Abstract
Mange studier har rapportert sammenslutning av X-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 1 (
XRCC1
) Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og X-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 3 (
XRCC3
) T241M polymorfismer med risikoen for lungekreft, men resultatene forble kontroversielt. Derfor utførte vi en meta-analyse for å undersøke sammenhengen mellom risikoen for lungekreft og
XRCC1
Arg399Gln (14,156 tilfeller og 16,667 kontroller fra 41 studier), Arg194Trp (7,426 saker og 9,603 kontroller fra 23 studier), Arg280His ( 6,211 saker og 6,763 kontroller fra 16 studier), -77T C (2.487 tilfeller og 2576 kontroller fra 5 studier), og
XRCC3
T241M (8,560 tilfeller og 11,557 kontroller fra 19 studier) i ulike arve modeller. Vi fant ut at -77T C polymorfisme var assosiert med økt risiko for lungekreft (dominerende modell: odds rasjon [OR] = 1,45, 95% konfidensintervall [CI] = 1,27 til 1,66, recessive modell: OR = 1,73, 95% KI = 1,14 til 2,62, additiv modell: OR = 1,91, 95% CI = 1,24 til 1,94) når alle kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen. I lagdelte og sensitive analyser, betydelig redusert kreftrisiko lunge ble observert i samlet analyse (dominerende modellen: OR = 0,83, 95% CI = 0,78 til 0,89; recessive modell: OR = 0,90, 95% CI = 0,81 til 1,00; additiv modell : OR = 0,82, 95% CI = 0,74 til 0,92), kaukasiere (dominerende modellen: OR = 0,82, 95% CI = 0,76 til 0,87; recessive modell: OR = 0,89, 95% CI = 0,80 til 0,99; additiv modell: OR = 0,81, 95% CI = 0,73 til 0,91), og sykehusbaserte kontroller (dominerende modellen: OR = 0,81, 95% CI = 0,76 til 0,88; recessive modell: OR = 0,89, 95% CI = 0,79 til 1,00; additiv modell : OR = 0,80, 95% CI = 0,71 til 0,90) for
XRCC3
T241M. I konklusjonen, indikerer dette meta-analyse som
XRCC1
-77T C viser en økt risiko for lungekreft og
XRCC3
T241M polymorfisme er assosiert med redusert kreftrisiko lunge, spesielt i kaukasiere
Citation: Huang G, Cai S, Wang W, Zhang Q, Liu A (2013) Sammenhengen mellom XRCC1 og XRCC3 Polymorfisme med Lung Cancer Risk: A Meta-Analysis fra kasus-kontrollstudier. PLoS ONE åtte (8): e68457. doi: 10,1371 /journal.pone.0068457
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 18 mars 2013; Godkjent: 31 mai 2013; Publisert: 26 august 2013
Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er en viktig årsak til kreft-relaterte. død i verden og den totale overlevelsen har fortsatt en svært dårlig [1]. Selv om sigarettrøyking er en vesentlig årsak til lungekreft, bare en liten brøkdel av røykere utvikle denne sykdommen, noe som tyder på at andre årsaker, blant annet genetisk disposisjon, kan bidra til variasjon i individuelle risikoen for lungekreft [2], [3]. Genetisk disposisjon for miljø- eller yrkessykdommer er antatt å spille en viktig rolle i å bestemme individuelle forskjeller i utvikling av kreft. Forskningsaktivitet har fokusert på polymorfismer i DNA-reparasjonsgener som en viktig komponent i følsomhet fordi DNA-reparasjonsvirksomhet er kritiske for beskyttelse av genomet og forebygging av kreft [4]. På cellenivå, kan kontrollpunkter aktiveres for å stanse cellesyklusen og transkripsjon kan uregulert for å kompensere for tapet, eller cellen kan apoptose [5]. DNA-reparasjon er avgjørende i å beskytte den cellulære genomet fra miljøfarer, for eksempel tobakksrøyk [6]. Flere studier har vist at en redusert DNA-reparasjon kapasitet er forbundet med økt risiko for lungekreft [7] – [9]. Mange DNA-reparasjonsgener bære genetisk polymorfisme, med potensial til å modulere gen-funksjon og endre DNA-reparasjon kapasitet [10].
DNA reparasjon pathways, inkludert nucleotide excision reparasjon (NER), basen excision reparasjon (BER) og dobbel tråd pause reparasjon (DSBR) spiller en viktig rolle i å reparere DNA-skade som følge av kjemiske forandringer av en enkelt base, slik som denaturert, oksiderte eller reduserte baser [11], [12]. DNA reparasjonsenzymer
XRCC1
spille en sentral rolle i BER vei [13], [14].
XRCC1
ligger på kromosom nr. 19q13.2-13.3, og dets genprodukt er innblandet i enkelttråds pause reparasjon og basen excision reparasjonsmekanismer [15].
XRCC1
koder for et protein som fungerer i reparasjon av enkelttrådbrudd. Shen et al [16] identifiserte tre koding polymorfismer i
XRCC
1 genet i kodon 194 (Arg til Trp), 280 (Arg til Hans) og 399 (Arg til Gin). 5’UTR-77T C er en roman polymorfisme identifisert i
XRCC1
genet ligger i 5’untranslated regionen. Hao et al. [50] har rapportert at funksjonelle SNP -77T C redusert transkripsjonen aktivitet av C-allelecontaining arrangøren med høyere affinitet til SP1 bindende
I DSBR vei,
XRCC
3 delta i DNA dobbel. -Strand pause /rekombinasjon reparasjon og sannsynligvis deltar [17] – [19]. DSB sin er den vanligste formen for stråling-indusert DNA skade [20] og er reparert av to trasé-homolog rekombinasjon reparasjon (HRR) og ingen homolog ende-sammenføyning [21] – [23]. Den HRR vei består av minst 16 proteinkomponenter, inkludert XRCC3. En vanlig polymorfisme i ekson 7 av
XRCC3
genet resulterer i en aminosyre substitusjon ved kodon 241 (Thr241Met) som kan påvirke enzymet funksjon og /eller dets interaksjon med andre proteiner involvert i DNA-skade og reparere [24 ]
Molekylære epidemiologiske studier har rapportert sammenslutning av
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T . C og
XRCC3
T241M med lungekreft [25] – [73], men resultatene er fortsatt motstridende snarere enn absolutte. Selv om flere studier [81] – [86] tidligere utførte pooling analyser om sammenslutning av XRCC1 Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og XRCC3 T241M med lungekreft. Men flere publiserte studier ble ikke inkludert i disse metaanalyser og flere originale studier med større utvalgsstørrelsene er publisert siden da. Viktigere, den tidligere meta-analyser på
XRCC1
Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln med lungekreft har vist motstridende konklusjoner. Derfor foreningen av disse polymorfe gener er fortsatt ukjent. For å utforske sammenhengen mellom
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og
XRCC3
T241M polymorfismer med lungekreft, en meta-analyse ble gjennomført for å oppsummere data . Meta-analyse er et kraftig verktøy for å oppsummere de ulike studiene. Det kan ikke bare overvinne problemet med liten størrelse og utilstrekkelig statistisk styrke av genetiske studier av komplekse egenskaper, men også gi mer pålitelige resultater enn en enkelt case-control studie.
Materialer og metoder
identifisering og valgbarhet av relevante studier
En omfattende litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, ISI, og Embase databaser for relevante artikler publisert (siste søket ble oppdatert den 12 januar 2013) med følgende stikkord «
XRCC1
«eller»
XRCC3
«,» polymorfisme «, og» kreft «eller» carcinoma «kombinert med» lunge «. Alle kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble sjekket for andre relevante publikasjoner. Vi ekskluderte data som var upublisert eller publisert i abstrakt bare. Vi har også gjennomgått Cochrane Library for relevante artikler. Andre artikler ble identifisert ved hånd søking referanser i de kvalifiserte artikler og oversiktsartikler som muligens har vært savnet i det første søket. Forfattere ble kontaktet direkte av viktige data som ikke er rapportert i originalartikler. Når den samme prøven ble brukt i flere publikasjoner, ble kun studier med den største utvalgsstørrelsen tatt etter nøye undersøkelse
Inklusjonskriterier
De inkluderte studiene for å ha oppfylt følgende kriterier:. ( 1) bare de case-control studier ble vurdert, (2) evaluerte
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og
XRCC3
T241M polymorfismer og kreftrisiko lunge, og (3) tilstrekkelig publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). De viktigste grunnene for utelukkelse av studiene var som følger: (1) ikke kreftforskning, (2) bare tilfelle populasjon, (3) duplikat av tidligere publikasjon, og (4) fordeling av genotyper blant kontrollene er ikke i Hardy-Weinberg likevekt (
P
. 0,01)
data~~POS=TRUNC utvinning
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte studier uavhengig av to etterforskere i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, kilden til kontroller, genotyping metode, kamp, utvalgsstørrelse og antall saker og kontroller i
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og
XRCC3
T241M genotyper når det er mulig. Etnisitet ble kategorisert som «kaukasisk», «afrikansk», og «asiatisk». Når en studie ikke staten som etniske grupper ble inkludert, eller om det var umulig å skille deltakerne etter fenotype, ble prøven betegnet som «blandet befolkning». Vi gjorde ikke definere noen minimum antall pasienter som skal inkluderes i denne meta-analysen. Artikler som rapporterte ulike etniske grupper og ulike land eller steder, vi vurderte dem ulike studie prøvene for hver kategori sitert ovenfor.
Statistisk analyse
Crude odds ratio (ORS) sammen med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (95% cIS) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og
XRCC3
T241M polymorfismer og risikoen for lungekreft. De sammenslåtte Ors ble utført for dominerende modellen (Arg399Gln: Arg /GLN + Gin /Gin vs. Arg /Arg, Arg194Trp: Arg /Trp + Trp /Trp vs. Arg /Arg, Arg280His: Arg /His + Hans /Hans vs. Arg /Arg, -77T C: TC + CC vs TT, og T241M: TM + MM vs. TT); recessiv modell (Arg399Gln: Arg /GLN + Arg /Arg vs. Gin /Gin, Arg194Trp: Arg /Trp + Arg /Arg vs. Trp /Trp, Arg280His: Arg /His + Arg /Arg vs. Hans /Hans, -77T additiv modell (Arg399Gln: Arg /Arg vs. Gin /Gin, Arg194Trp: Arg /Arg vs. Trp /Trp, Arg280His: Arg /Arg vs. Hans /Hans, -77T C: TT vs. CC, og T241M: TT vs. MM), respektivt. Mellom-studie heterogenitet ble vurdert ved å beregne
Q
-statistic (Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant hvis
P
0,10) [74] og kvantifisert ved hjelp av
I
2
verdi, Venezia kriterier [75] for
i
2
test følger: «
i
2
25% representerer ingen heterogenitet,
i
2
= 25-50% representerer moderat heterogenitet,
I
2
= 50-75% representerer stor heterogenitet, og
I
2
75% representerer ekstrem heterogenitet «. Hvis resultatene ikke var heterogene, ble de samlede ORS beregnet av fast effekt modell (vi brukte
Q
-statistic, som representerer størrelsen av heterogenitet mellom-studier) [76]. Ellers ble et tilfeldig effekt modellen (når heterogenitet mellom-studiene var signifikant) [77]. Vi utførte også subgruppeanalyser av etnisitet (kaukasiske og asiatiske), kilden til kontroller, histologisk type kjønn og røykevaner. Videre ble i hvilken grad den kombinerte risikoestimat kan bli påvirket av individuelle studier vurdert ved fortløpende å utelate hver studie fra meta-analyse (la-one-out sensitivitetsanalyse). Denne tilnærmingen vil også fange opp effekten av de eldste eller første positiv undersøkelse (første studien effekt). Dernest vi også rangert studier i henhold til utvalgsstørrelsen, og deretter gjentok denne meta-analysen. Utvalgsstørrelsen ble klassifisert i henhold til minimum 200 deltakere og de med færre enn 200 deltakere. Cité kriteriene ble tidligere beskrevet [78]. Vi vurderte Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for hver undersøkelse ved hjelp av godhet-of-fit test (
χ
2 eller Fisher eksakt test) bare i kontrollgruppene, og avvik ble vurdert når
P
0,01. Begg er trakt tomter [79] og Egger lineære regresjon test [80] ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet. Hvis publikasjonsskjevhet eksisterte, Duval og Tweedie ikke-parametrisk «trim og fylle» metoden ble brukt til å justere for det. En meta-regresjonsanalyse ble utført for å identifisere de viktigste kildene til mellom-studier variasjon i resultatene, ved hjelp av loggen av ORS fra hver studie som avhengige variabler, og etnisitet, kilden til kontroller og utvalgsstørrelse som mulige kilder til heterogenitet. Alle beregningene ble utført ved hjelp av Stata versjon 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).
Resultater
litteratursøk og Meta-analyse Databaser
Relevante publikasjoner ble hentet og foreløpig skjermet. Som vist på fig. 1, 248 publikasjoner ble identifisert, hvorav 132 irrelevante papirer ble ekskludert. Dermed 116 publikasjoner var kvalifisert. Blant disse publikasjonene, ble 67 artikler ekskludert fordi de var artikler, case rapporter og andre polymorfismer av
XRCC1 Hotell og
XRCC3
. I tillegg genotype utdelinger i kontrollene av alle de kvalifiserte studier var i samsvar med HWE. 4 artikler [32], [37], [46], [60] ble ekskludert på grunn av sine befolkninger overlappet med en annen to inkluderte studie [25], [33], [55], [59]. Som oppsummert i tabell 1, ble 45 artikler med 104 kasus-kontrollstudier publikasjoner som er valgt i den endelige meta-analyse, inkludert 14156 tilfeller og 16,667 kontroller for
XRCC1
Arg399Gln (fra 41 studier), 7,426 saker og 9,603 kontroller for Arg194Trp (fra 23 studier), 6,211 tilfeller og 6,763 kontroller for Arg280His (fra 16 studier), 2.487 tilfeller og 2576 kontroller for -77T C (fra 5 studier), og 8,560 tilfeller og 11,557 kontroller for
XRCC3
T241M (fra 19 studier). Blant disse studiene ble fem studier inkludert i den dominerende modellen bare fordi de ga genotyper av TM + MM
versus
TT eller Arg /Gin + Gin /Gin
versus
Arg /Arg som en helhet og en studie ble inkludert i recessive modell bare fordi det ga de genotyper av TM + TT
versus
MM. 45 var populasjonsbaserte studier og 59 var sykehusbaserte studier. 51 ble gjennomført i kaukasiere, 46 ble gjennomført i asiater, og 6 studier ble utført hos afrikanere. Den forble ble gjennomført i blandet etnisitet. Tabeller S1-S5 i File S1 oppført etnisitet, HWE, og antall tilfeller og kontroller for
XRCC
en Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og
XRCC3
T241M. Alle sakene ble patologisk bekreftet.
Kvantitativ syntese
Tabell 2 listet opp de viktigste resultatene av meta-analyse av
XRCC1
Arg399Gln polymorfisme og kreftrisiko lunge. Når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse av
XRCC1
Arg399Gln polymorfisme, ble ingen signifikant sammenheng finnes på genetisk modell. Men betydelig mellom-studie heterogenitet ble påvist i noen genetisk modell. Derfor utførte vi subgruppeanalyse av etnisitet, histologisk type røyker vaner, kjønn og kilde til kontroller. Blant de stratifisert analyse, ble betydelig økt risiko for lungekreft observert hos ikke-røykere (recessiv modell: OR = 1,57, 95% CI = 1,02 til 2,42,
P
verdien av heterogenitet test [
P
h] = 0,026,
jeg
2 = 49,4%).
Tabell 2 også listet opp de viktigste resultatene av meta-analyse av
XRCC1
Arg194Trp polymorfisme og risikoen for lungekreft. Når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse av
XRCC1
Arg194Trp polymorfisme, betydelig økt risiko for lungekreft ble observert i recessive modellen (OR = 1,23, 95% CI = 1,05 til 1,44,
P
h = 0,216,
I
2
= 18,8%) og additiv modell (OR = 1,22, 95% CI = 1,04 til 1,44,
P
h = 0,107,
I
2
= 28,9%). Blant de lagdelte analyser, ble betydelig økt risiko for lungekreft observert i asiater (recessiv modell: OR = 1,22, 95% CI = 1,03 til 1,45,
P
h = 0,277,
I
2
= 17,5%; additiv modell: OR = 1,22, 95% CI = 1,02 til 1,45,
P
h = 0,111,
I
2
= 36,0%) og sykehusbaserte kontroller (recessive modell: OR = 1,28, 95% CI = 1,03 til 1,59,
P
h = 0,141,
i
2
= 32,2%).
Tabell 2 også listet opp de viktigste resultatene av meta-analyse av
XRCC1
Arg280His polymorfisme og risikoen for lungekreft. Når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse av
XRCC1
Arg280His polymorfisme, ble ingen signifikant sammenheng observert i noen genetisk modell. I lagdelte analyser, var det ikke fortsatt signifikant sammenheng mellom
XRCC1
Arg280His polymorfisme og risikoen for lungekreft.
Tabell 2 også listet opp de viktigste resultatene av meta-analyse av
XRCC1
-77T C polymorfisme og risikoen for lungekreft. Når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse av
XRCC1
-77 T C polymorfisme, betydelig økt risiko for lungekreft ble observert i noen genetisk modell (dominerende modellen: OR = 1,45, 95% KI = 1,27 til 1,66,
P
h = 0,638,
I
2
= 0,0%, figur 2; recessive modell. OR = 1,73, 95% CI = 1,14 -2,62,
P
h = 0,469,
I
2
= 0,0%, figur 3; additiv modell. OR = 1,91, 95% CI = 1,24 til 2,94
P
h = 0,494,
I
2
= 0,0%, fig. 4).
Tabell 2 også listet opp de viktigste resultatene av meta-analyse av XRCC3 T241M polymorfisme og risikoen for lungekreft. Når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse av XRCC3 T241M polymorfisme, var det ingen tegn til signifikant sammenheng mellom lungekreft og XRCC3 T241M polymorfisme i noen genetisk modell. I stratifisert analyse, var det ikke fremdeles signifikant sammenheng
Heterogenitet og sensitiv analyse
Det var signifikant heterogenitet blant disse studiene for dominerende modellen sammenligning (
XRCC1
Arg399Gln.
P
h = 0,009,
XRCC1
Arg194Trp:
P
h = 0,042,
XRCC1
Arg280His:
P
h 0,001 og
XRCC3
T241M:
P
h = 0,011); recessiv modell sammenligning (
XRCC1
Arg399Gln:
P
h = 0,017 og
XRCC3
T241M = 0,003); additiv modell sammenligning (
XRCC1
Arg399Gln:
P
h = 0,003 og
XRCC
3 T241M 0,001). Deretter, vurderte vi kilden til heterogeniteten av meta-regresjonsanalyse. Vi fant ut at kilden til kontroller, etnisitet og utvalgsstørrelse ikke bidra til betydelig heterogenitet mellom meta-analyse (data ikke vist). Følsomhetsanalyser ble utført for å bestemme hvorvidt modifikasjon av inklusjonskriteriene for denne meta-analyse innvirkning på resultatet. Selv om størrelsen på utvalget for saker og kontroller i alle kvalifiserte studier varierte fra 100 til 8488, ble de tilsvarende samlede ORS ikke kvalitativt endres med eller uten studiet av lite utvalg. Men for
XRCC1
Arg399Gln polymorfisme, da en studie ble ekskludert, resultatene ble endret hos ikke-røykere (recessiv modell: OR = 1,12, 95% CI = 0,96 til 1,21,
P
h = 0,114,
I
2
= 32,6%). For
XRCC1
Arg194Trp polymorfisme, da en studie ble ekskludert, resultatene ble også endret i overordnet analyse (recessiv modell: OR = 1,17, 95% CI = 0,99 til 1,39,
P
h = 0,313,
I
2
= 11,4%; additiv modell: OR = 1,15, 95% CI = 0,97 til 1,37,
P
h = 0,227,
I
2
= 18,3%), asiater (recessiv modell: OR = 1,16, 95% CI = 0,97 til 1,38,
P
h = 0,447,
I
2
= 0,0%, additiv modell: OR = 1,14, 95% CI = 0,95 til 1,37,
P
h = 0,295,
I
2
= 16,1%), sykehusbaserte studier (recessive modell: OR = 1,17, 95% CI = 0,92 til 1,49,
P
h = 0,241,
I
2
= 21,9%), og røykere (dominerende modellen: OR = 0,87, 95% CI = 0,74 til 1,03,
P
h = 0,409,
I
2 = 0,0%). For
XRCC3
T241M polymorfisme, da en studie ble ekskludert, betydelig redusert kreftrisiko lunge ble observert i samlet analyse (dominerende modellen: OR = 0,83, 95% CI = 0,78 til 0,89,
P
h = 0,302,
jeg
2 = 13,0%, figur 5; recessive modell. OR = 0,90, 95% CI = 0,81 til 1,00,
P
h = 0,507,
jeg
2 = 0,0%, additiv modell: OR = 0,82, 95% CI = 0,74 til 0,92,
P
h = 0,278,
jeg
2 = 16,1%), kaukasiere (dominerende modellen: OR = 0,82, 95% CI = 0,76 til 0,87,
P
h = 0,248,
I
2 = 20,5%; recessive modell: OR = 0,89, 95% CI = 0,80 til 0,99,
P
h = 0,427,
jeg
2 = 6,3%, additiv modell: OR = 0,81, 95% CI = 0,73 til 0,91,
P
h = 0,277,
jeg
2 = 18,1%), og sykehusbaserte kontroller (dominerende modellen: OR = 0,81, 95% CI = 0,76 til 0,88,
P
h = 0,193,
jeg
2 = 28,2%; recessive modell: OR = 0,89, 95% CI = 0,79 til 1,00,
P
h = 0,213,
jeg
2 = 25,9%; additiv modell: OR = 0,80 , 95% CI = 0,71 til 0,90,
P
h = 0,108,
jeg
2 = 40,6%).
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test viste ingen publikasjonsskjevhet for
XRCC1
Arg399Gln (
P
= 0,546 for dominerende modellen,
P
= 0,767 for recessive modell, og
P
= 0,984 for additiv modell), Arg194Trp (
P
= 0,588 for dominerende modellen,
P
= 0,416 for recessive modell,
P
= 0,555 for additiv modell), Arg280His (
P
= 0,439 for dominerende modellen,
P
= 0.520 for recessive modell,
P
= 0,292 for additiv modus), -77T C (P = 0,186 for dominerende modellen, P = 0,162 for recessive modell, P = 0,246 for additiv modus), selv om mulig publikasjonsskjevhet ble foreslått mellom
XRCC3
T241M polymorfisme og risikoen for lungekreft i dominerende modellen (
P
= 0,012) og additiv modell (
P
= 0,041). Dette kan være en begrensning for denne meta-analysen fordi studier med null funn, spesielt de med liten utvalgsstørrelse, er mindre sannsynlig å bli publisert. Duval og Tweedie ikke-parametrisk «trim og fylle» metoden ble brukt til å justere for publikasjonsskjevhet. Meta-analyse med og uten «trim og fylle» ikke trekke annen konklusjon (Fig. 6), noe som indikerer at resultatene var statistisk robust.
Diskusjoner
BER og DSBR spill en viktig rolle i å reparere DNA-skade som følge av kjemiske forandringer av en enkelt base, slik som denaturert, oksydert, redusert eller baser. BER omfatter to hovedprosesser (fjerning av skadede basisrester og kjerne BER reaksjon, inkludert tråd snitt på abasisk området, en nukleotid gap-fylling reaksjon, og forsegling av det gjenværende nick). Det er velkjent at et antall proteiner som er involvert i fremgangsmåten, hvorav XRCC1 spiller nøkkelroller. XRCC1 fungerer som en tilrettelegger eller koordinator i BER, gjennom sitt samspill med poly (ADP-ribose) polymerase, DNA polymerase b, og DNA ligase III [15], [95]. Fire koding polymorfismer ble identifisert i XRCC1 genet på kodon 194 (Arg til Trp), 280 (Arg til Hans), 399 (Arg til Gin), og -77 T C. Mens de funksjonelle effektene av disse polymorfismer i XRCC1 ikke har blitt godt kjent, kan aminosyre forandringer på evolusjonære konserverte regioner endre sin funksjon. Spesielt er 399Gln polymorfisme som følge av et guanin til adenin-nukleotid forekommer i poly (ADP-ribose) polymerase-bindingsdomene og kan påvirke komplisert sammenstilling eller reparasjon effektivitet. De XRCC3 genet koder for et protein som er involvert i homolog recombinational reparasjon (HRR) for dobbeltstrengbrudd i DNA (DBSS) og tverrbinde reparasjon i pattedyrceller [20]. I løpet av HRR, samvirker den XRCC3 protein med Rad51 proteiner og bidrar til å opprettholde stabilitet kromosom sannsynlig. En vanlig polymorfisme i exon 7 av de XRCC3 genet resulterer i en aminosyresubstitusjon ved kodon 241 (Thr241Met) som kan påvirke enzymfunksjon og /eller dets interaksjon med andre proteiner involvert i DNA-skade og reparasjon [20]. Mange molekylære epidemiologiske studier har rapportert rollen som
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og
XRCC3
T241M i risikoen for lungekreft [25] – [73], men resultatene forblir motstridende snarere enn absolutte. For å løse denne konflikten, ble meta-analyse utført for å undersøke sammenhengen mellom
XRCC1 Hotell og
XRCC3
polymorfismer og risikoen for lungekreft, etter kritisk gjennomgang av 41 studier på
XRCC1
Arg399Gln, 23 studier på Arg194Trp, 16 studier på Arg280His, 5-studier på -77T . C, og 19 studier på
XRCC3
T241M
Totalt var meta-analyse indikerer at
XRCC1
-77T C polymorfisme er assosiert med økt risiko for lungekreft når alle kvalifiserte studier ble samlet inn i meta-analysen. I ytterligere stratifisert og sensitivitetsanalyser, betydelig redusert ble observert kreftrisiko lunge i kaukasiere for XRCC3 T241M, men ikke i asiater. Det bør tas i betraktning at den tilsynelatende inkonsekvens av disse resultatene kan ligge til grunn for forskjeller i etnisitet, livsstil og utbredelsen sykdom samt mulige begrensninger på grunn av den relativt liten utvalgsstørrelse. Den nåværende kunnskap om kreftutvikling indikerer en multi-faktoriell og flertrinnsprosess som involverer ulike genetiske endringer og flere biologiske veier. Således er det usannsynlig at risikofaktorer for kreft arbeid i isolasjon fra hverandre. Og de samme polymorfismer kan spille ulike roller i kreft mottakelighet, fordi kreft er en komplisert multi-genetisk sykdom, og ulike genetiske bakgrunn kan bidra til avviket. Og enda viktigere, lav penetrans genetiske effekter av enkelt polymorfisme kan i stor grad være avhengig av samhandling med andre polymorfismer og /eller en bestemt miljøeksponering.
Present meta-analyse Resultatene var ikke forenlig med en tidligere meta-analyse [ ,,,0],81] – [86] på
XRCC1 Hotell og
XRCC3
polymorfismer med lungekreft. Kiyohara et al. [81] inkluderte 18 case-control studier på XRCC1 Arg399Gln, 9 studier på Arg194Trp, og 7 studier på Arg280His. Deres resultater antydet at
XRCC1
Arg399Gln polymorfisme var assosiert med økt risiko for lungekreft blant asiater (OR = 1,34, 95% CI = 1,16 til 1,54) ble og Arg194Trp og Arg280His polymorfismer ikke forbundet med risiko for lungekreft. Men på alle fall sine resultater om Arg399Gln og lungekreft i hovedsak fortsatt et åpent felt i asiater, som antall studier (n = 6) er betydelig mindre enn det som trengs for å oppnå robuste konklusjoner [96]. Wang et al. [82] inkluderte 30 case-control studier på XRCC1 Arg399Gln og 16 studier på Arg194Trp. Deres resultater viste at viss XRCC1 kodon 399 og 194 variant kan påvirke mottakelighet for lungekreft. Dai et al. [83] inkluderte 39 studier på XRCC1 Arg399Gln, 22 studier på Arg194Trp, og 12 studier på Arg280His. Deres meta-analyse hadde vist at kodon 194, kodon 399 og -77 T C polymorfismer av XRCC1 genet kan ha bidratt til individuell mottakelighet for lungekreft. Men i ytterligere undergruppe og sensitivitetsanalyser, fant vi XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp polymorfismer var ikke forbundet med risikoen for lungekreft når en studie ble ekskludert, derfor tenkte vi XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp polymorfismer kan ikke være forbundet med risiko for lungekreft. Sun et al. [84] i 2010 inkluderte 14 case-control studier på XRCC3 T241M, sin meta-analyse fant at det ikke var noen bevis som viser en signifikant sammenheng mellom
XRCC3
Thr241Met polymorfisme og risikoen for lungekreft. Zhan et al. [85] i 2013 inkluderte 17 case-control studier på XRCC3 T241M, sin meta-analyse viste at det ikke var noen bevis som viser en signifikant sammenheng mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og lungekreft risiko stratifisert analyse av etnisitet, histologi og røykestatus. Xu et al. [86] i 2013 inkluderte 17 case-control studier på XRCC3 T241M, deres metaanalyse alle tilgjengelige data ikke støtter noen vesentlig sammenheng mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og lungekreft i noen populasjoner. Men i ytterligere undergruppe og sensitivitetsanalyser, vi fant XRCC3 T241M polymorfisme var assosiert med kreftrisiko lunge i kaukasiere. Vineis et al. [97] i 2009 bare inkluderte 3 case-control studier på XRCC1 polymorfisme, deres funnet XRCC1 -77T C polymorfisme var assosiert med risiko for lungekreft. Etter å ha analysert en nesten dobbelt større antall studier enn tidligere meta-analyse [81] – [86], våre resultater synes å bekrefte og etablere utviklingen i meta-analyse av
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His , -77T C, og T241M polymorfismer at dataene etter forrige meta-analyse [81] – [86] hadde indikert. Viktigere, vi nøye gjennomført sensitivitetsanalyse i henhold til utvalgsstørrelsen og leave-one-out-analyse, utført ulike konklusjoner med tidligere meta-analyse. For
XRCC1
-77 T C polymorfisme, T til C mutasjon i stor grad forbedrer affinitet av kjernefysisk protein SP1 til
XRCC1
promoter-regionen, som kan hemme dets transkripsjon [50]. Opp til nå, ble bare fem case-control studier utført sammenhengen mellom -77 T C polymorfisme og risikoen for lungekreft [47], [50], [53], [59], [61]. Den sammenslåtte OR av disse fem studier som sammenligner den kombinerte varianten genotype CT + CC til vill genotype TT, var 1,45 (95% KI 1,27 til 1,66). Blant disse fem studier, fire studier utført i asiater med stor utvalgsstørrelse alle viste at -77 T C polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for å utvikle lungekreft og sammendraget eller var 1,48 (95% KI 1,28 til 1,70), som antydet at -77 T C polymorfisme kan være bidratt til utvikling av lungekreft blant asiater. På grunn av den relative lite utvalg fra de utvalgte studiene, vil en case-control studie med større utvalg eller flere senterstudie være nødvendig for å få konkluderende resultater. Liu et al. På tross av disse, vår meta-analyse hadde også noen fordeler.
