Abstract
Bakgrunn
En enkel og nøyaktig overlevelse prediksjon verktøyet kan forenkle beslutningsprosesser for hospice pasienter med avansert kreft. Målene med denne studien var å undersøke sammenhengen av hjerteautonome funksjoner og overlevelse hos pasienter med avansert kreft og for å evaluere den prognostiske verdien av hjertefrekvens variabilitet (HRV) i 7-dagers overlevelse prediksjon.
Metoder
en prospektiv studie ble utført på 138 pasienter med avansert kreft rekruttert fra hospice avdeling av et regionalt sykehus i det sørlige Taiwan. Informasjon om funksjonell status og symptombelastning av pasientene ble registrert. Frekvens-domene HRV ble innhentet for evaluering av hjerteautonome funksjoner ved innleggelsen. Endepunktet i studien ble definert som overlevelse status på dag 7 etter opptak til hospice menigheten. Multivariate logistisk regresjon ble utført for å evaluere de uavhengige assosiasjoner mellom HRV indekser og overlevelse av 7 dager eller mindre.
Resultater
Median overlevelse for pasientene var 20 dager (95% CI, 17-28 dager). Resultater fra multivariate logistisk regresjonsanalyse viste at den naturlige logaritmen-transform høyfrekvente strøm (lnHFP) av en verdi mindre enn 2 (OR = 3.8, p = 0,008) og ECOG funksjonsstatus på 3 eller 4 (OR = 3.4, p = 0,023) var signifikant assosiert med en høyere risiko for overlevelse av 7 dager eller mindre. Mottaker opererer karakteristikk (ROC) kurve analyse viste at området under kurven var 0,71 (95% KI, 0,61 til 0,81).
Konklusjoner
I hospice pasienter med ikke-lunge kreft, en lnHPF verdi under 2 på hospice opptak ble signifikant assosiert med overlevelse av 7 dager eller mindre. HRV kan brukes som en ikke-invasiv og objektivt verktøy for å forenkle medisinsk beslutningsprosesser ved å forbedre nøyaktigheten i overlevelse prediksjon
Citation. Chiang JK, Kuo TBJ, Fu CH, Koo M (2013) Forutsi 7- Day Survival Bruke hjertefrekvensvariasjon i hospice pasienter med ikke-lunge kreft. PLoS ONE 8 (7): e69482. doi: 10,1371 /journal.pone.0069482
Redaktør: Henrik Einwaechter, Klinikum rechts der Isar der TU München, Tyskland
mottatt: 04.02.2013; Godkjent: 10 juni 2013; Publisert: 23.07.2013
Copyright: © 2013 Chiang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra den buddhistiske Dalin Tzu Chi General Hospital (prosjekt nr DTCRD96-18, DTCRD99 (2) -I-04) og ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Det er godt dokumentert at leger er altfor optimistiske i estimere overlevelse prognose [1], [2]. En systematisk gjennomgang konkluderte med at en nøyaktig overlevelse prediksjon innen en uke skjedde i bare 25% av tilfellene [3]. Overlevelses prediksjon skalaer for avanserte kreftpasienter er vanligvis består av en kombinasjon av kliniske symptomer og tegn, laboratoriedata og legers estimering. Imidlertid kan nivåene av erfaring i leger og lengden av pasientens lege-forhold påvirke nøyaktigheten av legen estimering [4], [5]. En slik potensiell skjevhet kan minimeres hvis overlevelse spådommer kan gjøres basert på mer objektive målinger.
Hjertefrekvens, målt som slag-til-slag intervallene varierer i tid og dette fenomenet er kjent som hjertefrekvens variabilitet (HRV ) [6]. HRV reflekterer status i det autonome nervesystemet og kan tjene som signal markører for ulike fysiologiske eller patologiske hendelser som pasienten utfallet i intensivavdeling [7], ikke planlagte reinnleggelser for geriatriske pasienter [8], infeksjoner hos kritisk syke pasienter [9] , risiko for hjerteinfarkt [10], og utvikling av hypertensjon hos normotensive menn [11].
Nylig, den kliniske nytten av HRV for å overleve prediksjon hos pasienter med avansert kreft har blitt evaluert. En studie utført på 71 hospice pasienter i Korea rapporterte at redusert HRV, definert som standardavvik for normal til normal rytme intervall (HRV) på 21,3 millisekunder eller mindre var signifikant assosiert med en kortere lengde for å overleve. Andre dikotomert frekvensområdet indekser av HRV inkludert total effekt (TP), lavfrekvent strøm (LFP), og høyfrekvente strøm (HFP) var ikke forbundet med lengden på overlevelse [12]. I en annen studie av 47 mannlige pasienter med fremskreden kreft, ble det observert sterk sammenheng mellom tidsdomenet måle HRV og overlevelse. Igjen ble ingen signifikante assosiasjoner funnet mellom overlevelse og frekvensdomenet tiltak inkludert LFP, HFP, og svært lavfrekvent strøm (VLFP) [13].
I vår forrige undersøkelse, rapporterte vi at overlevelse var signifikant assosiert med naturlig logaritme-transform TP (lnTP) og naturlig logaritme-transform HFP (lnHFP) hos pasienter med leverkreft [14]. I denne studien, utvidet vi bruken av HRV måling til pasienter med ikke-lunge kreft og vurdere prognostiske verdiene av HRV oppnådd på tidspunktet for hospice adgang for 7-dagers overlevelse spådommer hos pasienter med avansert kreft.
Metoder
Etikk erklæringen
Denne studien ble godkjent av human forskningsetiske komité for buddhistisk Dalin Tzu Chi General Hospital (No. B09502017) og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra pasienter eller deres familiemedlemmer . Alle prosedyrer ble gjennomført i henhold til Helsinkideklarasjonen.
forsøkspersonene
En prospektiv utforming ble brukt til å rekruttere pasienter innlagt på hospice avdelingen av den buddhistiske Dalin Tzu Chi General Hospital i sør Taiwan, fra juli 2006 til juni 2007. i løpet av ett års rekrutteringsperiode, ble 430 pasienter innlagt på hospice og 350 pasienter (82%) enige om å delta i studien. Eksklusjonskriterier inkluderte pasienter diagnostisert med brystkreft, lungekreft eller lungemetastaser og de som var på medisiner som potensielt kan påvirke HRV målinger. Av de 150 pasientene som deltok i studien, 12 pasienter (8%) hadde manglende grunnlagsdata. Derfor det endelige antallet tilfeller som er inkludert i analysen var 138 hvorav 36 hadde leverkreft, 19 hadde tykktarmskreft, 14 hadde magekreft, 20 hadde hode og nakke kreft, 8 hadde kreft i bukspyttkjertelen, 8 hadde mannlig urin kreft, 9 hadde kvinnelig urin kreft, 4 hadde spiserørskreft, 26 hadde ukjente eller andre kreftformer, og seks av disse pasientene hadde to kreft. Ingen av de 138 pasientene var røykere eller alkoholbrukere.
Klinisk og HRV målinger
Informasjon om funksjonell status og symptombelastning av pasientene inkludert gjennomsnittlig muskelkraft, kognitiv svekkelse, ødem, gulsott, ascites og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus ble registrert. Den ECOG funksjonsstatus var mye brukt som en klinisk indikator på generell funksjonell tilstand, og det er definert som følger: 0 for normal funksjon, en for minimal funksjonsnedsettelse, to for verdifall beløper å bruke mindre enn 50% av tiden i sengen, tre for verdifall som beløper seg til å bruke mer enn 50% av tiden i sengen, og 4 for å bli helt sengeliggende.
EKG (elektrokardiogram) opptakene ble tatt i liggende stilling i fem minutter i alle pasienter mellom 2 til 16:00 innen 24 timer med opptak. EKG-signaler ble tatt av prekordialavledningene og ble registrert med en 12 bit analog-digital omformer (PCL-818, Advantech, Taiwan) med en samplingsfrekvens på 1024 Hz. Hver QRS komplekset ble identifisert. R punktet for hvert gyldige QRS komplekset ble definert som tidspunktet for hvert hjerteslag, og intervallet mellom to R punkter (R-R-intervallet) ble estimert som intervallet mellom nåværende og sistnevnte R poeng (PPI).
frekvens-domene analyse av PPI ble utført ved anvendelse av parametriske metode for rask Fourier-transformasjon (FFT). For hvert tidssegment (288 sekunder, 2048 datapunkter), algoritmen beregnet spektrale effekttetthet på grunnlag av FFT. Det resulterende spektrum ble korrigert for dempning som resulterer fra samplings og Hamming-vinduet. Effektspekteret ble deretter kvantifisert ved integrering inn i frekvens-domenet indekser som total-spektrum strøm (TP), høyfrekvent strøm (HFP, 0,15 til 0,4 Hz), og forholdet mellom lavere frekvens kraft til høyfrekvent strøm (LFP /HFP-forhold) . Kraften Innholdet i høyfrekvent komponent tilsvarer RSA og moduleres utelukkende av det parasympatiske nervesystemet mens LFP /HFP andelen gjenspeiler sympatovagal balanse.
Data Analysis
Sammendrag data er representert som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) for kontinuerlige variabler, og frekvens og prosentandelen for kategoriske variabler. Datatransformasjon ved hjelp av naturlig logaritme ble påført på HRV indeksene (TP, HFP, og LFP /HFP) for å normalisere dataene fordelingen. Overlevelse ble definert som intervallet (i dager) mellom opptak til hospice avdeling og dato for død eller slutten av studien (180 dager). Median overlevelse ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier kurve. Endepunktet i studien ble definert som overlevelse status på dag 7 etter opptak til hospice menigheten. Dermed vil pasienter med en overlevelse på 7 dager eller mindre regnes som begivenheter mens de med en overlevelse utover 7 dager vil bli vurdert som ikke-hendelser.
Independent sample t-test og chi-kvadrat ble brukt til sammenligning av kontinuerlige og kategoriske variabler, henholdsvis. Univariat logistisk regresjonsanalyse ble utført for å analysere odds ratio på faktorer knyttet til pasienter med overlevelse av 7 dager eller mindre. Separate multivariate logistisk regresjon ble utført for å evaluere de uavhengige assosiasjoner mellom overlevelse av 7 dager eller mindre med hver av de tre HRV indeksene. Først, for å forenkle modellen for klinisk bruk, ble HRV indeksene dikotomisert. Nonparametric glatting av generalisert additiv modell ble brukt for å bestemme en optimal cut-off point for HRV indeksene, etter justering for betydelige kovariatene. For det andre ble variabler fra univariate analysen evalueres ved hjelp av trinnvis variabel utvelgelsesprosedyre med betydning nivåer for entry (SLE) og bo (SLS) satt til 0,15. Den endelige regresjonsmodellen ble identifisert manuelt ved å slippe kovariatene med
p
verdi 0,05 en av gangen inntil alle regresjonskoeffisientene var signifikant forskjellig fra 0. Global godhet-of-fit av montert logistisk regresjonsmodell var vurderes av Hosmer-Lemeshow test. En ikke-signifikant resultat indikerer at det er ingen tegn på mangel-of-fit av modellen.
Videre ble prediksjon ytelsen til HRV indeksene evaluert ved hjelp av en mottaker som opererer karakteristikk (ROC) kurve. Den samlede diskriminerende evne av den endelige modell for å forutsi overlevelse av 7 dager, ble vist ved arealet under kurven (AUC). Følsomhet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi (PPV) og negativ prediktiv verdi (NPV) ble beregnet. Den optimale cut-off ble beregnet som minimumsverdien for kvadratroten av [(1 – sensitivitet)
2 + (1 – spesifisitet)
2], ved hjelp av PROC coords funksjon i R med «nærmeste. topleft «alternativet valgt. Et plott av følsomheten (sann positiv) versus 1 – spesifisitet (falsk positiv) ble også konstruert. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av R-versjon 2.13.0 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike). Tosidige p-verdiene ≤0.05 ble betraktet som statistisk signifikant.
Resultater
De grunnleggende kjennetegn ved pasientene er presentert i tabell 1. Av de 138 pasienter, 29 (21%) hadde en overlevelse varighet på 7 dager eller mindre. Gjennomsnittsalderen for de 138 pasientene var 67,6 år med 55% menn. Median overlevelsestid for pasientene var 20 dager (95% CI, 17-28 dager). Kognitiv svikt, tilstedeværelse av ascites, og verre ECOG funksjonsstatus var signifikant assosiert med overlevelse på mindre enn 7 dager. Av de tre HRV indeksene, var en lavere lnTP signifikant assosiert med overlevelse på mindre enn 7 dager.
Univariat logistisk regresjonsanalyse viste at kognitiv svikt (p = 0,013), tilstedeværelse av ascites (p = 0,028 ), og ECOG funksjonsstatus (poengsum = 3 eller 4 versus poengsum = 1 eller 2) (p = 0,021) var signifikant assosiert med overlevelse av 7 dager eller mindre. På den annen side, ble lnHFP omvendt assosiert med overlevelse av 7 dager eller mindre (p = 0,021) (tabell 2).
For ytterligere å forenkle vår prediksjon modell for bruk i kliniske settinger, brukte vi nonparametric utjevning av generalisert additiv modell for å bestemme en optimal cut-off point of 2 for lnHFP, justert for ECOG funksjonsstatus poengsum. Resultater fra den multivariate logistisk regresjonsanalyse ved hjelp av dikotomisert lnHFP variable er presentert i tabell 3. lnHFP på mindre enn 2 var forbundet med en betydelig høyere risiko for overlevelse på 7 dager eller mindre (OR = 3,8, p = 0,008). En verre ECOG performance status (3 eller 4 mot 1 eller 2) ble også assosiert med en betydelig høyere risiko for samme størrelsesorden (OR = 3.4, p = 0,023).
Den endelige modellen, som er basert på cut-off verdier av to for lnHFP og grad 3 eller 4 for ECOG, ga en sensitivitet på 69% (95% CI, 49-85%), en spesifisitet på 72% (95% CI, 62-80%) , en PPV på 39% (95% CI, 26-54%), en NPV på 90% (95% CI, 81-95%). ROC kurven analyse avdekket en AUC 0,71 (95% KI, 0,61 til 0,81) for prediksjon av 7-dagers overlevelse (figur 1).
Diskusjoner
Så vidt vi vet, dette er den første studien rapporterer en signifikant sammenheng mellom HRV indeksen lnHFP og 7-dagers overlevelse i hospice pasienter med ikke-lunge kreft. Sammenhengen var uavhengig av ECOG funksjonsstatus, som var i seg selv også en betydelig prognostisk faktor i vår modell. Sammenhengen mellom ECOG funksjonsstatus og overlevelse var som forventet. Funksjonsstatus har konsekvent blitt påvist som en viktig klinisk faktor i beregning overlevelse varighet [15] -. [18]
Foreløpig skalaer overlevelse prediksjon typisk bestå av kliniske symptomer og tegn vurdering, laboratoriedata, og kliniker estimater. Innhenting laboratoriemålinger fra pasienter med sluttstadiet sykdom kan legge til deres lidelser, og derfor ikke er universelt utført i hospice innstillinger. I tillegg er HRV målinger ikke påvirket av variasjon forbundet med kliniske erfaring nivåer av leger og lege-pasient-forhold [15]. Derfor er det en klar fordel for bruk HRV målinger som en enkel, ikke-invasiv, og objektivt verktøy for å overleve prediksjon i hospice pasienter med avansert kreft.
Når det gjelder nøyaktigheten av prediksjon, Chuang Cancer Prognostic Score (CPS), basert på åtte kliniske faktorer [19] rapporterte en nøyaktighet på 72% og 66% i de første (356 pasienter) og testsett (184 pasienter), henholdsvis, å forutsi overlevelse på mindre enn en uke. Nøyaktigheten av overlevelse prediksjon av en uke eller mindre i vår forutsigelse Modellen er basert på kun to faktorer, var 71%, og var lik de som ble oppnådd ved CPS. Således vår enkel anslagsmodell var i stand til å gi sammenlignbare nivåer av nøyaktighet i 7-dagers overlevelse, men uten behov for å innhente laboratoriemålinger.
Videre er de fleste eksisterende prediksjon skalaer bruke lengre perioder enn prediksjon våre. For eksempel er Palliativ prognostisk Index (PPI) designet for å forutsi overlevelse i enten 3 eller 6 uker [20] og Palliativ Prognostic Score Scale (SB) ble utviklet for 30-dagers overlevelse prediksjon [21]. Likevel fikk om lag en femtedel av våre pasienter ikke overleve utover en uke. En retrospektiv beskrivende studie av 127162 pasienter i 21 hospice programmer over syv stater i USA fant at hospice opphold på 7 dager eller mindre hadde økt fra 26% i 1994 til 34% i 1999 med en median opphold redusert fra 26 dager til 15 dager [22]. Tilsvarende vil en kohort studie med dødelighet database og krav database i Taiwan fant at en tredjedel til en fjerdedel av kreft decedents døde innen 7 dager hospice innmelding [23]. Pasienter med overlevelse av 7 dager eller mindre representerer en betydelig andel av hospice pasienter. Når et kort overlevelse er forventet, mål og planer fra ledelsen må justeres tilsvarende. En systematisk gjennomgang av preferanser for plass på omsorg og død blant pasienter med avansert kreft viste at over halvparten av dem foretrakk hjemmesykepleien på slutten av livet [24]. Tilrettelegging av hjem død på en riktig måte er spesielt utfordrende for hospice lag hvis overlevelsestiden er kort. Derfor er det behov for verktøy utviklet spesielt for å forutsi korte hospice opphold for å gi den beste end-of-life omsorg til de alvorlig syke pasienter.
Denne studien har begrensninger som er viktig å merke seg. Først kan vår prediksjon modellen ikke være aktuelt for pasienter med ondartet lungekreft eller kreft med lungemetastaser. HRV er sterkt påvirket av pustemønster og vil trolig bli endret hos pasienter med bryst-involvert kreft inkludert brystkreft, lungekreft og kreft med lungemetastaser. Derfor ekskluderte vi pasienter med disse forholdene i denne studien. I tillegg er den tolkning av HRV data fra pasienter med hjertearytmi eller etter større hjertekirurgi er ofte vanskelig, noe som begrenset anvendelsen av HRV i overlevelse prediksjon i disse individene.
Konklusjoner
Den foreliggende studien viste sammenhengen mellom lnHPF på hospice opptak og 7-dagers overlevelse hos pasienter med ikke-lunge kreft. HRV kan brukes som en ikke-invasiv og objektiv verktøy av klinikere for å forbedre 7-dagers overlevelse forutsigelse for hospice pasienter med ikke-lunge cancer.
