Abstract
Bakgrunn
cytokrom P450 1A1 (CYP1A1) er et medlem av CYP1 familien, som er et nøkkelenzym i metabolismen av mange endogene substrater og eksogene kreftfremkallende. Hittil har mange studier undersøkte sammenhengen mellom CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer og kreftrisiko i ulike populasjoner, men resultatene har vært motstridende snarere enn konsekvent.
Metoder
For å vurdere dette forholdet mer presist, ble en meta-analyse basert på 198 publikasjoner utført. Odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere foreningen. Den statistiske heterogenitet på tvers av studier ble undersøkt med en chi-kvadrat-baserte Q-test.
Resultater
Totalt sett er et betydelig forhøyet risiko for kreft var assosiert med CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer for all genetisk modeller studert. Ytterligere lagdelt analyse av krefttyper viste at MspI polymorfisme kan øke risikoen for lungekreft og kreft i livmorhalsen mens Ile462Val polymorfisme kan bidra til en høyere risiko for lungekreft, leukemi, esophageal karsinom, og prostatakreft. I subgruppeanalyse etnisitet, ble åpenbare assosiasjoner funnet i den asiatiske befolkningen for MspI polymorfisme mens en økt risiko for kreft ble observert i asiatere og kaukasiere for Ile462Val polymorfisme.
Konklusjoner
resultatene av denne meta-analysen tyder på at CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer bidrar til økt kreft mottakelighet blant asiater. Ekstra omfattende system analyser er nødvendig for å validere denne foreningen og andre relaterte polymorfismer
Citation. Wu B, Liu K, Huang H, Yuan J, Yuan W, Wang S, et al. (2013) MspI og Ile462Val Polymorfisme i CYP1A1 og Overall Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (12): e85166. doi: 10,1371 /journal.pone.0085166
Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: May 30, 2013; Godkjent: 22 november 2013; Publisert: 31.12.2013
Copyright: © 2013 Wu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten.
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
cytokrom P450 (CYP450s) er heme som inneholder enzymer viktig å fase I-avhengig metabolisme av narkotika og andre xenobiotics [1]. Studier indikerer at CYP-enzymer deltar i cellulære funksjoner, slik som metabolismen av eikosanoider, biosyntesen av kolesterol og gallesyrer, syntesen og metabolismen av steroider og vitamin D3, syntese og nedbrytning av biogene aminer, og hydroksylering av retinsyre og antagelig andre morphogens . Imidlertid er funksjoner av flere CYP-enzymer er imidlertid ukjent [2,3]. Hittil har mange viktige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) blitt identifisert i CYP-gener, og slike polymorfismer innenfor disse genene kan spille en viktig rolle i å bestemme individuell følsomhet for mange kreftformer. Blant CYPs involvert i procarcinogen aktivering, har cytokrom P450 1A1 (CYP1A1) har vært den mest studerte [4,5].
CYP1A1 er hovedsakelig uttrykt extrahepatically, særlig i epitelvev, og det er avgjørende for metabolismen av mange endogene substrater og eksogene kreftfremkallende. På grunn av CYP450 1A1 evne til å katalysere det første trinn i metabolismen av polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH, også til stede i tobakksrøyk), kan CYP1A1 bidra til dannelsen av meget reaktive mellomprodukter [6,7] som kan danne DNA-addukter, noe som, hvis reparasjon, kan initiere eller akselerere kreft [8].
Flere polymorfismer av CYP1A1 har blitt beskrevet og aktuell informasjon kan bli funnet på den menneskelige CYP allelet nomenklatur hjemmeside (https://www.cypalleles.ki.se) [9]. Samle bevis tyder på at genetiske polymorfismer er knyttet til individuelle variasjoner i kreft mottakelighet [10,11]. Faren for kreft bestemmes ved aktivering av enzymer involvert i kreftfremkallende aktivering eller deaktivering. Slike variasjoner i gener som koder for disse enzymene kunne forandre deres ekspresjon og funksjon, eventuelt påvirket balansen mellom metabolsk aktivering og avgiftning av giftstoffer, som fører til individuelle mottagelighet for kreft [12]. To funksjonelle nonsynonymous polymorfismer har nylig blitt studert. Nærmere bestemt har et T-til-C-mutasjon i det ikke-kodende 3′-flankerende region er rapportert å forårsake dannelsen en ny MspI restriksjonssete (MspI polymorfisme m1, T6235C, rs4646903). En annen CYP1A1 polymorfisme er en G-til-A overgang (A4889G) i exon 7, noe som resulterer i erstatning av isoleucin (Ile) med valin (Val), som er en heme-bindingssete (Ile462Val polymorfisme m2, A4889G, rs1048943) [ ,,,0],13].
til dags dato, en rekke meta-analyser har blitt utført for å utforske sammenhengen mellom MspI og Ile462Val polymorfismer av CYP1A1 og ulike kreftformer, inkludert prostata, eggstokk, bryst, lunge, og tykktarmskreft og leukemi , for å nevne noen som opptrer i ulike etniske populasjoner [5,7,14-18]. Imidlertid har ikke utført en meta-analyse for å undersøke forholdet mellom CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer og samlet kreftrisiko. I de siste tjue årene, har mange molekylære epidemiologiske studier blitt gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom CYP1A1 polymorfismer og kreftrisiko hos mennesker. Men enkelte studie begrensninger bidratt til avvikende konklusjoner blant dem. Derfor utførte vi en meta-analyse av alle kvalifiserte studier for å utlede en mer presis estimering av forholdet mellom MspI og Ile462Val polymorfismer av CYP1A1 og en samlet kreftrisiko.
Materialer og metoder
identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Alle papirer angående sammenhengen mellom CYP1A1 polymorfismer og kreftrisiko utgitt frem til 31. desember ble 2012 identifisert gjennom omfattende søk ved hjelp av PubMed database med følgende betingelser og søkeord: » cytokrom P450 1A1 «, » CYP1A1 » og » polymorfisme », » variasjon », » mutasjon » og disse vilkårene ble også koblet sammen med » kreft », » svulst » og » karsinom » . Søket ble begrenset til humane studier og engelske aviser
inklusjonskriteriene
For inkludering, studiene må ha oppfylt følgende kriterier:. (A) som har informasjon om evalueringen av CYP1A1 polymorfisme og kreftrisiko, (b) ved hjelp av en case-control design, og (c) som inneholder fullstendig informasjon om alle genotypefrekvensene. Eksklusjonskriterier inkludert (a) studier ikke fokusert på kreft eller CYP1A1 forskning, (b) anmeldelser, (c) rapporterer uten brukbare data, og (d) like publikasjoner.
Data Extraction
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to forskere (K Liu og SQ Wang) basert på inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst gjennom en diskusjon mellom de to forskerne. Følgende informasjon ble samlet inn fra hver inkluderte studie ved hjelp av en standardisert datainnsamling protokollen (Sjekkliste S1): den første forfatterens navn, årstall, etnisitet, opprinnelsesland, krefttype, genotyping metode, kilden til kontrollgrupper (populasjonsbasert eller sykehusbaserte kontroller) og fullstendige statistiske data av alle genotyper. Ulike etniske utforkjøringer ble kategorisert som afrikansk, asiatisk, kaukasisk, eller Mixed (sammensatt av ulike etniske grupper). I mellomtiden ble ulike case-kontrollerte grupper i en studie vurderes som uavhengige studier.
statistiske metoder
OR (odds ratio) og deres 95% cis (konfidensintervall) ble brukt for å bestemme styrken av sammenheng mellom CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer og kreftrisiko. Den prosentvise vekt bestemt av presisjonen av dens estimat av effekt og, på den statistisk programvare i STATA, er lik den inverse av variansen. Risikoen (ORS) av kreft forbundet med CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer ble estimert for hver studie. Den statistiske betydningen av sammendraget eller ble bestemt med Z-test. I vår meta-analysen var sammenhengen mellom allelet C i MspI polymorfisme og risikoen for kreft sammenlignet med allel T. Dessuten additiv (CC vs. TT og CC vs. CT), recessive (CC CT vs. + TT), og dominant (CC + CT vs. TT) genetiske modeller ble undersøkt. Den samme metode ble anvendt på Ile462Val polymorfisme. Stratifiserte analyser ble også utført med hensyn til kreft type (hvis en krefttype inneholdt mindre enn to individuelle studier, ble det klassifisert som «andre cancer»), etnisitet, kilden til kontroller og utvalgsstørrelse (fagene over 500 personer i både case og kontroll grupper eller ikke). Heterogenitet analyse ble bekreftet av Chi-kvadrat-baserte Q-test. En P-verdi større enn 0,10 for Q-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene, og deretter den faste effekt-modell (Mantel-Haenszel-metoden) ble anvendt for å beregne sammendrags OR estimat av hver studie. Ellers ble de tilfeldige virkninger modellen (DerSimonian og Laird metoden) anvendt. Den HWE i kontrollgruppen ble beregnet ved Fishers eksakte test, og en P-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. Et estimat av potensiell publikasjonsskjevhet ble utført ved anvendelse av en trakt tomt, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). En asymmetrisk tomten antyder en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt plottet asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon tilnærming for å måle trakt plottet asymmetri på naturlig logaritmisk skala av OR. Alle statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 12.1, StataCorp LP, College Station, TX), ved hjelp av tosidige P-verdier
Resultater
Kjennetegn på Studier
Syv hundre og nitti potensielt relevante sitater ble anmeldt, og 198 publikasjoner (139 publikasjoner med 148 case-kontrollerte studier for MspI og 126 publikasjoner med 134 case-kontrollerte studier for Ile462Val) oppfylte inklusjonskriteriene og ble valgt ut i vår meta-analyse . Studien søkeprosessen er avbildet i figur 1. Detaljert informasjon om 198 publikasjoner er oppført i File S1.
Når det gjelder MspI polymorfisme, 37783 saker og 50536 kontroller fra 148 case-kontrollerte studier var tilgjengelig. Studie egenskaper er oppsummert i Tabell S3. Blant de 148 kasus-kontrollstudier, var det 55 studier av kaukasiske, 59 studier av asiater, 7 studier av afrikanere og 27 studier av blandede etterkommere. Det var 32 lungekreftstudier, 29 brystkreftstudier, 15 leukemi studier, 10 prostata kreft studier, 10 hode- og nakkekreftstudier, 9 kolorektal kreft studier, 7 endometriekreft studier, 6 livmorhalskreft studier, 5 eggstokkreft studier, fire mage kreftstudier, fire esophageal carcinoma studier, tre hepatocellulær kreft studier, tre lymfom studier og andre kreftformer ble kategorisert inn i «andre» gruppen. Når det gjelder kilden til kontroller, 74 ble sykehusbasert, 70 var populasjonsbasert og 4 ble blandet. Videre ble 46 studier gjennomført med subjects≥500 i både case og kontrollgrupper.
Med hensyn til Ile462Val polymorfisme, 134 case-kontrollerte studier var kvalifisert (34466 tilfeller og 44371 kontroller), som består av 67 studier med asiatisk populasjoner, 45 studier med kaukasiske populasjoner, 3 studier med afrikanske populasjoner og 19 studier med blandede bestander. 52 studier ble utført på generelle populasjoner, 52 ble sykehusbaserte og 3 ble blandet. Det var 26 lungekreftstudier, 25 brystkreftstudier, 8 leukemi studier, 9 prostata kreft studier, 12 hode- og nakkekreftstudier, 8 kolorektal kreft studier, 6 endometriekreft studier, 3 livmorhalskreft studier, 4 eggstokkreft studier, fire mage studier av kreft, 10 esophageal carcinoma studier, 3 hepatocellulær kreft studier, 6 muntlige kreftstudier og andre kreftformer ble kategorisert inn i «andre» gruppen. Blant de 134 kasus-kontrollstudier, 42 studier inkluderte en prøve size≥500. Detaljerte studier karakteristika er oppsummert i tabell S4.
Angå genotyping metoder, PCR-RFLP, TaqMan og allel-spesifikk PCR-metoder ble vanligvis brukt. For de fleste studier ble kreft bekreftet histologisk eller patologisk og alle kontroller ble hovedsakelig matchet for kjønn og alder. I tillegg, fordelingen av genotyper i kontrollene for alle utvalgte studier var i overensstemmelse med den Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
Kvantitativ Synthesis
Forholdet mellom MspI polymorfisme og risikoen for ulike typer kreft er oppsummert i tabell S1. Totalt sett en betydelig forhøyet risiko for kreft ble assosiert med CYP1A1 C /C polymorfisme for allelet kontrast (C vs. T: OR = 1,15 KI = 01.09 til 01.22), den additive genetiske modellen (C /C vs. T /T : OR = 1,33 KI = 1,17 til 1,51, C /C vs. C /T: OR = 1,14 KI = 01.03 til 01.27), den recessive genetiske modellen (C /C vs. C /T + T /T: OR = 1,24 CI = 1,11 til 1,39) og dominant genetisk modell (C /C + C /T vs. T /T: OR = 1,17 KI = 01.10 til 01.24). I undergruppeanalyse ved etnisk, resultatene indikerte at personer med C /C genotype hadde en signifikant høyere kreftrisiko hos asians (C /C vs T /T: OR = 1,45, Cl = 1,24 til 1,69; C /C vs. C /T: OR = 1,17, CI = 1,04 til 1,32; recessive modell: OR = 1,30, CI = 1,14 til 1,49; dominerende modellen: OR = 1,26, CI = 1,13 til 1,39). Når begrense analysen til kilden av kontrollene, ble signifikant sammenheng funnet i blandet gruppe (C /C vs T /T: OR = 1,95, Cl = 1,32 til 2,87; C /C vs. C /T: OR = 1,41, CI = 1,00 til 1,97; dominerende modellen: OR = 1,43, CI = 1,19 til 1,71; recessive modell: OR = 1.67, CI = 1,13 til 2,46). I stratifisert analyse av krefttyper, ble signifikante assosiasjoner funnet for lungekreft (C /C vs. T /T: OR = 1,43, CI = 1,16 til 1,78; dominerende modellen: OR = 1,21, CI = 1,10 til 1,32; recessive modell : OR = 1,32, CI = 1,07 til 1,62), livmorhalskreft (C /C vs. T /T: OR = 3,12, CI = 1,39 til 6,99, C /C vs. C /T: OR = 1,79, CI = 1,11 -2,88; recessiv modell: OR = 2,48, CI = 1,41 til 4,36). I stratifisert analyse av utvalgsstørrelsen (begge tilfeller og kontroller), ble signifikante assosiasjoner funnet for 500 (C /C vs. T /T: OR = 1,44, CI = 1,21 til 1,72, C /C vs. C /T : OR = 1,22, CI = 1,05 til 1,41; dominerende modellen: OR = 1,23, CI = 1,12 til 1,36, recessiv modell. OR = 1,33, CI = 1,14 til 1,56)
Når det gjelder Ile462Val polymorfisme data: oppsamlede Ors, sammen med sine 95% CIS, er presentert i detalj i tabell S2. Totalt sett en betydelig økt risiko for kreft ble assosiert med CYP1A1 G /G polymorfisme for allelet kontrast (G vs A: OR = 1,18 KI = 01.12 til 01.25), den additive genetiske modellen (G /G vs. A /A : OR = 1,52 KI = 1,34 til 1,72 G /G vs. G /A: OR = 1,28 KI = 1,17 til 1,39), den recessive genetiske modellen (G /G vs. G /A + A /A: OR = 1,42 CI = 1,27 til 1,60) og den dominerende genetiske modellen (G /G + G /A vs. A /A: OR = 1,18 KI = 01.11 til 01.26). En ytterligere analyse ble utført på data stratifisert etter etnisitet og en økt følsomhet ble funnet i personer med G /G genotype blant kaukasiere (G /G vs. A /A: OR = 1,90 KI = 1,45 til 2,51 G /G vs. G /A: OR = 1.53 KI = 1,19 til 1,99; dominerende modellen: OR = 1,17 KI = 1,03 til 1,33; recessive modell: OR = 1.74 KI = 1,34 til 2,26). Lignende resultater ble også observert blant asiater (G /G vs. A /A: OR = 1,46 KI = 1,26 til 1,68 G /G vs. G /A: OR = 1,24 KI = 1,12 til 1,36; dominerende modellen: OR = 1.19 KI = 01.10 til 01.28, recessive modell: OR = 1,38 KI = 1,21 til 1,57). I stratifisert analyse av kilden til kontroller, ble signifikante sammenhenger påvist i alle genetiske modeller av HB (G /G vs. A /A: OR = 1.50 KI = 1,31 til 1,71 G /G vs. G /A: OR = 1,35 CI = 1,21 til 1,51; dominerende modellen: OR = 1,15 KI = 01.07 til 01.25, recessive modell: OR = 1,43 KI = 1,27 til 1,61) og PB (G /G vs. A /A: OR = 1.63 KI = 01.25 til 02.12 G /G vs. G /A: OR = 1,18 KI = 1,02 til 1,36; dominerende modellen: OR = 1,22 KI = 1,08 til 1,38; recessive modell: OR = 1,48 KI = 1,17 til 1,88). Når begrense analyse for krefttyper, ble funnet betydelig risiko for lungekreft, leukemi, øsofageal kreft og prostatakreft hos alle genetiske modeller. Videre i stratifisert analyse i henhold til utvalgsstørrelsen, foreningen var ubetydelig når meta-analysen ble begrenset til større studier. Den per-allelet OR av G variant for mer enn 500 individer var 1,05 (95% KI: 0,99 til 1,10), med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller av 1,04 (95% CI: 0.98-1.11) og 1,15 (95 % KI: 1,00 til 1,32), henholdsvis
Test for heterogenitet
Ta CYP1A1 Ile462Val genotype for eksempel, var det betydelig heterogenitet for allel kontrast (G vs A:. P 0,001 ), den additive genetiske modellen sammenligning (G /G vs. G /A: P 0,001 og G /G vs. A /A: P 0,001), den dominerende modellen sammenligning (G /G + G /A vs . A /A: P 0,001), og det recessive modell sammenligning (G /G vs. G /A + A /A: P 0,001). Ved hjelp av en meta-regresjonsanalyse for å utforske kilden til heterogenitet for dominerende modellen sammenligninger (G /G + G /A vs. A /A) av etnisitet, krefttyper, kilde til kontroller og utvalgsstørrelse, vi observert at utvalgsstørrelsen ( t = -3,3, p = 0,001) bidrar til vesentlig endret heterogenitet, som kan utgjøre 100% av heterogeniteten kilden. Samtidig fant vi at krefttyper (t = 0,58, P = 0,563), etnisitet (t = 0,62, P = 0,534), eller kilde av kontroller (t = -0,42, p = 0,677) ikke bidrar til kilden av heterogenitet .
Sensitivity Analysis
en sensitivitetsanalyse er gjennomført ved å forlate visse studier, for eksempel studien som ikke er i samsvar med HWE, den HWE i kontrollgruppen ble estimert ved Fishers eksakte test. Studier før og etter prosessen med selvstudium unnlatelse som hadde en P-verdi 0,05 ble bestemt ikke å samsvare med HWE. Etter selvstudium unnlatelse, den tilsvarende samlet OR ble ikke endret betydelig. Sensitivitetsanalyse dermed bekreftet at meta-analyse resultatene var statistisk robust og at resultatene var pålitelig og stabil.
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å evaluere litteraturen publikasjonsskjevhet . Når det gjelder CYP1A1 MspI polymorfisme (figur 2), den trakt plottet form for sammenligning av C- og T allel av CYP1A1 MspI polymorfisme først symmetrisk i alle forhold modeller. Deretter ble Egger test vedtatt å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri. Data indikerer ikke bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0,232 for CC versus TT). For Ile462Val genotype (figur 3), figurer av trakt tomter virket usymmetrisk i dominant genetisk modell. Men den dominerende modellen (G /G + G /A vs. A /A) hadde signifikant publikasjonsskjevhet (t = 3,20 og P = 0,002). For å justere for denne skjevhet, en trim-and-fill metode utviklet av Duval og Tweedie [19] ble brukt til å både identifisere og korrigere for trakt tomten asymmetri som følge av publikasjonsskjevhet. Vi fylt i den asymmetriske fjerntliggende del av trakten etter å estimere hvor mange studier var i den asymmetriske komponent ved hjelp av Stata programvare. Data viste at 17 studier bør fylles etter gjentakelser. Vi deretter estimerte sanne senter av trakten, det sanne gjennomsnitt, og 95% CI, basert på den fylte trakt plottet. OR estimater og 95% CI i fast effekt modellen før og etter trim-and-fill var 1.071, (1,034 til 1,110) og 1,084 (1,006 til 1,167). Også for tilfeldig-effekt-modell, resultatene var 1,119, (1,079 til 1,160) og 1,181 (1,106 til 1,261). Meta-analyse med eller uten trim-and-fill metoden ikke har ulike konklusjoner, noe som indikerer at resultatene var statistisk robust.
(A) C-allelet vs. T-allelet. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Log (OR), naturlig logaritme av OR. Horisontal linje = bety effektstørrelse.
(A) G /G + G /A vs. G /A. (B) trim-and-fill G /G + G /A vs. G /A. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Log (OR), naturlig logaritme av OR. Horisontal linje = bety effektstørrelse.
Diskusjoner
CYP gener som består av store familier av endoplasmatiske og cytosoliske enzymer, spille en rolle i stoffet, steroid hormon, og procarcinogen metabolisme. Hos mennesker, det CYPP450s kompleks (metalloproteiner) inneholder mer enn 15 forskjellige enzymer [20]. Noen CYP heme-tiolat enzymer deltar i avgiftning og dannelsen av reaktive mellomprodukter av tusener av kjemikalier som kan skade DNA, lipider og proteiner. CYP Uttrykket kan også påvirke produksjonen av molekyler avledet fra arachidonsyre, og endre forskjellige nedstrøms signaloverføringsreaksjonsveier. Slike endringer kan være forløpere til malignitet [21]. CYP1A1 er en kritisk CYPP450 og studier tyder på at en CYP1A1 polymorfisme kan være en risikofaktor for flere kreftformer, selv i møte med sin rolle i avgiftning av miljøkreftfremkallende og metabolsk aktivering av kosttilskudd stoffer som beskytter mot kreft. Derfor kan bidraget av CYP1A1 til kreft progresjon eller forebygging avhenger balansen av procarcinogen aktivering /avrusning og kost ekstrahepatisk metabolisme [9].
Tidligere studier om CYP1A1 polymorfismer og kreftrisiko har vært mangelfulle. For å klargjøre noen tilknytning, gjennomførte vi en meta-analyse av 198 publikasjoner. Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse for å vurdere forholdet mellom CYP1A1 polymorfismer og samlet kreftrisiko. Vår studie gir også en subgruppeanalyse stratifisert etter etnisitet, kilde av kontroll, krefttype og utvalgsstørrelse. Våre resultater indikerer at MspI polymorfisme C /C genotype var forbundet med en økt risiko for kreft, spesielt for lunge og livmorhalskreft blant asiater og blandede bestander, mens Ile462Val polymorfisme G /G genotype var forbundet med en økt risiko for lungekreft, leukemi, esophageal carcinoma og prostatakreft blant kaukasiere og asiater.
Fordi svulst opprinnelse kan påvirke resultatene fra metaanalyser, utførte vi subgruppeanalyser av krefttype. Vi fant ut at CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer korrelerte med økt lungekreft mottakelighet. Dessuten er MspI polymorfisme C /C genotype assosiert med økt risiko for livmorhalskreft. Interessant, Gutman og medarbeidere [22] rapporterte at CYP1A1 MspI C /C polymorfisme er usannsynlig å være en viktig risikofaktor for livmorhalskreft som er i strid med våre data fra meta-analyse. Tilsvarende fremkommer en markert og bemerkelsesverdig konflikt mellom meta-analyse av data og nyere data fra Wideroff s [23] og Li laboratorium [24]. Både forskere rapporterte at Ile462Val G /G polymorfi ikke er assosiert med økt risiko for spiserørskreft og prostatakreft, men våre data tyder på at dette G /G polymorfi kan påvirke mottakelighet for nettopp disse typer kreft. Flere avvik som disse ble oppdaget selv om grunnen til dette er uklar. Kanskje forskjellige krefttyper med ulike kreftfremkallende mekanismer og miljømessige eksponeringer hadde ulike reaksjoner på CYP1A1 genotyper. Også for noen kreft subtyper, bare noen få studier eksisterte, og disse hadde begrenset utvalgsstørrelser. Dermed kan enkelte studier har blitt underpowered å oppdage små, men meningsfulle, foreninger. Følgelig, i stor skala, er detaljerte og mekanistiske studier er nødvendig for å bekrefte disse sammenhengene.
I subgruppeanalyse etnisitet ble MspI C /C polymorfisme funnet å gi en økt kreftrisiko blant asiater og blandet befolkning, men ikke kaukasiere eller afrikanere. For Ile462Val G /G polymorfisme, ble statistisk signifikant forhøyet kreftrisiko observert i asiatere og kaukasiere, men ikke i afrikanere eller i blandede kommer populasjoner. Den eksakte mekanismen for den etniske avviket er usikkert, men forskjeller i underliggende genetiske bakgrunn og sosiale faktorer mellom ulike populasjoner studert kan være viktig. Etnisk mangfoldig fag kan ha unike kulturer og livsstiler som kan bidra til ulike genetiske egenskaper og mottakelighet for spesifikke kreftformer. Også i denne meta-analysen, utvalgsstørrelsen og tall fra studier i afrikanske grupper og blandede grupper var ikke tilstrekkelig til å vurdere noen tilknytning. Endelig valg bias, ulike samsvarskriterier og feilklassifiseringer av sykdomsstatus og genotyping kan ha bidratt til avviket. Totalt sett, våre data antyder genetisk mangfold mellom ulike etnisiteter.
Andre begrensninger av denne studien inkluderte heterogenitet, noe som kan forstyrre tolkningen av meta-analyse av data. Selv om vi minimert denne sannsynligheten ved å utføre en grundig søk av publiserte studier, ved hjelp av eksplisitte kriterier for en studie inkludering og utfører strenge data utvinning og analyse, betydelig interstudy heterogenitet eksisterte likevel i nesten alle forhold. I vår meta-analyse, størrelsen på utvalget av studier blant afrikanere og blant flere krefttyper er liten og begrenset. Som et resultat, utgjorde prøvestørrelse for det meste av heterogenitet kilden. Vi har imidlertid ikke utelukke at etniske eller tumor type forskjeller kan bidra til relativt stor heterogenitet. Samtidig kan heterogenitet oppstå fra forskjeller i valg av kontroller, samt gjenstand aldersfordeling og livsstilsfaktorer. I tillegg, mangel på originale data fra gjennomgåtte studiene begrenset vår vurdering av mulige interaksjoner fordi samspillet mellom genet-til-genet, genet til miljø, og selv forskjellige polymorfe loci av det samme genet som kan modulere kreftrisiko. Til slutt, mengde publiserte studier var utilstrekkelig for en omfattende analyse, særlig for enslige typer kreft og afrikanere. En bedre analyse ville inkludere detaljerte individuelle data som alder og kjønn. Derfor er flere studier med tilstrekkelig utvalgsstørrelser og detaljert informasjon garantert. Også studier indekseres av de valgte databasene ble inkludert for meta-analyse, og noen relevante publiserte studier eller upubliserte studier med null resultater kan ha blitt oversett som ville skjevhet våre resultater.
I konklusjonen, selv om betydelig heterogenitet fra inkluderte studiene eksisterte, vår meta-analyse gitt bevis for å støtte en sammenheng mellom CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfismer og økt kreftrisiko. Effektene av de to genotyper av hver CYP1A1 polymorfisme er mangfoldige ifølge subgruppeanalyse stratifisert etter etnisitet, krefttype, og kilde til kontroll. I fremtiden streng utvelgelse av pasienter, godt matchet kontroller, standardiserte og objektive metoder og større utvalgsstørrelsene er avgjørende. Gene-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes samt etniske spesifikke studier for å undersøke hvilken rolle de to funksjonelle polymorfismer i afrikanere og spesifikke krefttyper.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s001 plakater (DOC)
Fil S1.
Alle kvalifiserte artikler involvert i denne meta-analysen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s002 plakater (DOC)
Tabell S1.
Stratifisering analyser av P-verdi og 95% konfidensintervall for MspI polymorfisme.
doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s003 plakater (DOC)
Tabell S2.
Stratifisering analyser av P-verdi og 95% konfidensintervall for Ile462Val polymorfisme.
doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s004 plakater (DOC)
tabell S3.
Kjennetegn på studier som inngår i meta-analysen for MspI polymorfisme. En generalisert fordeling av MspI genotypefrekvensene for hver inkluderte studie er oppført
doi:. 10,1371 /journal.pone.0085166.s005 plakater (DOC)
Tabell S4.
Kjennetegn på studier som inngår i meta-analysen for Ile462Val polymorfisme. En generalisert fordeling av Ile462Val genotypefrekvensene for hver inkluderte studier er oppført
doi:. 10,1371 /journal.pone.0085166.s006 plakater (DOC)
