Abstract
Mål
For å undersøke sammenhengen mellom metabolske risikofaktorer (individuelt og i kombinasjon) og risiko for galleblæren kreft (GBC).
Metoder
Det metabolske syndrom og kreft prosjekt (Me-Can) inkluderer kullene fra Norge, Østerrike og Sverige med data på 578,700 menn og kvinner. Vi brukte Cox proporsjonal fare regresjonsmodeller for å beregne relativ risiko for GBC av kroppsmasseindeks (BMI), blodtrykk, og plasma nivåer av glukose, kolesterol og triglyserider som kontinuerlige standardiserte variabler og deres standardiserte summen av metabolsk syndrom (Mets) Z- poengsum. estimater risiko ble korrigert for tilfeldige feil i målingene.
Resultater
I løpet av en gjennomsnittlig oppfølging på 12,0 år (SD = 7,8), 184 primære galleblæren kreft ble diagnostisert. Relativ risiko for galleblæren kreft per enhet økning av z-poeng justert for alder, røykestatus og BMI (unntatt BMI selv) og stratifisert etter fødselsår, kjønn og under kohorter, var for BMI 1,31 (95% konfidensintervall 1,11, 1,57 ) og blodsukker 1,76 (1,10, 2,85). Videre analyser viste at effekten av BMI på GBC risiko er større blant kvinner i aldersgruppen premenopausale (1,84 (1,23, 2,78)) sammenlignet med de i det postmenopausale aldersgruppen (1,29 (0,93, 1,79)). For de andre metabolske faktorer ingen signifikant sammenheng ble funnet (middels blodtrykk 0,96 (0,71, 1,31), kolesterol 0,84 (0,66, 1,06) og serumtriglyserider 1,16 (0,82, 1,64)). Den relative risikoen per én enhet økning av Mets z-poeng var 1,37 (1,07, 1,73).
Konklusjon
Denne studien viste at økt BMI og nedsatt glukosemetabolismen utgjøre en mulig risiko for galleblæren kreft. Utover det individuelle faktorer, resultatene viste også at det metabolske syndrom som en enhet utgjør en risiko konstellasjon for forekomst av galleblæren kreft
Citation. Borena W, Edlinger M, Bjørge T, Häggström C, Lindkvist B, Nagel G, et al. (2014) en prospektiv studie på metabolske risikofaktorer og galleblæren kreft i metabolsk syndrom og kreft (Me-Can) Collaborative Study. PLoS ONE 9 (2): e89368. doi: 10,1371 /journal.pone.0089368
Redaktør: Konradin metze, University of Campinas, Brasil
mottatt: 22 november 2013; Godkjent: 19 januar 2014; Publisert: 21 februar 2014
Copyright: © 2014 Borena et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. World Cancer forskning Fond International 2007/09 og 2010/14 til Pär Stattin og Medical University of Innsbruck (MUI START). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Primær galleblærekreft (GBC) er den mest vanlige galleveiene tumor og den sjette mest vanlige cancer som påvirker den gastrointestinale traktus [1], [2]. Det er en sykdom vanligvis preget av sen diagnose og dårlig utfall med en fem års overlevelse på bare ca 32% [3]. Selv om nærværet av gallestein er ansett for å være en viktig risikofaktor, kan flere andre uidentifiserte faktorer være viktig i utviklingen av galleblæren karsinom. Omtrent 10 til 25% av pasienter med denne sykdommen har ikke tilknyttede gallestein og bare en liten andel (1 til 3%) av pasientene som har gallestein faktisk utvikle kreft [4].
metabolske syndrom (METS) er en konstellasjon av faktorer knyttet til insulinresistens, inkludert fedme, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi og hypertensjon med forskjellige definisjoner [5]. Det har gjennomgående vært forbundet med en økt risiko for hjerte- og karsykdommer og diabetes type 2 [6], [7], og nylig med risiko for kreft på noen områder som colorectal, prostata og lever kreft [8] – [13]. Det er lite data om sammenhengen mellom Mets og risiko av GBC, for egen så vel som for en kombinasjon av Mets faktorer [10] – [17]. De fleste av disse studiene er enten basert på en enkelt bestemt metabolsk faktor som fedme eller diabetes [10] – [12], [14], gjelder en ugunstig proxy for mets eller de er ikke-prospektiv i naturen [13] – [17] . Så vidt vi vet er dette den største prospektive studien som vurderte Mets og eget metabolske risikofaktorer som serumlipider og blodtrykk i forbindelse med galleblæren kreft.
I denne stor studie av 578,700 deltakere, vi forsøkte å undersøke sammenhengen mellom metabolske risikofaktorer, individuelt og i kombinasjon, og risikoen for galleblæren kreft, tar tilfeldige feil i betraktning.
materialer og metoder
Detaljert beskrivelse av materialer og metoder for denne studien har vært presentert tidligere [18], [19].
studie~~POS=TRUNC og Målinger
studiet befolkningen kommer fra det metabolske syndrom og kreft prosjekt (Me-Can) som inkluderer kohorter med 578,700 deltakere fra Norge, Østerrike og Sverige. I disse kohorter, har helseundersøkelser data er samlet på høyde, vekt, blodtrykk, blod nivåer av glukose, total kolesterol, triglyserider, og røykestatus. Tidsperiode for datainnsamling spente fra 1972 til 2006. En detaljert beskrivelse av Me-Can og inklusjonskriterier for deltakerne i denne studien har tidligere blitt beskrevet [18].
Oppfølging og endepunkter
sammenhengene er blitt utført med dødsårsak og vitale status registre i de respektive landene for å identifisere de tilfellene med hendelsen galleblæren kreft (ICD-7): 155,1). Endepunkter for studien ble satt til datoen for den første kreftdiagnose, utvandring, død eller 31 desember 2003 (Østerrike), 2005 (Norge) og 2006 (Sverige).
Statistical Analysis
den statistiske analysen av denne studien er lik en tidligere publisert studie av den samme studiegruppen [19]. I korte trekk, Cox regresjonsmodeller, med alder som tidsvariabel, var montert for å få hazard ratio, betegnes som relativ risiko (RR), primær GBC forekomst med 95% konfidensintervall (95% KI). Vi gjorde våre viktigste analysene med begge kjønn kombinert så det var ingen signifikant interaksjon mellom kjønn og hver av Mets faktorer. Som i de tidligere publikasjoner Me-Can studier, analyser ble foretatt med eksponeringer som kvintilene, standardiserte z-poeng kontinuerlige variabler samt bi-kategoriske verdier ved hjelp av WHO definert cut-off poeng av determinant variablene.
kvintilen Analyse
kvintilen cut-off poeng for eksponeringsvariabler ble beregnet innenfor hvert årskull og kjønn. For glukose, kolesterol og triglyserider, ble avskjær tillegg stratifisert ved å faste før blodprøvetaking ( 8 timer, faste eller ≤8 timer, ikke-fastende). Modellene var videre stratifisert for sju kohorter, kjønn og fødselsår (fem kategorier: ≤1929, 1930-1939, 1940-1949, 1950-1959, og ≥1960), og justert for alder, røykestatus (tre kategorier: aldri, tidligere og nåværende røykere) og for BMI der det passer. Det laveste kvintilen ble brukt som en referanse. Gjennomsnittlig nivå innenfor kvintilene av eksponeringsvariabler ble brukt til å teste for lineær trend.
Standardisert z-poeng Analyse
I tillegg til kvintilen analyse, vi også utført statistiske tester med eksponeringer på en kontinuerlig skala. Standardiserte skårer la hver determinant som skal undersøkes i samme skala som gjør en uniform sammenligning mulig. Vi forvandlet de eksisterende verdiene til standardiserte variabler (z-score), med null som gjennomsnitt og en som standardavvik (z = (x – μ) /σ). Som i kvintilen analysen, er transformasjonen stratifisert etter kohort, kjønn og faste tid. Skjeve variabler (glukose og triglyserider) ble logaritmisk transformert før standardisering. Metabolsk syndrom (Mets) Poengsummen ble konstruert ved å legge de enkelte z-score, og ytterligere standardisering av den resulterende sum. Justeringene og lagdelinger i z-poeng analyse er de samme som i kvintilen analyse.
Analyse av WHO Standarder
også estimert risiko i to kategorier etter avskjær som er definert av WHO som følger: overvektig (BMI 25- 30 kg /m
2), fedme (BMI ≥30 kg /m
2), hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og /eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg), nedsatt glukosetoleranse (fastende glukose 6.0-6.9 mmol /l), diabetes (fastende glukose ≥7.0 mmol /l), hypertriglyseridemi (fastende triglyserider ≥1.7 mmol /l), og hyperkolesterolemi (fastende totalkolesterol ≥6.2 mmol /l). For blodsukker og lipider bare de individene som hadde fastet 8 timer før blodprøvetaking ble inkludert [20] – [22]. Det samme justering og lagdeling ordningen ble brukt som i modellene med kvintilen og kontinuerlig eksponering variabler.
tilfeldige feil
Alle risikoestimater ble justert for tilfeldige feil i eksponeringsmålinger, basert på data om gjentatt målinger fra 133,820 deltakere med totalt 406,364 observasjoner. Disse data ble brukt for å estimere regresjon utvanningsforhold (RDR) eller regresjon kalibrering (RC) basert på lineære blandet effektmodeller [23] – [25]. RR avledet fra kvintilen og standardiserte z-poeng analyser ble deretter korrigert ved å dele regresjonskoeffisienten i Cox modell av den estimerte regresjon fortynning ratio (RDR) for eksponering. RR fra z-skårer analyser som justert for alle individuelle metabolske faktorer i en modell ble korrigert av regresjon kalibrering.
Flere Analytiske betraktninger
Siden reproduktive faktorer er viktig risikofaktor for galleblæren sykdommer hos kvinner [3], [4], gjorde vi ekstra risiko estimering separat for kvinner 50 år (n = 214 572) og ≥ 50 år (n = 72,748) ved hjelp av denne alders-cut-off som en proxy for pre – og postmenopausal status, henholdsvis
Våre hoved analyser utelukket det første året etter basismålinger for å ta høyde for mulig omvendt årsakssammenheng mellom eksponering og event.. Vi konsolidert problemet ved å utføre ytterligere lag-time analyser som utelukket de første 3 årene av oppfølgingen.
Statistiske analyser ble utført i Stata (versjon 10.0, StataCorp LP, College Station, Texas) og R (versjon 2.7.2, som brukes for tilfeldig feilretting).
Etikk
studiet ble godkjent av Forsknings Review Board of Umeå, Sverige, Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk, Sørøst-Norge og Ethikkommission av Land Vorarlberg, Østerrike. Deltakere fra Sverige og Østerrike gitt skriftlig informert samtykke til å delta i denne studien. I Norge ble deltakerne invitert til å komme til helseundersøkelsen og et spørreskjema ble sendt sammen med invitasjonen. Omsorgs til helseundersøkelse der deltakerne leverte sin utfylt spørreskjema, har blitt akseptert av Datatilsynet som et informert samtykke, men ikke et skriftlig samtykke. Skriftlig samtykke ble innhentet fra 1994 og utover.
Resultater
Middelalder ved baseline var 43,9 år (SD = 11,1) hos menn og 44,1 år (SD = 12.3) i kvinner (tabell 1). Menn ble fulgt i gjennomsnitt for 12,8 år (SD = 8,6) og kvinner for 11,3 år (SD = 6,8). Forekomsten av overvekt eller fedme (BMI 25 kg /m
2 eller høyere) var 55% hos menn og 41% hos kvinner. Blant deltakere med en oppfølgingstid lenger enn ett år 91 menn og 93 kvinner ble diagnostisert med primær GBC. Mean alder på tidspunktet for kreftdiagnose var 62,9 år (SD = 8,7) hos menn og 65,5 år (SD = 10,9) hos kvinner.
I kvintilen analyse, BMI og blodsukker var signifikant assosiert med øker risiko for GBC (tabell 2). Den relative risikoen for den høyeste versus laveste kvintil i modeller, justert for alder, røykestatus og BMI (unntatt BMI selv), stratifisert etter fødselen år, sex og kohorter, og korrigert for RDR, var 1,94 (95% KI 1,08, 3,51 ) for BMI og 5,38 (1,11, 26,5) for blodsukker.
i multivariable justerte analyser av z-score, signifikant sammenheng ble funnet for en enhet z-poeng økning av BMI (1,31 (1,11, 1.57)) og blodsukker (1,76 (1,10, 2,85)). Den relative risikoen per enhet økning av Mets z-poeng var 1,37 (1,07, 1,73). I en videre analyse hvor alle de metabolske risikofaktorer ble kalibrert og justert til hverandre, det signifikant sammenheng vedvarte bare for BMI. Ingen statistisk signifikant sammenheng med GBC ble observert for blodtrykk, kolesterol og triglyserider (tabell 3).
Det var ingen statistisk signifikante interaksjoner når du tester effekten modifisering av metabolske faktorer på GBC risiko. Bemerkelsesverdige var imidlertid varierende sammenslutninger av BMI med GBC etter alder. Den relative risikoen per enhet økning av BMI var 1,84 (1,23, 2,78) i premenopausale (n = 32) og 1,29 (0,93, 1,79) (n = 61) hos postmenopausale (≥ 50 år) kvinner.
i analyser av eksponeringer i dikotomiserte kategorier ifølge WHO klassifisering av risikofaktorer (tabell 4), ble økning i risiko funnet for personer med overvekt (BMI over versus under 25 kg /m
2) og personer med nedsatt glukose metabolisme (fastende blodglukose over versus under 6,0 mmol /l) med en relativ risiko på 1,52 (1,12, 2,10) og 1,62 (1,00, 2,62), henholdsvis. Disse analysene ble begrenset til 278,300 personer med 8 timer fasting tid
Utfyllende tabeller S1-S4 viser under analyser av risiko for menn og kvinner separat.. Sex-spesifikke risikoestimater var lik den kombinerte analyser med noen unntak. Spesielt, omfanget av den observerte sammenhengen mellom BMI og GBC var sterkere og statistisk signifikant hos kvinner.
Diskusjoner
I denne store kohortstudie bestående av 578,700 menn og kvinner, en sammensatt metabolsk syndrom rille , basert på BMI, blodtrykk, og sirkulerende konsentrasjoner av glukose, total kolesterol og triglyserider, var signifikant assosiert med GBC risiko. Videre analyser av enkelt metabolske risikofaktorer viste at BMI og glukose var signifikant assosiert med økt risiko for GBC.
styrker og begrensninger
De viktigste styrken i vår studie er det store antall deltakere og dens prospektive design. Vi brukte data fra befolkningsundersøkelser i tre land, med nesten full dekning av data for målte eksponeringsfaktorer. Det store antallet gjentatte målinger innenfor studiepopulasjonen tillatt oss å justere for tilfeldige feil i de enkelte mets faktorer. Vi brukte også høy kvalitet nasjonale registre i Østerrike, Norge og Sverige for å følge opp om kreftdiagnoser [26] – [28]
En viktig begrensning i studien er mangelen på data om gallestein status. – en godt etablert risikofaktor for GBC [3], [4], [29]. Gallestein status er også sterkt knyttet til tilstedeværelsen av metabolske risikofaktorer som fedme, diabetes og dyslipidemi [17], [30]. Med denne konstellasjonen kan vi ikke utelukke mulig mekanistisk rolle gallestein i sammenhengen mellom metabolske risikofaktorer og GBC som har blitt elegant presentert i tidligere prospektive studier på fedme og diabetes [31], [32] samt case-kontrollstudier [15 ] – [16]. Det er imidlertid også klart at en betydelig andel av individer med GBC viser ingen tegn til gallestein [3], [4], som betegner tilstedeværelsen av andre faktorer som kan spille viktige rolle galleblæren kreftutvikling.
En annen begrensning av studien er det merkbart lite antall hendelser, til tross for det store antallet deltakere, noe som kan ha bidratt til de store konfidensintervaller sett spesielt i kvintil analyser. Mangel på informasjon om reproduktiv historie [3] blant kvinner kan også være en begrensning. Men vi gjorde en ytterligere risikoestimering for kvinner 50 og ≥ 50 år som fullmektig for pre- og postmenopausale aldersgrupper, henholdsvis. Vår studie er også begrenset av manglende data om sosioøkonomisk status, samt noen andre atferdsmessige aspekter som alkoholforbruk og fysisk aktivitet. Videre mangler vi data om behandlingshistorie av de unormale metabolske faktorer som høyt blodtrykk og dyslipidemi som kan, til en viss grad, har samvariasjon mellom forklaringsvariable vår risikoestimat. For den siste definisjonen av Mets [5] vi mangler data om spesifikke faktorer som livvidde og high density lipoprotein kolesterol som vi måtte erstatte med BMI og total kolesterol hhv. Derfor har vi presentert våre resultater basert på en metabolsk syndrom poengsum som vi brukte som en proxy for syndromet [33].
Sammenligninger med litteratur
Den observerte signifikant sammenheng mellom metabolsk syndrom og GBC i denne studien med stort antall deltakere og tilstrekkelig lang oppfølgingsperiode styrker rapporter fra en tidligere case-control studie basert på over 600 galleveiskreft som også funnet betydelige rolle Mets på GBC [17]. Imidlertid kan slike studier være begrenset ved tidspunktet for eksponering og resultatet ikke er i stand til å utelukke revers kausalitet. Dette kan trolig være tilfelle med den manglende sammenhengen mellom livvidde og risiko for GBC. Slike mangler er bedre håndtert prospektive studier av lange oppfølgingsperioden. Selv om flere prospektive studier finnes på enkelte metabolske faktorer [31], [32], litteratur om sammenhengen mellom Mets som en enhet og GBC er knappe [13]. I en tidligere prospektiv studie [13] Mets ble definert som samtidig eksponering for blodtrykkssenkende, hypoglykemiske og hypolypemic behandlinger som er en ganske grov tilnærming av Mets. Sammenlignet med våre ikke dette tidligere studie finner statistisk signifikant sammenheng mellom Mets og GBC som er en heller tvilsom funn i møte med tydelig signifikant sammenheng med de fleste av de enkelte komponentene.
Selv om flere uavhengige mekanismer er avbildet for å underbygge sammenhengen mellom fedme og kreft, mekanismene som lenker fedme med galleblæren kreftrisiko er uklart [34] – [36]. Mange studier har identifisert fedme som en risiko for å bli mer uttalt i kvinner, og antydet en mulig rolle av kjønnshormoner (hovedsakelig østrogen) i patogenesen av GBC [8], [13], [29], [36] – [41 ]. Det er enda indikasjoner på at sex hormonreseptorer finnes på svulstvev [42]. Våre resultater, at økt BMI utgjør større risiko hovedsakelig hos yngre kvinner i premenopausale aldersgruppen, kan være støttende av denne mekanismen. Dette funnet støttes av en annen kohortstudie i Norge [13].
I svulster som er avhengige av østrogen for deres vekst, som brystkreft og livmorkreft, fedme er vist å være av større risiko hos postmenopausale kvinner [43] – [46]. I vår studie, men risikoen for GBC var høyere for yngre kvinner under 50 år Denne observasjonen kan skyldes en tilfeldighet, som vi ikke fant en signifikant interaksjon mellom alder og BMI. Imidlertid, hvis bekreftet i videre studier, kan clinicopathological mekanismene være helt forskjellig for GBC.
Blodglukosenivåer ble vist å være forbundet med forekomst av kreft generelt og i flere spesifikke områder som tykktarm, bukspyttkjertel, lever, og endometrium i tidligere studier [11], [28], [47] – [48]. Studier rapporterer spesifikt en kobling mellom GBC og blodsukkernivået ditt er nesten ikke-eksisterende [28]. Sammenhengen mellom glukose og kreftrisiko i vår studie forble etter justering for store mulige confounders som BMI, røyking og alder, noe som indikerer en mulig årsakssammenheng. Imidlertid er biologiske mekanismer i sammenhengen mellom blodsukker og kreft dårlig forstått. En stor case-control studie av forbundet med høyt blodtrykk, ingen av disse studiene identifiserte blodtrykk som risiko for GBC.
En case-control studie på serumlipider og galleveis kreft inkludert galleblæren kreft viste at i forhold til kontroller, tilfeller hadde signifikant høyere gjennomsnittlig nivå av serum triglyserider (STG) [15]. Men vår studie, basert på potensielle dataanalyser, samt andre lignende kohortstudier ikke bekrefte dette funnet [48], [52]. I studien av Andreotti et al serum målingen fant sted kort tid etter kreftdiagnose. I denne konstellasjonen man ikke kan utelukke en mulig omvendt årsakssammenheng på grunn av sykdom effekt [53].
I konklusjonen, vår studie viste at økende BMI og blodsukkernivået er mulige risikofaktorer for GBC. Fedme ble sett å utgjøre en større risiko blant kvinner i premenopausale alder. Utover det individuelle faktorer, resultatene av vår studie viser at det metabolske syndrom som en enhet utgjør en risiko konstellasjon for forekomst av galleblæren kreft. Tatt i betraktning økningen i tidsmessig trend av BMI og blodsukker [48], [54], ville vi forventer at forekomsten ofShebl et al viste at selv om diabetes kan være en risikofaktor for dannelse av gallesten, kan sammenhengen mellom diabetes og GBC være bare forklares delvis av den positive sammenhengen mellom diabetes og gallestein [14].
den inverse assosiasjon vi observert mellom totalkolesterol og GBC hos kvinner kan være i stor grad skyldes prekliniske effekter av kreft på total serum kolesterol [49] . En lag-time sub-analyse unntatt 3 år med oppfølging etter baseline måling, gjort foreningen ikke-signifikant selv om retning av foreningen vedvarte. Dette ble også vist i en annen nylig publisert Me-Can studere på total serum kolesterol og kreft [50].
Studier av sammenhengen mellom blodtrykk og GBC forekomsten er knappe [48], [51]. Selv om det ble vist at flere kreftformer kan være betydelig GBC kan også øke.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Tabell S1. Fare for primær galleblæren kreft (n = 91) i forhold til kvintilene av metabolske faktorer hos menn (n = 288 070). Tabell S2. Fare for primær galleblæren kreft (n = 91) i forhold til kvintilene av metabolske faktorer hos kvinner (n = 287 320). Tabell S3. Fare for primær galleblæren kreft (n = 184) av enhet økning av z-score til de metabolske faktorer og av Mets scorer hos menn (n = 288,070) og hos kvinner (n = 287 320). Tabell S4. Fare for primær galleblæren kreft (n = 184) av WHOs kategorier av metabolske faktorer hos menn (n = 288 070) og hos kvinner (n = 287 320)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089368.s001
( DOC)
takk
Forfattere takke: i Norge, screening teamet på den tidligere Statens helseundersøkelser av Norge, nå norsk institutt for folkehelse, tjenester av CONOR, medvirkende forskning sentre leverer data til CONOR og alle deltagerne; i VHM PP, Elmar Stimpfl, data base manager, Karin Parschalk ved Kreftregisteret den, og Elmar Bechter og Hans-Peter Bischof, leger ved Helsedepartementet i Vorarlberg delstatsmyndighetene; i VIP, Åsa Ågren, databasesystemet ved Det medisinske Biobank, Umeå Universitet, Sverige; og i MPP, Anders Dahlin, data base manager.
