Abstract
Bakgrunn
fosfatase og tensin homolog (
PTEN
) er en veletablert tumor suppressor genet. Nylig, økende studier undersøkte sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 polymorfisme (rs3830675) og risikoen for ulike typer kreft. Men resultatene fra de enkelte studiene var kontroversielt. Målet med denne meta-analysen var å belyse hvorvidt
PTEN
IVS4 polymorfisme var assosiert med kreftrisiko.
Metoder
Databaser inkludert PubMed, Web of kunnskap og kinesisk Nasjonalt kunnskaps infrastruktur (CNKI) ble systematisk søkt å identifisere potensielt kvalifiserte litteratur. Odds ratio (OR) og deres 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 polymorfisme og kreftrisiko.
Resultater
En totalt syv kasus-kontrollstudier ble til slutt inkludert i denne meta-analysen. Den samlede analysen antydet at personer med
PTEN
IVS4 (- /-) genotype var signifikant assosiert med økt risiko for kreft (OR = 1,45, 95% CI = 1,19 til 1,76, P 0,001) og undergruppe av fordøyelses kanalen kreft (OR = 1,67, 95% CI = 1.28 til 2.18, P 0,001) sammenlignet med (+ /+) genotype. Allelet analyse viste at (-) allel var signifikant assosiert med øket risiko for kreft (OR = 1,30, 95% CI = 1,12 til 1,50, p = 0,001) og undergruppe av fordøyelseskanalen kreft (OR = 1,42, 95% CI = 1,16 -1,74, p = 0,001) sammenlignet med (+) allel. Ingen signifikant sammenheng ble observert mellom
PTEN
IVS4 (+/-) genotype og risiko for kreft
Konklusjon
PTEN
IVS4 (-. /- ) genotype var signifikant assosiert med økt risiko for kreft, spesielt for fordøyelseskanalen kreft sammenlignet med (+ /+) genotype. The (-) allel av
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for kreft, spesielt for fordøyelseskanalen kreft sammenlignet med (+) allel. Den recessive effekt modellen og dominerende effekt modellen også vist signifikant sammenheng mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og økt kreftrisiko, spesielt for fordøyelseskanalen kreft. Videre store og godt designede studier om ulike etnisiteter er fortsatt nødvendig for å bekrefte resultatene av vår meta-analyse
Citation. Sun L, Liu J, Yuan Q, Xing C, Yuan Y (2014) Sammenheng mellom
PTEN
Gene IVS4 Polymorphism og risikoen for kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e98851. doi: 10,1371 /journal.pone.0098851
Redaktør: Aamir Ahmad, Wayne State University School of Medicine, USA
mottatt: 1 januar 2014; Godkjent: 07.05.2014; Publisert: 05.06.2014
Copyright: © 2014 Sun et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien er støttet med tilskudd fra National Basic Research Program of China (973 Program Ref nr 2010CB529304), tilskudd til Science and Technology prosjektet i Liaoning-provinsen (Ref No.2011225002) og tilskudd til Science and Technology prosjektet i Liaoning-provinsen ( Ref nr 2012225016). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Den globale byrden av kreft fortsetter å øke i stor grad med ca 12,7 millioner krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall hvert år over hele verden [1]. Carcinogenesis er en flertrinns og kompleks prosess påvirkes av forskjellige miljøfaktorer og genetiske faktorer. Emerging bevis har vist at genet polymorfisme spiller en viktig rolle i den forskjell av individuelle mottagelighet for kreft [2]. Identifisering av genet polymorfisme som er knyttet til risikoen for kreft i stor grad vil være til nytte for tidlig forebygging og behandling for kreft.
fosfatase og tensin homolog (
PTEN
), en godt etablert tumor suppressor genet, er kartlagt til kromosom 10q23.3.
PTEN
genet spenner 105 kb inkludert ni eksoner og åtte introner. Den 403 aminosyrer PTEN protein er en dual fosfatase, som opptrer i begge serin-treonin og tyrosin nettsider [3]. PTEN-proteinet består av tre deler: en N-terminal katalytisk domene fosfatase, en C-terminal C2-domene og en 50 aminosyrer C-terminal tail som omfatter en PDZ bindingsmotiv og CK2 fosforyleringsseter [4]. PTEN er involvert i regulering av cellevekst, proliferasjon og apoptose i signaltransduksjonsveiene og deltar i kontrollen av cellesyklus [5], [6]. Siden sin første klone i 1997, somatisk
PTEN
mutasjoner har blitt mye omtalt i de ulike typer kreft, inkludert prostatakreft, brystkreft, livmorkreft og så videre [7] – [9]. I de senere årene har vært viet stor oppmerksomhet til germline polymorfisme av
PTEN
genet.
PTEN
polymorfismer har blitt rapportert å være involvert i flere kreftformer, som brystkreft [10], [11], magekreft [12] og tykktarmskreft [13].
PTEN
IVS4 polymorfisme (rs3830675) med ATCTT innsetting på 109 bp nedstrøms exon 4 i intron 4 var en av de vanligste
PTEN
polymorfismer. Nå nylig, økende studier undersøkte sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 polymorfisme (rs3830675) og risikoen for ulike typer kreft, inkludert brystkreft [11], [14], tykktarmskreft [13], magekreft [12] [15], spiserørskreft [16] og prostata kreft [17]. Men resultatene fra enkeltstudier var mangelfulle. For eksempel, Canbay et al. antydet at
PTEN
IVS4 (- /-) genotype var assosiert med økt risiko for tykktarmskreft [13]; men George et al. rapporterte at ingen signifikant sammenheng ble observert mellom
PTEN
IVS4 polymorfisme og mottakelighet for prostatakreft [17].
Til nå har blitt utført noen meta-analyse for å undersøke sammenhengen av
PTEN
IVS4 polymorfisme (rs3830675) med faren for kreft. For å undersøke om
PTEN
IVS4 polymorfisme (rs3830675) var assosiert med risiko for kreft og spesifikke kreft subtyper, vi utførte en meta-analyse på sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 polymorfisme (rs3830675) og kreft risikoen i denne studien.
Materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Elektroniske databaser av Web of Science, PubMed og kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) var systematisk søkte ved hjelp av ulike kombinasjoner av søkeordene inkludert «fosfatase og tensin homolog /PTEN», «polymorfisme /mutasjon /variant» og «kreft /svulst /kreft». De tilsvarende kinesiske søkeord ble brukt når du søker kinesisk database. Referanser sitert i hver inkluderte litteraturen var ytterligere søkte manuelt for å identifisere potensielle tilgjengelige studier. Hvis informasjonen i litteraturen var ikke tilstrekkelig klart, ble forfatteren kontaktes for ytterligere rådata. Når overlappende data eksisterer, ble kun studier med mer utfyllende informasjon vedtatt. Den siste søk datoen var 12. november 2013.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Alle de inkluderte studiene må oppfylle følgende kriterier: case-control studie; studier om sammenhengen mellom
PTEN
genet IVS4 polymorfisme (rs3830675) og risiko for kreft; publisert på engelsk eller kinesisk studier; studier med tilstrekkelig rådata for beregning av odds ratio (OR) og deres 95% konfidensintervall (KI). De viktigste årsakene til ekskludering var: dupliserte data; anmeldelser; ikke relevant for kreft eller spesifikk polymorfisme; dyreforsøk; ikke case-control design; ingen rådata selv etter å kontakte forfatteren.
Data Extraction
To forfattere (Liping Sun og breddegrad Liu) uavhengig hentet data fra de inkluderte studiene. Følgende data ble hentet fra hver enkelt studie: første forfatter, årstall, etnisitet av studiepopulasjonen, krefttype, antall hver genotype i saker og kontroller, genotyping metoder for
PTEN
genet IVS4 polymorfisme, kilde kontroller. Konflikten ble løst etter diskusjon og enighet ble til slutt nådd på alle de uttrukne data
Statistical Analysis
Alle de statistiske analysene ble utført av Stata programvare (versjon 11.0,. StataCorp, College Station, TX). ORS og deres 95% KI ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
PTEN
genet polymorfi og kreftrisiko. P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Heterogenitet ble vurdert av I-squared (I
2) verdi og bruke Q-statistikken (P 0,10 antyder betydelig heterogenitet mellom studiene) [18]. Når heterogenitet mellom studiene var ikke signifikant, ble en fast effekt-modell ved hjelp Mantel-Haenszel metoden [19] brukes til å beregne de samlede ORS. Ellers var en tilfeldig effekt-modellen ved hjelp DerSimonian og Laird metode [20] utført. Sensitivitetsanalyse ble utført for å utforske heterogenitet når betydelig heterogenitet ble indikert. Subgruppeanalyser ble utført for å undersøke effekten av etnisitet, krefttype og kilde til kontroller. I tillegg ble publikasjonsskjevhet vurderes kvalitativt ved å utføre trakt plott og bedømt kvantitativt ved Begg test [21] og Egger test [22], respektivt. P-verdi under 0,1 for Begg og Egger tester antyder betydelig publikasjonsskjevhet
Resultater
Studie Kjennetegn
Denne meta-analyse ble organisert basert på PRISMA uttalelse (PRISMA sjekkliste).. Totalt 492 litteratur ble innhentet fra elektroniske databaser etter duplikater fjerning. Etter gjennomgang av titler og sammendrag, ble 468 artikler ekskludert hovedsakelig på grunn av ingen relevans, anmeldelser, dyreforsøk eller ikke om kreft. Deretter til venstre 24 publikasjoner ble videre evaluert for valgbarhet. Sytten litteratur ble fjernet på grunn av ikke på engelsk eller kinesisk, ingen rådata, ikke case-kontroll designet eller ikke om IVS4 polymorfisme. Til slutt, syv fulltekstartikler med valgbarhet ble inkludert i den nåværende meta-analyse. Den detaljerte flytskjema studievalg ble vist i Figur 1.
baseline karakteristikker av studiene som inngår i denne meta-analysen ble oppsummert i tabell 1. Alle de inkluderte kasus-kontrollstudier ble publisert i engelsk eller kinesisk 2001-2013, til sammen består av 1831 tilfeller og 2767 kontroller. De etnisiteter av de studerte populasjonene dekket tyrkisk, kinesisk og amerikansk.
PTEN
IVS4 polymorfisme i hver studie ble alle oppdaget av polymerase chain reaction-rflp (PCR-RFLP) -metoden. De undersøkte krefttyper publikasjoner besto av brystkreft, tykktarmskreft, magekreft, kreft i spiserøret og prostatakreft. Krefttyper, inkludert spiserørskreft, magekreft og endetarmskreft ble integrert som fordøyelseskanalen kreft når du utfører subgruppe analyse basert på krefttypen.
kvantitative data Synthesis
Resultatene fra den kvantitative syntese av dataene ble sammenfattet i Tabell 2. personer med
PTEN
IVS4 (- /-) genotype var signifikant assosiert med økt risiko for kreft (OR = 1,45, 95% CI = 1,19 til 1,76, P 0,001, figur 2) sammenlignet med (+ /+) genotype. For subgruppeanalyse i henhold til krefttype,
PTEN
IVS4 (- /-) ble observert genotype å være assosiert med økt risiko for fordøyelseskanalen kreft (OR = 1,67, 95% CI = 1.28 til 2.18, P 0,001 ), men ingen signifikant sammenheng ble funnet med brystkreft (OR = 1,27, 95% CI = 0,79 til 2,04, P = 0.318) eller prostatakreft (OR = 1,20, 95% CI = 0,83 til 1,73, P = 0,342). Som for ulike etnisiteter, bærere av
PTEN
IVS4 (- /-) genotype var signifikant assosiert med økt risiko for kreft i tyrkisk og kinesisk, men ikke i amerikanske befolkningen. I undergruppen analyse basert på kilde av kontroll, ble økt kreftrisiko observert i populasjonsbasert gruppen heller enn sykehusbasert gruppen.
Bilder
Individer med
PTEN
IVS4 ( +/-) genotype ikke var signifikant assosiert med risiko for kreft (OR = 1,10, 95% CI = 0,84 til 1,43, P = 0,484, figur 3) sammenlignet med (+ /+) genotype. Men subgruppeanalyse basert på annen type kreft indikerte at
PTEN
IVS4 (+/-) genotype var signifikant relatert til økt risiko for fordøyelseskanalen kreft (OR = 1,33, 95% CI = 1,05 til 1,68, P = 0,016); mens ingen slik sammenheng ble påvist i undergrupper av brystkreft eller prostatakreft. I tillegg ble ingen signifikant sammenheng er observert i forskjellige undergruppen basert på etniske grupper. Det var verdt å merke seg at subgruppe analyse av populasjonsbasert (PB) og sykehusbasert (HB) viste kontroversielle utfall (PB: OR = 1,31, 95% CI = 1,07 til 1,59, P = 0,007, HB: OR = 0,63, 95 % CI = 0,41 til 0,96, P = 0,033), som foreslo at utvalget av kontrollene kan påvirke resultatet av forholdet mellom
PTEN
IVS4 (+/-) genotype og kreftrisiko.
Den recessive effekt modellen og dominerende effekt modellen også vist signifikant sammenheng mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og økt kreftrisiko (- /- vs. (- /+ og + /+): OR = 1,56, 95% CI = 01.19 til 02.05, P = 0,001, Figur S2 (- /+ og – /-) vs. (+ /+): OR = 1,26, 95% CI = 1,06 til 1,49, P = 0,008, fig S3) spesielt for fordøyelseskanalen kreft (- /- vs (- /+ og + /+): OR = 1,70, 95% CI = 1,16 til 2,49, p = 0,007, (- /+ og – /- .) vs. (+ /+): OR = 1,45, 95% CI = 1,16 til 1,81, P = 0,001)
allelet analyse viste at (-) allel av
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for kreft (OR = 1,30, 95% CI = 1,12 til 1,50, P = 0,001, figur 4) og fordøyelsessystemet kreft (OR = 1,42, 95% CI = 1,16 til 1,74, P = 0,001) sammenlignet med (+) allel. Ingen slik signifikant sammenheng ble funnet i undergrupper av brystkreft eller prostatakreft. I stratifisert analyse i henhold til ulike etnisiteter, konsekvent økt risiko for kreft for
PTEN
IVS4 (-). Allel ble observert i tyrkiske og kinesiske bestander, men ingen signifikant sammenheng ble funnet i amerikansk
heterogenitet Test, Sensitivitetsanalyse og publikasjon Bias
i sammenligning av
PTEN
IVS4 (- /-) genotype med (+ /+) genotype, ingen betydelig heterogenitet ble observert i den totale analyse og alle undergruppen analysene. Derfor ble fix-effekt modellen vedtatt. I flere sammenligninger av
PTEN
IVS4 (+/-) genotype med (+ /+) genotype og allele analyse, random-effekt-modellen ble anvendt på grunn av betydelig heterogenitet (tabell 2). Sensitivitetsanalyse ble deretter utført for å påvise påvirkning av selvstudium på sammenslått estimat ved å utelate en studie fra samleanalyse hver gang. Utelukkelsen av hver enkelt studie ikke signifikant endre samlet OR (figur ikke vist), noe som tyder på at resultatene fra meta-analysen var robust.
Begg test og Egger test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av studiene kvantitativt. Den detaljerte informasjonen for publikasjonsskjevhet testen ble vist i Tabell 3. Betydelig publikasjonsskjevhet ble observert i allelet analyse og recessive effekt modellen analyse av
PTEN
genet IVS4 (rs3830675) polymorfisme. Dessuten trakt tomt som kvalitativt vurderte publikasjonsskjevhet av sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 (- /-). Genotype og kreftrisiko ble presentert i figur S1
Diskusjoner
Resultater fra tidligere studier om forholdet mellom
PTEN
genet IVS4 (rs3830675) polymorfisme med kreftrisiko vise seg å være kontroversiell [11] – [17]. Til vår beste kunnskap, dette var den første meta-analyse undersøker rollen
PTEN
IVS4 polymorfisme i kreftutvikling. Ved å utføre den aktuelle meta-analyse, foreslo vi at
PTEN
IVS4 (- /-) genotype og (-) allel var signifikant assosiert med økt risiko for kreft, spesielt for fordøyelseskanalen kreft, henholdsvis. Imidlertid ble det observert noen signifikant sammenheng mellom
PTEN
IVS4 (+/-) genotype og risiko for kreft.
Etter sin første identifisering som en tumor suppressor gen i 1997 rollen som
PTEN
genet i kreftutvikling har vakt spesiell interesse. Somatiske mutasjoner er påvist i en rekke kreft inkludert bryst, prostata, melanom og livmor [23], noe som gjør den til en av de hyppigst muterte kreftdempere. I tillegg til germline mutasjoner av
PTEN
disponere bærere utvikle Cowden sykdom og Bannayan-Zonana syndrom [24], [25]. Nylig, sammenhengen mellom polymorfismer av
PTEN
genet og risiko for kreft har blitt undersøkt i ulike typer kreft. En av de mest studerte polymorfisme var
PTEN
genet IVS4 (rs3830675) polymorfisme i intron 4. Som enkeltstudier viste inkonsistente resultater, utførte vi den nåværende meta-analyse for å belyse den eksakte rolle
PTEN
genet IVS4 (rs3830675) polymorfisme i kreft
Ved å utføre den aktuelle meta-analyse fant vi at
PTEN
IVS4. (- /-) genotype var signifikant assosiert med økt risiko for kreft (OR = 1,45) og undergruppe av fordøyelseskanalen kreft (OR = 1,67) sammenlignet med (+ /+) genotype; ingen signifikant sammenheng ble observert mellom (- /-) genotype og risiko for brystkreft eller prostatakreft. Den recessive effekt modellen og dominerende effekt modellen demonstrert også signifikant sammenheng mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og økt kreftrisiko (- /- vs. (- /+ og + /+): OR = 1,56; ( – /+ og – /-) vs. (+ /+): OR = 1,26) spesielt for fordøyelseskanalen kreft. Tilsvarende, (-) allel av
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme ble også signifikant assosiert med øket risiko for kreft (OR = 1,30) og kreft i fordøyelseskanalen (OR = 1,42) sammenlignet med (+) allel; ingen slik signifikant sammenheng ble funnet i undergrupper av brystkreft eller prostatakreft. Ulike kreft har sine distinkte mekanismer for initiering og progresjon, den åpenbare annet utfall av ulike kreft undergrupper i denne meta-analysen viste at
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme kan gi endrede risiko for ulike typer kreft. Den konsistent sammenheng mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og risikoen for fordøyelseskanalen kreft i ulike genetiske modeller antydet at
PTEN
kan ha spesifikke rolle i kreftutvikling av fordøyelseskanalen kreft, noe som krever ytterligere studier for å utforske. Som for ulike etnisiteter,
PTEN
IVS4 (- /-) genotype og (-) allel var assosiert med økt risiko for kreft i både tyrkisk og kinesisk, men ikke i amerikansk. Selv om ulike foreninger ble observert i asiatisk og kaukasisk, konklusjon basert på ulike etniske grupper bør trekkes forsiktig på grunn av begrenset studie nummer for kaukasiere. I tillegg heterozygot (+/-) genotype ble ikke signifikant assosiert med endret kreftrisiko i henhold til den samlede anslaget i denne meta-analysen.
rolle
PTEN
som en tumor suppressor har blitt etablert. PTEN motvirker den phosphoinositol-3-kinase /AKT signalveien og undertrykker celle overlevelse samt celledeling, og dermed beskytter viktige cellulære machineries mot tumorigenesis [26]. Dessuten styrer PTEN en rekke biologiske prosesser, inkludert celle proliferasjon, vekst, migrering og død [27]. Tidligere undersøkelser vedrørende
PTEN
polymorfismer i hovedsak fokusert på ekson regionen
PTEN
genet. Ganske nylig, intron polymorfisme av
PTEN
trakk stadig mer oppmerksomhet. Selv om introner opprinnelig ble antatt å være ikke-funksjonelle fordi de ikke koder for proteiner, har det blitt foreslått at noen av disse sekvenser har viktige funksjoner [28]. Noen introner kan regulere ekspresjon av genet [29], mens andre som kan bli videre bearbeidet etter spleising for å generere ikke-kodende RNA-molekyler [30]. Viktige intron nettsteder med polymorfisme kan forstyrre skjøting prosessen under transkripsjon.
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme kan føre til en spleising feil eller kan være av koblingsulikevekt med et annet locus å påvirke uttrykk og funksjon av
PTEN
. Vekslingen av
PTEN
uttrykk uunngåelig ville endre rollen
PTEN
i å opprettholde genom stabilitet, og tap av funksjon av denne tumor suppressor kanskje derfor fører til kreftutvikling. Selv om ovennevnte mulig mekanisme kan delvis forklare den observerte sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og kreft følsomhet sjelden funksjonell studie er utført og den eksakte mekanismen fortsatt i stor grad unnvikende. Fremtidige funksjonelle studier er fortsatt nødvendig for å avklare den eksakte mekanismen for rollen som
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme i kreftutvikling.
Flere begrensninger bør bli anerkjent i denne meta-analyse ved tolkning av resultatene . Først, prøvestørrelse på denne meta-analysen var ikke tilstrekkelig stor, spesielt for undergruppen analysene. For det andre ble bare publisert på engelsk eller kinesisk studier inkludert i denne meta-analysen, som kan forårsake publikasjonsskjevhet. Tredje, etnisiteter de fleste studiene var asiatiske populasjoner med kun én studie utført i kaukasiske, som fortjener ytterligere bekreftelser i andre etnisiteter. Til slutt, fordi andre viktige data som kjønn, alder, familiens historie og miljø risikofaktorer ikke var tilgjengelig, vi kunne ikke fått resultater med justeringer av andre co-variabler.
Konklusjon
For å være konkluderte denne meta-analysen viste at
PTEN
IVS4 (- /-) genotype var signifikant assosiert med økt risiko for kreft, spesielt for fordøyelseskanalen kreft sammenlignet med (+ /+) genotype. The (-) allel av
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for kreft, spesielt for fordøyelseskanalen kreft sammenlignet med (+) allel. Den recessive effekt modellen og dominerende effekt modellen også vist signifikant sammenheng mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og økt kreftrisiko, spesielt for fordøyelseskanalen kreft. Videre store og godt designede studier om ulike etnisiteter er fortsatt nødvendig for å bekrefte resultatene av vår meta-analyse.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt for studier av sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og kreftrisiko (- /- vs. + /+)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098851.s001 product: (TIF)
Figur S2.
Trakt tomt for studier av sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og kreftrisiko (- /- vs. [- /+ og + /+])
doi:. 10,1371 /journal .pone.0098851.s002 product: (TIF)
Figur S3.
Trakt tomt for studier av sammenhengen mellom
PTEN
IVS4 (rs3830675) polymorfisme og kreftrisiko ([- /- og – /+] vs. + /+)
doi:. 10,1371 /journal .pone.0098851.s003 product: (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098851.s004 plakater (DOC)
