Abstract
Skeletal muskelatrofi, den mest fremtredende fenotypiske trekk ved kreft kakeksi, er ofte observert hos kreftpasienter som gjennomgår kjemoterapi. Magnolia (M) hentet fra
Magnolia officin
utviser flere farmakologiske effekter inkludert anti-inflammatorisk og kreft aktiviteter. I denne studien undersøkte vi om Magnolol tilskudd beskytter mot utvikling kakeksi symptomer på blærekreft bærende mus som gjennomgår kjemoterapi. Kombinert behandling av Magnolia med kjemoterapeutiske legemidler, som for eksempel gemcitabin og cisplatin (TGCM) eller gemcitabin (TGM), markert demper kroppen vekttap og skjelett muskelatrofi sammenlignet med konvensjonell kjemoterapi (TGC). Den antiatrophic Effekten av Magnolol kan være assosiert med inhibering av myostatin og aktivin En formasjon, samt FoxO3 transkripsjonen aktivitet som følge av Akt-aktivering, for derved å undertrykke ubiquitin-ligaser Murf-1 og MAFbx /atrogin-1-ekspresjon, så vel som proteasomal enzymaktivitet. Spesielt, kan Magnolol-indusert insulin-lignende vekstfaktor 1 (IGF-1) produksjon og relaterte proteinsyntesen også bidra til dens beskyttende effekter. Den reduserte matinntaket, og intestinal skade og dysfunksjon observert i mus av TGC gruppe ble betydelig forbedret i TGCM og TGM grupper. Videre økte inflammatoriske responser dokumentert ved heving av proinflammatorisk cytokin-dannelse og NF-kB-aktivering skjedde i atrophying muskelen TGC gruppen ble betydelig hemmet i mus av kombinert behandling med Magnolol. Oppsummert disse funnene støtter som Magnolol er en lovende Kjemopreventivt supplement for å hindre kjemoterapi-indusert skjelettmuskel atrofi forbundet med kreft kakeksi ved å undertrykke muskelproteindegradering, og inflammatoriske responser, så vel som å øke IGF-1-mediert proteinsyntese.
Citation: Chen MC, Chen YL, Lee CF, Hung CH, Chou TC (2015) Tilskudd av Magnolol Demper Skeletal Muscle atrofi i blærekreft-bærende mus gjennomgår kjemoterapi via Undertrykkelse av FoxO3 Aktivering og Induksjon av IGF-1. PLoS ONE 10 (11): e0143594. doi: 10,1371 /journal.pone.0143594
Redaktør: Carlos E. Ambrósio, Fakultet for Animal Sciences og mat Engineering, University of São Paulo, Brasil
mottatt: Mai 20, 2015; Godkjent: 06.11.2015; Publisert: 24.11.2015
Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Denne studien ble støttet av en bevilgning fra Tzu-Chi General Hospital (TDRD103-40). Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft kakeksi har vært betraktet som et kompleks metabolsk syndrom som er karakterisert ved anoreksi, vekttap, skjelettmuskel atrofi, inflammasjon, og nedsatt metabolske funksjoner [1]. Kreft kakeksi har høy dødelighet og sykelighet og dens utbredelse er så høy som 86% hos pasienter med avansert kreft [2, 3]. Den mest fremtredende av kreft kakeksi er alvorlig skjelettmuskelmasse tap som er nært knyttet til tumorstørrelse, scene, og hvilken type kreft narkotika som brukes. Den økte muskelprotein nedbrytning og /eller redusert proteinsyntese er kritiske faktorer forårsaker muskelatrofi. Nedbrytningen av muskelprotein er i hovedsak regulert av ubiquitin-proteasom system (UPS) som er sammensatt av ubiquitin-aktiverende enzym (E1), ubiquitin bærerprotein (E2), og ubiquitin-konjugering av enzymer (E3 eller E3-protein ligase) [4 ]. Når ubiquitin kjeden er festet til den målrettede proteiner substratet, kan komplekset bli gjenkjent av 26S proteasomet og spaltet til peptider [5]. Den gaffelhode boksen O (FoxO) er en nøkkeltranskripsjonsfaktor regnskap for transkripsjon av muskel-spesifikke E3 ligase, F-boks (MAFbx) /atrogin-en, og muskelringfingeren 1 (Murf-1), som er ansvarlig for muskel protein ubiquitinering og degradering av proteosomet [6, 7]. Forhøyet ubiquitinated protein uttrykk og proteasome aktivitet ble observert i atrophying muskler [8]. I motsetning mus mangler enten MAFbx eller Murf-en utstillings mer motstand til muskelatrofi [9], noe som tyder på at undertrykkende UPS aktivitet kan være et viktig mål for å dempe muskelsvinn. Mekanismene som fører til muskelatrofi assosiert med kreft kakeksi er svært kompleks og multifaktoriell, og formidles av samspillet mellom kreft faktorer, vertsfaktorer og deres samspill. Det er kjent at overproduksjon av myostatin og aktiviner, nukleær faktor-kB (NF-kB) -evoked inflammatoriske responser, og nedsatt insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) -avhengig proteinsyntesen er nært knyttet til patogenesen av muskelatrofi [10, 11]. Derfor regulere disse muskelatrofi relaterte veier kan være en potensiell strategi for å lindre muskelmasse tap knyttet til kreft kakeksi.
Blærekreft, den hyppigste svulst i urinveiene, har en dårlig prognose. Klinisk er den kombinerte behandling av gemcitabin (G) og cisplatin (C) er en vanlig kjemoterapeutisk regime for behandling av blærekreft [12]. Imidlertid har mange skadelige effekter, slik som organskade og gastrointestinal mucosal skade, er det observert under kjemoterapi [13-15], for derved å begrense deres anvendelse. Videre er vekttap hovedsakelig på grunn av muskelatrofi ofte sees hos kreftpasienter behandlet med cisplatin [16]. Selv om flere øyeblikket ernæringsmessig, metabolske, og farmakologisk behandling brukes til å forebygge kreft kakeksi, resultatene forblir fattige eller utilfredsstillende. Derfor, utvikle sikrere og mer effektive chemopreventive hjelpestoffer eller kosttilskudd for å dempe toksisitet og utvikling av kreft kakeksi under kjemoterapi er veldig presserende.
Magnolia (fig 1A) isolert fra
Magnolia officin
, en kinesisk urt, besitter en rekke biologiske funksjoner, inkludert hemming av inflammasjon, angiogenese, kreft og vekst [17, 18]. Imidlertid har effekten av Magnolol på tumor og kjemoterapi-indusert kreft kakeksi ikke blitt rapportert. Det er den første studien som viser at kombinasjonsbehandling med Magnolia eller utskifting av cisplatin med Magnolia betydelig forbedre den muskelatrofi i kreft mus som gjennomgår kjemoterapi.
Den kjemiske strukturen til Magnolia (A) og den eksperimentelle design av denne studien (B) ble vist. Kroppsvekt (C) daglig matinntak (D) og blære vekt (E) i forskjellige grupper ble målt. Data ble uttrykt som gjennomsnitt ± SEM (n = 5). *
P
0,05, **
P
0,01 versus normal gruppe.
#
P
0,05 versus TGC gruppe.
Metoder
Reagenser
T24 human blære kreft celler ble inkubert i RPMI 1640 medium som inneholder 10% føtalt bovint serum, 2 mmol /L L-glutamin, og 100 U /ml penicillin-streptomycin. Magnolol med 98% renhet ble hentet fra Medisinsk og farmasøytisk industri Technology and Development Center (Taipei, Taiwan). Deretter Magnolol ble oppløst i DMSO og fortynnet etter behov, og den endelige DMSO-konsentrasjon ble satt til 1% (v /v). Den cisplatin og gencitabine ble gitt av Eli Lilly (Indianapolis, Indiana, USA). Det enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) Sett av myostatin, aktivin A, IGF-1, TNF-α, IL-6 og IL-1β ble kjøpt fra R (2) T-gruppe (tumor alene gruppen); (3) TGC gruppe (gencitabine + cisplatin behandlede gruppen): tumorbærende mus fikk gencitabine (1000 mg /m
2 per tre dager, ip) og cisplatin (75 mg /m
2 /uke, ip ); (4) TGCM gruppe (gencitabine + cisplatin + Magnolol behandlet gruppe): de tumor-bærende mus mottok Magnolol (10 mg /kg /dag, i.p.) etter intraperitoneal injeksjon av gencitabine og cisplatin; og (5) TGM gruppe (gencitabine + Magnolol behandlet gruppe): de tumor-bærende mus mottok Magnolol (10 mg /kg /dag, ip) etter intraperitoneal injeksjon av gencitabine (1000 mg /m
2 per 3 dager, ip ). Hver gruppe inneholdt 5 mus. Kroppsvekt og helsetilstand hos mus ble målt og overvåkes i henhold til tre dager. Hvis noen mus oppfyller kriteriene for eutanasi etablert av Institutional Animal Care og bruk Committee (IACUC) som appetittmangel, svakhet, alvorlig vekttap, døende tilstand, og infeksjon som er evaluert av profesjonell veterinær, mus vil danne grunnlag for aktiv dødshjelp . Etter 3 ukers behandling ble musene avlivet ved hjelp av CO
2, og etterfølgende tester ble utført i henhold til studiedesign (figur 1B). De eksperimentelle prosedyrer for denne studien ble vurdert og godkjent av etisk komité IACUC av National Defense Medical Center (IACUC-14-044, Taipei, Taiwan).
Histologi og immunfluorescens
vev ble fiksert med 10% formaldehyd og behandlet for histopatologi, etterfulgt av hematoxylin og eosin-farging for å evaluere de patologiske forandringer i vevene. Tarmskade ble scoret i henhold til en modifisert histologisk scoring system [20]. For immunofluorescens-analysen, etter at prøvene ble inkubert med et spesifikt primært antistoff, fluorescein isotiocyanat-koblet sekundært antistoff (1: 200, Abcam Cambridge, MA, USA) ble tilsatt i 1 time, etterfulgt av grundig vasking med fosfatbufret saltløsning tween- 20. Deretter ble målrettede proteiner fotografert ved hjelp av et fluorescens mikroskop (Leica, Welzar, Tyskland). Intensiteten av immunoreaktivitet ble målt ved anvendelse av et densitometer og MetaMorph programvare for bildeanalyse.
tarmfunksjonen
Tarm ekstrakter fra jejunum ble fremstilt i 0,9% NaCl supplert med en proteinase-inhibitor. De store intestinal fordøyelsesenzymer aktiviteter, inkludert de av leucine aminopeptidase (LAP, en fordøyelseskanal enzym for peptider), lipase (LIP, en fordøyelseskanal enzym for fett), og amylase (amyl, en fordøyelseskanal enzym for sukker), ble målt. De biokjemiske variabler ble bestemt ved hjelp av en Fuji DRI-CHEM 3030 analysator (Fuji Photo Film Co. Ltd., Tokyo, Japan).
Proteasome Aktivitets
skjelettmuskulatur (gastrocnemius muskelen) prøver var dissekert og skylt i iskald fosfat-bufret saltvann for å fjerne blod. Proteasome aktivitet inneholder chymotrypsin, trypsin, og caspase ble bestemt ved bruk av en kommersielt tilgjengelig Proteasome-Glo
™ 3-substrat System kit i henhold til produsentens instruksjoner.
Western blotting og måling av muskelsvinn-Related Regulator
proteinprøver (100 ug protein /felt) ble lastet og separert på 10% natriumdodecylsulfat-polyakrylamidgel og deretter overført til polyvinylidenfluorid membraner og blokkerte. Membranene ble deretter inkubert over natten ved 4 ° C med spesifikke primære antistoffer, etterfulgt av tilsetning av et pepperrot-peroksydase-koblet sekundært antistoff (Abcam, Cambridge, UK). De immunreaktive bånd ble bestemt ved hjelp av en chemiluminescence reagens (Amersham International Plc., Buckinghamshire, UK) og ble kvantifisert ved hjelp densitometry og normalisert med respektive β-aktin.
Statistical Analysis
Dataene ble uttrykt som gjennomsnitt ± standard feil av gjennomsnittet (SEM). Den statistiske analyse av forskjeller mellom grupper ble utført ved anvendelse av enveis variansanalyse med en post hoc Bonferroni-test;
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Magnolol lindrer vekttap
Ved slutten av denne studien, ubehandlede tumorbærende mus (T) hadde mistet 9,6 ± 1,1% av sin opprinnelige kroppsvekt, mens den normale mus hadde fått 7,3 ± 0,8% av kroppsvekten. De TGC, TGCM, og TGM grupper hadde mistet 28 ± 2%, 14,5 ± 1,5%, og 9,5 ± 0,9% av kroppsvekt, henholdsvis (figur 1C). Matinntaket redusert i T, og alle behandlede grupper sammenlignet med det i normalgruppen, og den TGC gruppen oppviste den laveste matinntak. Spesielt, den kombinerte behandlingen av Magnolia grupper (TGCM, og TGM) hadde en økende trend av matinntaket sammenlignet med i TGC gruppen (fig 1D). Videre blæren vekt, noe som reflekterer tumorvekst i forskjellige medikamentbehandlede grupper ble markert redusert sammenlignet med det i den tumor-bærende gruppe alene (figur 1E). Interessant, anticancer effekt på TGM gruppen var større enn i den TGC gruppe. Resultatene indikerte at Magnolol tilskudd ikke bare forbedret kreftkakeksi symptomer, men også forbedret anticancer effekten av cellegifter.
Magnolol Hindrer enteropati
enteropati er en vanlig bivirkning under kjemoterapi, og dermed svekke intestinal næringsopptak og kropp vekst [15]. De histologiske undersøkelser avslørte at TGC gruppen hadde intestinal skade mest, mens skaden ble markert bygges ved kombinasjonsbehandling med Magnolia (Fig 2A). Videre redusert intestinal fordøyelsesenzymer aktiviteter som LIP, LAP, og AMYLNITRITT oppstår i TGC gruppen var signifikant reverseres i TGCM og TGM grupper (figur 2B).
De morfologiske endringer i tarmstruktur og gradering poengsum ble evaluert (A). Tarm digestive enzymaktivitet i forskjellige grupper ble bestemt (B). Data ble uttrykt som gjennomsnitt ± SEM (n = 5). *
P
0,05, **
P
0.01, ***
P
0,001 versus normal gruppe.
#
P
0,05,
##
P
0,01 versus TGC gruppe.
Magnolol Reduserer muskelatrofi og Proteasome aktivitet
morfologisk undersøkelse av muskler og vekten av gastrocnemius og soleus muskelen klart indikerte at TGC gruppen mistet skjelettmuskelmasse den mest sammen med den høyeste proteasom aktivitet blant disse gruppene. Men funksjonene observert i TGC gruppen var sterkt svekket i TGCM og TGM grupper (fig 3A og 3B). I TGCM og TGM grupper, ble proteinet uttrykk for myostatin, total FoxO3, Murf en, og MAFbx i muskel redusert; omvendt, ekspresjon av p-Akt og p-FoxO3 ble signifikant økt sammenlignet med det i det TGC gruppen (fig 3D). I tillegg er dannelsen av myostatin og aktivin A ble signifikant redusert etter at kombinert behandling med Magnolol spesielt i TGM-gruppen sammenlignet med det i det TGC gruppen (fig 3C).
Bildene av muskel av lem og den vekt av gastrocnemius og soleus muskel ble fotografert eller målt (A). Proteasomet aktivitet (B), er nivået av myostatin, og aktivin A (C), og protein ekspresjon av gener atrogenic (D) i muskelen ble bestemt. Data ble uttrykt som gjennomsnitt ± SEM (n = 5). *
P
0,05, **
P
0.01, ***
P
0,001 versus normal gruppe.
#
P
0,05,
##
P
0,01,
###
P
0,001 versus TGC gruppe.
Magnolol Demper muskelatrofi-Related Gene Expression og Øker IGF-1-regulert Signa
På samme måte uttrykk for FoxO3, Murf-en, og MAFbx i muskel bestemmes av immunfluorescens farging ble sterkt redusert i TGCM og TGM grupper sammenlignet med i TGC gruppen (fig 4A). Spesielt, en markert økning av produksjon av IGF-1 og ekspresjon av IGF-1, p-mTOR, p-p70S6K, og p-4EBP-1 ble observert i TGCM og TGM grupper sammenlignet med det i det TGC gruppen (fig 4B ).
de mengder FoxO3, Murf-en og MAFbx bestemt ved immunfluorescens farging (A) og IGF-1-nivåer og relatert proteinsyntesen signalveien i muskel av ulike grupper ble bestemt (B). Data ble uttrykt som gjennomsnitt ± SEM (n = 5). *
P
0,05, **
P
0.01, ***
P
0,001 versus normal gruppe.
#
P
0,05,
##
P
0,01,
###
P
0,001 versus TGC gruppe.
Magnolol Hemmer inflammatoriske responser
serumnivåer og muskel uttrykk for proinflammatoriske cytokiner, inkludert TNF-α, IL-6 og IL-1β i TGCM og TGM grupper var vesentlig lavere enn det i den TGC gruppen (fig 5A og 5B). I tillegg ble det C-reaktivt protein (CRP) uttrykk og NF-kB aktivering i muskler betydelig hemmet i TGCM og TGM grupper sammenlignet med det i TGC gruppen (Fig 5B).
serumnivåer (A) og protein ekspresjon av pro-inflammatoriske cytokiner, CRP og fosfo-NF-kB i muskel (B) ble målt. Data ble uttrykt som gjennomsnitt ± SEM (n = 5). *
P
0,05, **
P
0.01, ***
P
0,001 versus normal gruppe.
#
P
0,05,
##
P
0,01 versus TGC gruppe.
Diskusjoner
Epidemiologiske og kliniske studier har bekreftet at kreft kakeksi er nært forbundet med dårlig prognose og høy dødelighet hos kreftpasienter. Selv om kjemoterapi er en vanlig behandling for kreft, flere bivirkninger, inkludert utvikling av cancer cachexia, har blitt rapportert. Dermed har hvordan å forebygge og dempe kjemoterapi-indusert kreft kakeksi vært en viktig bekymring under kreftbehandling. I denne studien demonstrerte vi at kombinert behandling med Magnolol (TGCM og TGM) reduserer effektivt den kroppsvekttap og muskel atrofi som oppstår i blæretumorbærende mus behandlet med gemcitabin og cisplatin (TGC), og dermed fremme dens kliniske anvendelse. Det er kjent at å opprettholde normal tarmstruktur og funksjon er viktig for næringsinntak og kroppsvekst. Våre resultater viste at cotreatment med Magnolol betydelig forbedret skade og nedsatt fordøyelsesenzymaktivitet av tarmsystemet i den kakektiske dyremodell, noe som kan øke forsterkningen matinntak og kroppsvekt.
muskelmasse er dynamisk styrt av balansen mellom proteolyse og syntese av muskelproteiner. Myostatin som hører til den transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) superfamilien er hovedsakelig uttrykt i skjelettmuskulatur. Myostatin er en kritisk negativ regulator for skjelettmuskelvekst muligens via hemming av myoblast spredning og myogenesen [21]. I motsetning til blokkering av myostatin aktivitet øker markert den muskel størrelse og fysisk styrke [22]. Aktiviner, et medlem av TGF-β super, fungerer som potente indusere for å utløse skjelettlidelser muskelatrofi. Det er to isoformer: activin A og activin B, og activin A regnes som den viktigste formen for aktiviner. Interessant, handlingene til myostatin og aktiviner utført ved å binde til den samme muskelen overflate-reseptor-komplekset inneholdende type II aktivin reseptorer (ActRIIA og ActRIIB) og type-I aktivin-reseptorer (ALK4 og ALK5) [23]. Overproduksjon av myostatin og aktivin A er blitt observert i begge kreftpasienter som lider av kakeksi og dyremodeller for kreft kakeksi [24, 25]. Basert på våre resultater at den forhøyede myostatin og aktivin A nivåer i musklene i TGC gruppen ble betydelig inhibert av Magnolol tilskudd, kan Magnolol-mediert dempning av muskelatrofi være i det minste delvis tilskrives undertrykke myostatin og aktivin A frigjøring.
Blant isoformene av FoxO familien i skjelettmuskulatur, spiller FoxO3 en avgjørende rolle i patogenesen av muskelsvinn. Aktiviteten av FoxO er strengt regulert av endringen i den subcellulære lokalisering av FoxO og dens degradering. Når FoxO fosforyleres av Akt, kan det bli eksportert fra kjernen i en anstand 14-3-3 avhengig prosess. De 14-3-3-bundne cytoplasmatiske fosforylerte FoxO proteiner blir så forringet av proteasome [26]. Spesielt, i respons til myostatin /aktiviner blir Akt-aktivitet inhiberes, som derved resulterer i en reduksjon av FoxO fosforylering og akkumulering av dephospho-FoxO, en aktiv form av FoxO [27]. Deretter translocates den aktiverte FoxO inn i kjernen, hvor den aktiverer transkripsjon av muskel-spesifikke atrogenic gener som Murf-1 og MAFbx. Videre kan FoxO3 regulert autofagi fremme muskelproteindegradering [28]. En forhøyet fosforylert FoxO3 skyldes aktivering av Akt og en markert reduksjon av total FoxO3 protein uttrykk ble funnet i Magnolia kombinasjonsgruppene (TGCM og TGM) sammenlignet med det i TGC gruppen. I tillegg er våre upubliserte data viste at foreningen av 14-3-3 med fosfor-FoxO3 i cytoplasma ble økt i TGCM og TGM grupper, som kan gi en fornuftig forklaring på styrke FoxO3 protein degradering. Som forventet ble det FoxO3-mediert nedstrøms Murf-en og MAFbx uttrykk og proteasome aktivitet i musklene reduseres sterkt i TGCM og TGM grupper. Kollektivt, kan demping av muskel protein nedbrytning av Magnolia reguleres ved å undertrykke myostatin /activin /FoxO3 /Murf-1 /MAFbx signalveien og proteasome aktivitet i muskelen.
En viktig rolle IGF-1 i å stimulere muskel proteinsyntese har blitt akseptert [29], som kan moduleres ved aktivering av PI3K /Akt /pattedyr-target av rapamycin (mTOR) kaskade som resulterer i fosforylering av proteiner translasjons-regulerende midler såsom p70S6K, og 4EBP-1 [30]. Tidligere studie har vist at muskelsvinn i kreft kakeksi ble sterkt knyttet til nedregulering av mTOR /p70S6K /4EBP1 vei [31]. Derimot er transgene mus overekspresjon IGF-1 utstillingen muskelmasse hypertrofi [32]. Et nytt funn av denne studien er at en betydelig reduksjon av IGF-1-produksjon og ekspresjon, så vel som den nedstrøms mTOR /p70S6K /4EBP1signaling sti skjedde i atrophying muskel av TGC-gruppen ble markert reversert i mus av TGCM og TGM grupper . Det har blitt rapportert at myostatin og proinflammatoriske cytokiner er i stand til å svekke IGF-1 biotilgjengelighet og IGF-1 signalering [33, 34]. Derfor kan Magnolol-aktiverte IGF-1-avhengige prosesser kan skyldes inhibering av myostatin dannelse og inflammatoriske responser. I tillegg er IGF-1 er i stand til å utløse Akt-indusert FoxO fosforylering og etterfølgende nedbrytning [35]. Disse funnene tyder på at IGF-1 ikke bare øker proteinsyntesen, men hindrer også muskel protein degradering. Følgelig, kan dannelse av protein generasjon via aktivering av IGF-1 /mTOR /p70S6K /4EBP1 signale også bidra til demping av vekttap ved Magnolol.
systemisk inflammasjon fremkalt av NF-kB kan indusere muskelatrofi gjennom aktivering av UPS, hemming av Akt aktivering, og svekkelse av muskler differensiering og myogenesen [36]. De proinflammatoriske cytokiner, inkludert TNF-α, IL-6 og IL-1β har vært ansett som viktige faktorer som forårsaker kreft kakeksi og muskelatrofi [11, 37]. Høyere serumnivåer av proinflammatoriske cytokiner og økt NF-kB aktivering er sett hos kreftpasienter med kakeksi [38]. Våre data viser at Magnolol supplementation sterkt redusert serum og muskel proinflammatoriske cytokin-nivåer, NF-kB-aktivering, og CRP, en biomarkør for systemisk inflammasjon [39], sammenlignet med det i det TGC gruppen, noe som tyder på at den antiinflammatoriske effekt av Magnolol mai være involvert i sin anticachectic aktivitet. Interessant nok har vi funnet at den beskyttende effekt av TGM gruppen var generelt sterkere enn den til TGCM gruppe, som støtter at Magnolol kan være et fordelaktig alternativ til å erstatte den mer toksiske cisplatin for dempning av giftigheten og forebygge kreft kakeksi utvikling. I konklusjonen, kombinert behandling med Magnolia markant reduserer kjemoterapi-indusert kreftkakeksi symptomer, særlig kroppsvekt tap og muskelatrofi. De underliggende molekylære mekanismer kan omfatte inhibering av myostatin /aktivin /FoxO3 og NF-kB-mediert muskelproteindegradering, og forbedring av IGF-1-avhengig protein-syntese (figur 6). Til sammen kan Magnolol være en lovende chemopreventive agent eller supplere for å dempe skjelett muskelatrofi assosiert med kreft kakeksi.
Kombinert behandling med Magnolia hemmer myostatin /activin /FoxO3 kaskade, proinflammatoriske cytokiner formasjon, og NF-kB aktivering , som fører til undertrykkelse av ubiquitin E3 (MAFbx og MuRF1) ekspresjon, og proteasom-aktivitet, som i sin tur svekker muskelprotein proteolyse. I mellomtiden, øke proteinsyntese ved aktivering av IGF-1-regulert signalering, og forhindrer intestinal skade og anoreksi kan også bidra til dets beskyttende virkning. Til sammen kan Magnolol være en potensiell supplement for å redusere muskelatrofi assosiert med kreft kakeksi under kjemoterapi.
