiturater, ketamin, propofol, etc), art, kjønn, region av metastaser, timing og varighet av behandling (en gang, en , 2, 3 og 4 uker, eller mer enn 4 uker). Vi forventet variansen å være sammenlignbare innenfor undergruppene; derfor antok vi en vanlig blant studie variansen over undergrupper. For subgruppeanalyser, vi justert våre signifikansnivå ifølge den konservative Bonferroni metoden for å ta høyde for flere analyser (p * antall sammenligninger). Imidlertid bør forskjeller mellom undergrupper tolkes med forsiktighet, og bør kun brukes til å konstruere nye hypoteser heller enn for å trekke endelige konklusjoner.
Vi vurderte muligheten for publikasjonsskjevhet (når det er mer enn 10 datapunkter), ved visuelt å vurdere den mulige asymmetri i trakten tomten for antall metastaser, utføre Duval og Tweedie trim og fylle analyse og Egger er regresjonsanalyse for små studie effekter. Heterogenitet ble vurdert jeg
2.
Sensivitetsanalyse
For å vurdere robustheten våre funn og å ytterligere forklare observerte studie heterogenitet, analyser en følsomhet ble utført. Virkningen av en) én eller flere bruk av bedøvelse medikamentell behandling; 2) utelukke andre arter enn gnagere; 3) rekalkulerer median og spenner inn midler og SDS, og 4) eksklusive historisk brukt bedøvelse eller bedøvende midler utelukkende brukes i utviklingsland, ble undersøkt.
Denne systematisk er rapportert i henhold til PRISMA regnskapet (S1 PRISMA sjekkliste) [15].
Resultater
Study utvelgelsesprosessen
søkestrategi i PubMed og Embase ga 3502 papirer. 2858 papirer ble undersøkt etter fjerning av like henvisninger. Ut av disse 2858 publikasjoner, 19 møtte våre inklusjonskriterier [16-34]; resten ble ekskludert i henhold til kriteriene oppført i figur 1. Tre av de inkluderte papirer måtte oversettes [20,32,33].
Comp = sammenligninger (basert på PRISMA flytskjema).
Studie egenskaper
antall metastaser.
data om antall metastaser kan hentes fra 15 studier. Disse 15 studiene beskrevet 40 uavhengige sammenligninger. For ni av disse sammenligningene ikke alle nødvendige data for metaanalyse kunne hentes ut fra avisene. Derfor ble 3 forfattere kontaktes for ytterligere informasjon. En forfatter reagert og disse resultatene ble inkludert i meta-analyse. Til syvende og sist, kan 32 sammenligninger inngå i meta-analyser. Karakteristika for alle studier og sammenligninger er oppført i tabell S1.
Alle eksperimenter ble utført i enten mus (60%) eller rotter (40%). Hann- og hunndyr ble anvendt i 28% og 35% av sammenligninger, respektivt. Bare 2% (en sammenligning) brukes blandede kjønn grupper, og 35% av de sammenligninger unnlot å rapportere sex av dyrene som brukes.
De aller fleste studier vurdert antall metastaser av hudkreft (30% ). Metastaser i bryst, prostata, blod og benkreft ble undersøkt i 18%, 18%, 10% og 10% av sammenligninger, respektivt. En studie undersøkte antall metastaser som følge av kreft i lymfeknutene. I 13% av sammenligninger, det var uklart hvilken type kreft ble studert. Nesten alle studier undersøkte antall metastaser i lungene (80%). 20% vurderes antall metastaser i flere organer.
Narkose ble brukt i 70% av alle sammenligninger. Enten flyktige anestetika, barbiturater eller ketamin ble anvendt. Lokal anestesi ble administrert i 30% av sammenligningene (25%). Ingen studier som undersøker effekten av regionale anestesi ble inkludert.
Forekomst av metastaser.
Forekomsten av metastaser ble undersøkt i 3 unike papirer. Fra disse 3 papirer, kan dataene på 11 uavhengige sammenligninger trekkes ut. For fire sammenligninger, som alle kom fra samme opprinnelige papir (S1 PRISMA Sjekkliste), ikke alle data kunne hentes. Derfor forfatteren ble kontaktet, men ingen respons ble oppnådd. Følgelig ble disse sammenligningene ikke inkludert i meta-analyse. Syv sammenligninger kan bli inkludert i meta-analyser. I fire av 11 sammenligninger (inkludert i gjennomgangen) rotter ble brukt. De øvrige 7 eksperimenter brukes hamstere. Alle studiene beskrevet kjønn av dyrene. 57% av forsøkene ble utført med hanner. Den type kreft som ble brukt til å produsere metastaser var uklart i alle 3 studier. I alle sammenligninger generelle anestetika ble brukt (barbiturater, ketamin, kloroform eller eter).
I 7 av 11 sammenligninger forekomsten av metastaser ble bestemt i flere regioner (lunger, nyre og ganglia). I de 4 andre sammenligninger, var utelukkende forekomsten av metastaser i lungene bestemt.
Studier kvalitet og risiko for skjevhet
2 viser det samlede resultatet av vår risiko for skjevhet vurdering av 19 studier inkludert i denne SR (papirer på antall og forekomst av metastaser). Fordi rapportering av eksperimentelle detaljer om dyr, metoder og materialer er generelt dårlig [13], og dette vil føre til mange dommer fra en uklar risiko for systematiske feil, bestemte vi oss for å score to elementer på rapportering også: rapportering av eventuelle tiltak for randomisering og rapportering av eventuelle tiltak for blendende.
De to første elementene vurdere studiekvaliteten ved å score rapportering, et «ja» score som indikerer rapportert, og en «nei» poengsum indikerer urapportert. De andre elementene anslåtte risikoen for bias, med «ja» indikerer lav risiko for bias, «nei» høy risiko for skjevhet og «?» Uklar risiko for systematiske feil.
Bare 25% av avisene nevnt bruken av randomiseringen på ethvert nivå. Blinding av eksperimentet på ethvert nivå var bare nevnt i 15% av studiene. Risikoen for skjevhet vurdering viste at det var utfallet assessor som var blindet i disse studiene. For den andre faren for skjevhet elementer, dårlig rapportering førte til en uklar risiko for skjevhet i de fleste vurderinger. For eksempel, ingen av forfatterne beskrev tildeling sekvens eller hvorvidt denne sekvensen hadde blitt skjult. Ingen av avisene ga opplysninger om tilfeldig bolig, og som en konsekvens alle studier måtte scores som en uklar risiko for skjevhet
I 2 studier var det andre kilder som forårsaket en høy risiko for skjevhet. Kontroll behandlingsprosedyren var ikke identisk med prosedyren for den eksperimentelle gruppen i begge disse studiene
Meta-analyse av effekten av behandling med bedøvelse
antall metastaser.; Effekten av anestesimidler.
Når det gjelder utfallet antall metastaser, kunne 13 studier som beskriver 32 uavhengige sammenligninger inngå i MA. Plotting av standardiserte gjennomsnittsdifferanser av de individuelle sammenligninger umiddelbart viste stor variasjon mellom undersøkelsene (i både størrelse og retning av effekt). Utforske den mulige årsaken til variasjon, med hjelp av egenskapene tabellen (S1 figur), viste at alle studier med ekstreme utfall hadde hatt den samme unike funksjon. De undersøkte at virkningen av lokalbedøvelsesmidler på tumormetastaser. Derfor bestemte vi oss for ikke å samle alle anestesiteknikker, men for å skille generell fra lokalanestetika.
Elleve studier, inkludert 20 uavhengige sammenligninger, studert effekten av generelle anestetika på antall metastaser i eksperimentell kreft. To studier, som inneholder 12 uavhengige sammenligninger, med fokus på lokalbedøvelse teknikker. I begge disse studiene de lokale anestesimidler ble administrert lokalt (Mammoto et al. Administrert subkutant lidokain nær tumoren [23], mens i studiet av Nicolson, ble de injiserte kreft celler forbehandlet med tetrakain [25]). Den generelle analyse av generelle anestetika (fig 3) viste ingen effekt (SMD 0,29 [-0,07, 0,65]). I motsetning til dette, lokalanestetika (lokalt administrert) så ut til å redusere antallet metastaser (SMD -6,15 [-8,42; -3,88]). Mellom-studie heterogenitet var høy for både generelle og lokalanestetika (I
2 73,8% henholdsvis 92,0%)
Venstre side:. Redusert antall metastaser; høyre side: økt antall metastaser. En samlet gunstige virkning av lokale bedøvelsesmidler ble observert. Generelle anestetika ikke har en effekt. Data presentert som SMD og 95% KI
Antall metastaser.; effekter av studie egenskaper på effekt av anestesimidler.
Resultatene fra subgruppeanalyser ble bare tolket når undergrupper inneholdt minst 3 studier eller minst 5 sammenligninger. Som en konsekvens ingen subgruppeanalyser for lokalanestetika har vært gjennomført.
Den type narkose som brukes, ser ut til å påvirke resultatene. Selv om den samlede analyse av alle generelle anestetika viste ingen virkning på antallet tumorer, flyktige anestesimidler betydelig økt antall metastaser i eksperimentell kreft (fig 4; SMD 0,54 [0,24; 0,84] n = 11; I
2 = 42 %.). I 5 av disse sammenligninger, ble halotan (som er mye brukt i utviklingsland) anvendt. I to sammenligninger, ble enten isofluran eller sevoflurane benyttes, og de andre sammenligningene som brukes historiske midler (kloroform (n = 1), eter (n = 2), methoxyflurane (n = 1))). De undergrupper av de resterende sammenligninger (barbiturater og ketamin) var for liten til å gjennomføre pålitelige vurderinger (henholdsvis n = 3 og n = 4).
Søylene viser effekten estimat (SMD) med 95% konfidensintervall . Resultatene fra subgruppeanalyser (flyktige anestetika) ble bare tolket når undergrupper inneholdt minst 3 studier eller 5 uavhengige sammenligninger
I undergruppen av flyktige anestetika ble ikke observert noen statistisk signifikante forskjeller mellom de ulike artene (mus og rotter). Andre undergruppe forskjeller kunne ikke bli etterforsket som undergruppene inneholdt for noen sammenligninger
Forekomst av metastaser.; Effekten av anestesimidler.
Når det gjelder vår andre utfall, forekomst av metastaser, kunne bare effekten av generelle anestetika bli undersøkt, siden ingen studier som vurderer effekten av lokalanestetika på metastase forekomst ble identifisert.
Tre studier, som beskriver 7 sammenligninger kunne inkluderes i den MA. Samlet analyse (figur 5) viste at generelle anestetika øke forekomsten av metastaser (RD: 0,136 [0,045, 0,226]; n = 7, jeg
2 31%,) som den flyktige anestesi gjorde for utfallet antall metastaser.
Venstre side blir redusert forekomst av metastaser, tilsvarer høyre side økt forekomst av metastaser. Generelle anestetika øke forekomsten av metastaser. Data er presentert som Risk Difference (RD) og 95% KI
Forekomst av metastaser.; effekter av studie egenskaper på effekt av anestesimidler.
I narkose gruppe, 2 sammenligninger undersøkte effekten av flyktige anestetika, en studert effekten av ketamin og 4 effektene av barbiturater. Men undergruppene var for liten til å trekke sikre konklusjoner.
Følsomhetsanalyse.
For å vurdere robustheten våre funn og å ytterligere forklare den observerte studien heterogenitet, vi utført en sensitivitetsanalyse for noen av vedtakene vi har gjort i inklusjons- og eksklusjonskriterier. Vår analyse viser at med unntak av de studiene som gjaldt kirurgi under forsøket resulterte i en betydelig økt antall metastaser i narkose gruppen. De andre sensitivitets indikatorene ikke påvirke resultatene.
For å verifisere om den konklusjon at flyktige anestetika øke antall svulster er konsekvensen av studiene ved hjelp av historisk brukt bedøvelse eller bedøvende midler bare brukes i utviklingsland, vi gjennomført flere analyser der studier med eter, methoxyflurane, kloroform og halotan ble ekskludert. Den konklusjon at flyktige anestesimidler øke antallet tumorer ble ikke endret, og derfor vises robust (med unntak av historisk sett benyttet anestetika; SMD 0,66 [0,237 til 1,075], n = 7, med unntak av historisk sett benyttet anestesi og halotan SMD 0,81 [0,32 til 1,29], n = 2).
Publication bias.
mulig tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet ble vurdert for effekten av lokale og generelle anestetika på antall metastaser. Inspeksjon av begge trakt plott antydet noen asymmetri på grunn av en underrepresentasjon av studier med moderat nøyaktighet og økt antall metastaser som en følge av behandling med anestetika. Duval og Tweedie er Trimm og fylle analyse resulterte i 5 ekstra datapunkter for lokalanestetika, og 4 for generelle anestetika, indikerer tilstedeværelse av litt publikasjonsskjevhet og en liten undervurdering av sammendraget effektstørrelse (S1 figur).
diskusjon
Enten Bedøvelse og teknikker påvirke tumorresidiv og metastaser er et spørsmål om sterk debatt. Det har vært en teori, for eksempel at regional anestesi teknikker og lokalanestetika redusere metastase [3,35], men en fersk Cochrane SR illustrerer tydelig at det er en mangel på bevis for en effekt av regional anestesi teknikker på langsiktige resultater etter kreft kirurgi [6]. I tillegg har det blitt foreslått at flyktige anestesimidler påvirker tumorresidiv og metastase så vel som de ser ut til å ha immunundertrykkende effekter [4]. Imidlertid har ingen RCT tiden blitt publisert på effekten av flyktige anestetika på tumormetastase i mennesker.
I påvente av resultatene av pågående RCT angående dette temaet hos pasienter, har vi analysert bevis vedrørende påvirkning av anestesimidler og teknikker på tumormetastaser i dyrestudier. Dyreforsøk kan gi oss informasjon som vi ikke kan enkelt hente fra studier på mennesker. Det er mye lettere, for eksempel for å isolere effekten av spesifikke anestesimidler i dyremodeller, som virkningene av anestesiteknikker på metastase kan undersøkes uten å gjennomføre operasjonen.
Vår SR og MA viste at bedøvelse innflytelse antallet og forekomsten av metastaser i eksperimentelle cancermodeller. Lokalt administrert lokalanestetika ser ut til å redusere antall metastaser, mens generelle anestetika, og spesielt flyktige anestetika, ser ut til å øke antallet og risiko for metastaser i eksperimentelle kreft modeller.
Oppdagelsen av at lokalt administrert lokalanestetika ser ut til å redusere antall metastaser hos dyr er svært lovende, men bør undersøkes nærmere for to hovedgrunner. Først av alt, er det spesielt interessant å undersøke om systemet administreres lokalanestetika minske tumormetastaser så vel som perioperativ lidokain infusjon er innført de siste årene for å bedre smertebehandling etter en større operasjon [6]. For det andre, påliteligheten av vår oppdagelse er svært avhengig av antallet og kvaliteten av studiene blir analysert. For effekten av lokalt administrert lokalanestetika på metastaser kun to studier (med 12 sammenligninger) ble identifisert, og disse to studiene varierte betydelig i sin design. Mammoto et al., For eksempel, administreres subkutant lidokain [23], mens de injiserte kreftceller ble forbehandlet med tetrakain i studien ved Nicolson [25]. I tillegg er den metodiske kvaliteten av de inkluderte studiene var vanskelig å bedømme på grunn av dårlig rapportering av mange viktige detaljer. Det anbefales derfor å ytterligere undersøke potensielt gunstig effekt av ulike lokalanestetika i eksperimentelle kreft modeller.
Det har vært en teori om at lokalanestetika innflytelse metastase ved å hemme spredning og migrering av kreftceller og indusere apoptose [4 ].
