Abstract
Bakgrunn
Musen dobbelt minutt 2 (MDM2) genet koder for et fosfoprotein som samhandler med P53 og regulerer sin aktivitet negativt. Den SNP309 polymorfisme (T-G) i promotoren av MDM2-genet er blitt rapportert å være assosiert med øket ekspresjon MDM2 og tumorutvikling. Studier som undersøker sammenhengen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og endetarmskreft (CRC) risiko rapportert motstridende resultater. Vi utførte en meta-analyse av alle tilgjengelige studier for å utforske sammenslutning av denne polymorfisme med CRC risiko.
Metoder
Alle studier publisert frem til juli 2013 på sammenhengen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko ble identifisert ved å søke elektroniske databaser PubMed, EMBASE og kinesisk Biomedisinsk litteraturdatabase (CBM) databaser. Foreningen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risikoen ble vurdert ved odds ratio (ORS) sammen med sine 95% konfidensintervall (CIS).
Resultater
I alt 14 case-kontrollstudier inkludert 4460 CRC tilfeller og 4828 kontroller ble identifisert. Vi fant ikke signifikant sammenheng mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko i alle genetiske modeller i befolkningen generelt. Men i subgruppeanalyse etnisitet, ble signifikante assosiasjoner funnet i asiater (TG vs TT: OR = 1,197, 95% KI = 1,055 til 1,358, P = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, 95% KI = 1,106 til 1,404, P = 0.000) og afrikanere. Når stratifisert etter HWE i kontroller, ble betydelig økt risiko også blant studiene i samsvar med HWE (TG vs TT: OR = 1,166, 95% KI = 1,037 til 1,311, P = 0,010). I subgruppeanalyse i henhold til p53 mutasjon status og kjønn, ble det ikke noen signifikant sammenheng oppdaget.
Konklusjoner
Den nåværende meta-analyse antyder at MDM2 er en kandidat genet for CRC mottakelighet. Den MDM2 SNP309 polymorfisme kan være en risikofaktor for CRC i asiater
Citation. Qin X, Peng Q, Tang W, Lao X, Chen Z, Lai H, et al. (2013) En oppdatert Meta-Analysis på Association of MDM2 SNP309 Polymorphism med tykktarmskreft risiko. PLoS ONE 8 (9): e76031. doi: 10,1371 /journal.pone.0076031
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 18 juli 2013; Akseptert: 21. august 2013, Publisert: 30.09.2013
Copyright: © 2013 Qin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av National Natural Science Foundation of China (nr 81260302). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en av de vanligste formene for kreft og er den tredje største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1]. I Europa og USA, representerer CRC en av de viktigste årsakene til kreft dødsfall [1,2]. I Asia er CRC den fjerde største årsaken til dødelighet av kreft, og forekomsten er økende [3]. I de senere årene, er forekomsten av CRC øker i Kina, som står for om lag 6,5% av totalt antall krefttilfeller i urbane områder og 4,6% i distriktene [4]. Tidligere epidemiologiske studier har identifisert kostholdsfaktorer, som for eksempel forbruk av kjøtt, spesielt rødt kjøtt, og sigarettrøyking som mulige risikofaktorer for utvikling av CRC [5,6]. Men de fleste personer med disse kjente kostholdsrisikofaktorer aldri utvikle CRC mens mange CRC tilfeller utvikle blant personer uten de kjente risikofaktorer. Den eksakte mekanismen for CRC karsinogenese er fortsatt langt fra klart.
murine dobbelt minutt-2 (MDM2), en nøkkel negativ regulator av P53 tumor suppressor vei, er blitt foreslått å være involvert i en rekke kreftformer [7]. Bevis indikerer at MDM2 kan binde seg direkte til p53-protein og inhibere dets aktivitet, noe som resulterer i dens degradering via ubiquitinering veien [8]. En enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i promoterregionen av MDM2, SNP T309G (rs2279744), er blitt identifisert og er vist å oppregulerer ekspresjonen av MDM2 via en større affinitet for transkripsjonsfaktor SP1. Følgelig, ble individer som bærer GG genotypen av MDM2 SNP309 polymorfisme funnet å ha høyere MDM2 nivåer, noe som førte til dempning av TP53 veien og akselerering av tumordannelse hos mennesker [9]. Det ble rapportert at økningen i MDM2 resulterer i direkte inhibisjon av p53 transkripsjonen aktivitet, slik at skadede celler å unnslippe cellesykluskontrollpunktet og blir karsinogent [10]. Derfor er det biologisk rimelig til hypoteser en potensiell sammenheng mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko.
I løpet av de siste to tiårene har en rekke molekylære epidemiologiske studier har blitt gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko, men resultatene forblir inkonsekvent. I tillegg tidligere to meta-analyser i denne saken også generert motstridende resultater [11,12]. Små genetiske assosiasjonsstudier har ulike design, forskjellig metodikk, og utilstrekkelig makt, og kunne uunngåelig øke risikoen for at sjansen kan være ansvarlig for sine konklusjoner, mens kombinere data fra alle kvalifiserte studier av meta-analyse har fordelen av å redusere tilfeldige feil og innhenting presise estimater for noen potensielle genetiske foreninger. Derfor, i denne studien, har vi gjennomført en kvantitativ oppdatert metaanalyse inkludert alle kvalifiserte data opp til juli 2013 økte statistisk styrke til å utlede en mer presis estimering av forholdet.
Materialer og metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
Denne studien ble utført i henhold til forslag fra Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe (MOOSE) [13]. Vi gjennomførte en omfattende litteratursøk i PubMed, Embase, og kinesisk Biomedisinsk litteratur database (CBM) databaser opp til 1 juli 2013 ved hjelp av følgende søkestrategi: ( «colorectal cancer», «CRC», «tykktarmskreft» eller «endetarm kreft «) og (» murine dobbel minutt 2 «, eller» MDM2 «) og (» polymorfi «,» variant «,» mutasjon «,» genotype «, eller» genetisk polymorfisme «). Det var ingen restriksjoner på tidsperiode, utvalgsstørrelse, befolkning, språk eller type rapport. Alle kvalifiserte studier ble hentet og deres referanser ble sjekket for andre relevante studier. Litteraturen gjenfinning ble utført i duplisering av to uavhengige lesere (Xue Qin og Qiliu Peng). Når flere publikasjoner rapportert på samme eller overlappende data, valgte vi den siste eller største befolkningen. Når en studie rapporterte resultatene på ulike subpopulasjoner, vi behandlet det som separate studier i meta-analysen.
Utvalgskriteriene
Studier inkludert i meta-analysen ble pålagt å oppfylle følgende kriterier : (1) Case-control studier som evaluerte sammenhengen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko; (2) brukt en urelatert case-control design; (3) hadde en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) eller andre tilgjengelige data for å estimere OR (95% CI); og (4) kontrollpopulasjon inneholdt ikke maligne tumorpasienter. Konferanse abstracts, kasuistikker, redaksjonell gjennomgang artikler og brev ble ekskludert.
Data utvinning
To lesere (Xue Qin og Qiliu Peng) uavhengig anmeldt og hentet data fra alle kvalifiserte studier. Data hentet fra utvalgte studier inkludert førsteforfatter, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, genotyping metode, matchende kriterier, kilde av kontroll, CRC diagnose kriterier, totalt antall tilfeller og kontroller og genotypefrekvensene saker og kontroller. Etnisk bakgrunn ble kategorisert som kaukasisk, asiatiske og afrikanske. Når en studie ikke oppgi etnisk etterkommer eller om det ikke var mulig å skille deltakerne i henhold til en slik fenotype, ble gruppen rapportert betegnet som «blandet etnisitet». For å sikre nøyaktigheten av den ekstraherte informasjon, de to søkerne kontrollert dataene utvinning resultatene og nådde enighet om alle av dataene uttrukket. Hvis forskjellige resultater ble generert, ville de sjekke dataene igjen og ha en diskusjon for å komme til enighet. En tredje anmelder (Li Shan) ble invitert til diskusjon om uenighet fortsatt eksisterte.
Metodisk kvalitetsvurdering
Metodekvaliteten ble uavhengig vurdert av to korrekturlesere (Xue Qin og Qiliu Peng), i henhold til et sett av forhåndsdefinerte kriterier (tabell 1) basert på omfanget av Thakkinstian et al. [14]. De reviderte kriterier dekke troverdighet kontroller, representativitet av tilfellene, vurdering av CRC, genotyping undersøkelse, Hardy-Weinberg likevekt i kontroll befolkningen, og foreningen vurdering. Uenighet ble løst ved konsensus. Poeng varierte fra 0 (lavest) til 12 (høyest). Artikler med score mindre enn åtte ble vurdert » lav -kvalitet » studier, mens de med score lik eller høyere enn 8 ble ansett som «høy kvalitet» «studier.
Kriterier
Resultat
representativitet tilfeller Valgt fra befolkningen eller kreft registry2 Valgt fra noen gastroenterologi /kirurgi Service1 Valgt uten klart definerte prøvetaking ramme eller med omfattende inkludering /ekskludering criteria0Credibility av kontroller Population- eller neighbor- based3 Blodgivere givere~~POS=HEADCOMP eller volunteers2 Hospital baserte (kreftfrie pasienter) en Sunne frivillige, men uten total description0.5 Gastroenterology patients0.25 ikke described0Ascertainment av tykktarmskreft Histologisk eller patologisk confirmation2 diagnostisering av tykktarmskreft med pasientens medisinske RECORD1 ikke described0Genotyping undersøkelse Genotyping gjøres under » blendet » Condition1 blindet eller ikke mentioned0Hardy-Weinberg likevekt Hardy- Weinberg likevekt i controls2 Hardy-Weinberg ulikevekt i kontroller1 Ingen kontroll for Hardy-Weinberg disequilibrium0Association vurdering Vurdere sammenhengen mellom genotyper og tykktarmskreft med passende statistikk og justering for confounders2 Vurdere sammenhengen mellom genotyper og tykktarmskreft med passende statistikk uten justering for confounders1 Upassende statistikk used0Table 1 . Skala for Quality Assessment.
CSV ned CSV
Statistisk analyse
styrken i sammenhengen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko ble målt ved odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS ). Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved Z-test og en
p
verdi på mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Vi vurderte foreningen av MDM2 SNP309 polymorfisme med CRC risikoen ved hjelp av additive modeller (GG vs TT og TG vs TT), recessiv modell (GG vs. TG + TT), og dominerende modellen (GG + TG vs. TT).
Q
test og
jeg
2 statistikk ble brukt for å vurdere den statistiske heterogeniteten blant studier [15,16]. Hvis resultatet av
Q
testen var
P
Q
0,1, som indikerer tilstedeværelse av heterogenitet, en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) ble brukt til å beregne sammendrags ORS [17]; ellers, når resultatet av
Q
testen var
P
Q
≥ 0,1, som indikerer fravær av heterogenitet, det fastsettes effekt-modell (den Mantel -Haenszel metode) ble anvendt for [18]. For å utforske kildene til heterogenitet mellom studier, utførte vi logis metaregression og subgruppeanalyser. Følgende studie karakteristika inkludert som kovariater i metaregression analyse: genotyping metoder (PCR-RFLP versus ikke PCR-RFLP), etnisitet (kaukasiske befolkningen mot asiatiske befolkningen), kilden til kontroller (Sykehus-baserte versus populasjonsbasert), kvalitetspoeng (Høy kvalitet kontra lav kvalitet) og CRC diagnose (patologisk eller histologisk bekreftet versus andre diagnosekriterier). Subgruppeanalyser ble utført av etnisitet, p53 mutasjon status, kjønn og HWE i kontroller. Galbraith tomter ble utført analyser for videre utforskning av heterogenitet.
Følsomhetsanalyse ble utført ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier. Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av en trakt tomt og Egger er regresjon asymmetri test [19]. Hvis publikasjonsskjevhet eksisterte, Duval og Tweedie ikke-parametrisk «trim og fi ll» metoden ble brukt til å justere for det [20]. Fordelingen av genotyper i kontrollpopulasjon ble testet for HWE ved hjelp av en godhet-of-fit Chi-square-test. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata programvare, versjon 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Alle
p
verdiene var tosidig. For å sikre påliteligheten og nøyaktigheten av resultatene, to forfattere kom inn data i de statistiske programmer uavhengig av hverandre med samme resultat.
Resultater
Kjennetegn på studier
Basert hos søkekriterier, ble 242 individuelle elementer funnet, men bare 17 fulltekstpublikasjoner ble foreløpig identifisert for videre detaljert evaluering (figur 1). Ifølge eksklusjonskriteriene, ble 5 publikasjoner ekskludert inkludert 2 publikasjoner som inneholder overlappende data [21,22], 1 for ikke å presentere tilstrekkelige data for å beregne OR og 95% CI [23], og to var meta-analyse [11,12] . Manuelt søk av referanser sitert i de støtteberettigede studier identifisert en ekstra artikkel [24]. Som et resultat av en total av 13 relevante studier inkludert 12 engelske artikler [24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35], og en kinesisk studie [36] oppfylte inklusjons kriteriene for meta-analyse. Blant dem, en av de kvalifiserte studiene inneholdt data på to forskjellige populasjoner (finske og amerikanske) [26] og vi har behandlet det uavhengig. Derfor totalt 14 separate sammenligninger som inkluderte totalt 4460 CRC saker og 4828 kontroller ble til slutt inkludert i vår meta-analyse. De viktigste kjennetegn ved studiene ble presentert i tabell 2. Av alle de kvalifiserte studier, 7 ble gjennomført i kaukasiske populasjoner, 6 var i asiater, og en var i afrikanere. Seks studier ble populasjonsbasert og 8 var sykehusbaserte studier. Alle studier brukt validerte metoder, inkludert PCR-RFLP, PCR-SSCP, TaqMan analysen, FISH, MALDI-TOF, og On-Chip Elektroforese å genotype den MDM2 SNP309 polymorfisme. CRC sakene ble histologisk bekreftet eller patologisk bekreftet i ni av de utvalgte studier. Genotypen distribusjoner av kontrollene i 5 studier [26,28,32,34,36] ikke var i samsvar med HWE for MDM2 SNP309 polymorfisme.
Førsteforfatter (år)
Country
Etnisitet
Prøvestørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP (sak /kontroll)
genotyping metoder
matchende kriterier
Kilde av kontroll
CRC diagnose
Kvalitet score
HWE (
P
verdi)
Alhopuro 2005FinlandCaucasian969 /185PCR-RFLPRegionPBHC 80.282Sotamaa1 2005FinlandCaucasian121 /209PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.351Sotamaa2 2005AmericaCaucasian30 /138PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.004Menin 2006ItalyCaucasian153 /92PCR-SSCPRegionPBHC50.689Talseth 2006AustraliaCaucasian116 /98TaqMan, AssayNAHBNA50.085Alazzouzi 2007SpainCaucasian152 /184PCR-SSCPEthnicityHBNA40.011Liu 2008ChinaAsian1000 /1300ARMS-PCRAge, genderHBPC100.757Jin 2008ChinaAsian202 /836PCR-RFLPSmoking, drikking, genderPBPC90.000Chen 2009ChinaAsian123 /138PCR-SSCPNAHBNA40.017Sugano 2010JapanAsian211 /59FISHNAHBPC50.604Joshi 2011JapanAsian685 /778PCR-RFLPAge, genderPBHC110.775Zhang 2012ChinaAsian444 /569MALDI-TOFAge, genderHBHC80.928Chaar 2012TunisiaAfrican167 /167On-Chip ElectrophoresisRegionHBHC60.000Tuna 2013TurkeyCaucasian87 /75PCR-RFLPAge, RegionHBHC5.50.986Table 2. Kjennetegn på studiene som inngår i denne meta-analysen
HC, Histologisk bekreftet.; PC, Patologisk bekreftet; NA, Ikke tilgjengelig; PB, populasjonsbasert; HB, Hospital basert; HWE, Hardy-Weinberg likevekt i kontroll befolkningen; PCR-RFLP, Polymerase kjedereaksjon-rflp; PCR-SSCP, Polymerase kjedereaksjon-enkelt strand konformasjon polymorphism; ARMS-PCR, Amplification Ildfast Mutation System-Polymerase Chain Reaction; MALDI-TOF, Matrix-assistert laser desorpsjon /ionisering time-of-flight; FISH, Fluorescens in situ hybridisering CSV ned CSV
Meta-analyse
Som vist i tabell 3, fant vi ikke en signifikant sammenheng mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko i generelle populasjoner (GG vs TT: OR = 1,086, 95% KI = 0,773 til 1,525, P = 0,634; GT vs TT: OR = 1,217, 95% KI = 0,979 til 1,512, P = 0,077; GG + GT vs TT: OR = 1,176, 95% KI = 0,936 til 1,478, P = 0,163; GG vs. GT + TT: OR = 0,959, 95% KI = 0,748 til 1,230, P = 0,743). Men i subgruppeanalyse etnisitet, resultatene av vår studie antydet at det var en positiv korrelasjon mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko i asiatiske befolkningen (TG vs TT: OR = 1,197, 95% KI = 1,055 til 1,358, P = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, 95% KI = 1,106 til 1,404, P = 0.000) og afrikanske befolkningen (GG vs TT: OR = 8,665, 95% KI = 4,139 til 18,141, P = 0.000 ; GT vs TT: OR = 8,935, 95% KI = 4,337 til 18,409, P = 0.000; GG + GT vs TT: OR = 8,812, 95% KI = 4,436 til 17,506, P = 0.000; GG vs. GT + TT: OR = 1,843, 95% KI = 1,167 til 2,908, P = 0,009; figur 2). Videre, i den lagdelte analyse ved HWE i kontroller, vår resultat indikerte en signifikant sammenheng mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC forekomst i studiene i samsvar med HWE (TG vs. TT: OR = 1,166, 95% CI = 1,037 til 1,311, P = 0,010).
Men i subgruppeanalyse p53 mutasjon status og kjønn, vi gjorde ikke oppdage noen signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og risiko for CRC i alle genetiske modeller.
Analyse No. studier
homozygot (GG vs. TT)
heterozygote (TG vs. TT)
Dominant modell (GG + TG vs. TT)
Recessiv modell ( GG vs. TG + TT)
OR (95% CI)
P /P
h
OR (95% CI)
P /P
h
OR (95% CI)
P /P
h
OR (95% CI)
P /P
h
Overall141.086 (0.773-1.525) 0,634 /0.0001.217 (0.979-1.512) 0,077 /0.0001.176 (0,936 -1,478) 0,163 /0.0000.959 (0.748-1.230) 0,743 /0.000EthnicityCaucasian70.848 (0.643-1.118) 0,242 /0.3071.071 (0.881-1.301) 0,494 /0.1851.016 (0.844-1.223) 0,865 /0.2000.812 ( 0,635 til 1,038) 0,097 /0.136Asian61.086 (0.729-1.618) 0,684 /0.0001.197 (1.055-1.358) 0,005 /0.3951.246 (1.106-1.404) 0,000 /0.0461.027 (0.729-1.447) 0,880 /0.000African18. 665 (4.139-18.141) 0,000 /-8,935 (4.337-18.409) 0,000 /-8,812 (4.436-17.506) 0,000 /-1,843 (1.167-2.908) 0,009 /-p53 mutasjon statusPositive20.777 (0.426-1.418) 0,411 /0,1381. 209 (0.824-1.773) 0,332 /0.3441.100 (0.768-1.575) 0,604 /0.2250.709 (0.398-1.263) 0,243 /0.196Negative20.884 (0.482-1.620) 0,690 /0.6681.409 (0.956-2.075) 0,083 /0,3401 .274 (0.884-1.835) 0,194 /0.5150.762 (0.429-1.352) 0,353 /0.457GenderFemale31.030 (0.736-1.442) 0,862 /0.2061.003 (0.760-1.325) 0,981 /0.8131.011 (0.776-1.317) 0,937 /0.9360.898 (0.517-1.560) 0,702 /0.058Male30.978 (0.727-1.317) 0,884 /0.2191.110 (0.603-2.042) 0,737 /0.0081.026 (0.601-1.753) 0,925 /0.0170.852 (0.672-1.080) 0,186 /0.437HWE i controlsYes91.054 (0.763-1.457) 0,751 /0.0001.166 (1.037-1.311) 0,010 /0.2611.124 (0.942-1.342) 0,195 /0.0460.968 (0.723-1.296) 0,829 /0.000No51.186 (0,422 -3,335) 0,746 /0.0001.535 (0.749-3.145) 0,241 /0.0001.421 (0.675-2.992) 0,355 /0.0000.921 (0.529-1.604) 0,771 /0.002Table 3. Meta-analyse av MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko.
P
h P verdier av Q-test for heterogenitet test. OR, odds ratio; CI, konfidensintervall; HWE, Hardy-Weinberg likevekt CSV ned CSV
Test av heterogenitet
Betydelig heterogenitet ble observert i foreningen analyse mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risikoen i den samlede befolkningsgrupper i alle sammenligninger (GG vs . TT:
P
Q
= 0,000; GT vs TT:
P
Q
= 0,000; GG + GT vs TT:
P
Q
= 0,000; GG vs. GT + TT:
P
Q
= 0,000; tabell 3). For å utforske kildene til heterogenitet, utførte vi metaregression og subgruppeanalyser. Metaregression analyse av data viste at etnisitet var den viktigste kilden som bidro til heterogenitet. De genotyping metoder, kilde av kontroll, kvalitetspoeng og CRC diagnose ble ikke effekt ved. Deretter utførte vi subgruppeanalyser stratifisert etter etnisitet. Men heterogenitet fortsatt eksisterte i de fleste av de genetiske sammenligning modellene blant asiater (GG vs TT:
P
Q
= 0,000; GG + GT vs TT:
P
Q
= 0,046; GG vs. GT + TT:
P
Q
= 0,000, Tabell 3). For ytterligere å undersøke den heterogeniteten, utførte vi Galbraith plott analyse for å identifisere de utliggere som kan bidra til den heterogene. Våre resultater viste at studiene Liu et al. [30] og Chaar et al. [34] var uteliggere i additive modeller GG vs TT og GT vs TT (figur 3), recessive modell GG vs. GT + TT, og dominerende modellen GG + GT vs TT i den generelle befolkning. Alle
Jeg
2 verdier redusert åpenbart og
P
Q
verdier var større enn 0,10 etter unntatt de to studiene Liu et al. [30] og Chaar et al. [34] i alle genetiske sammenligning modeller i den generelle populasjoner (GG vs TT:
P
Q
= 0,172; GT vs TT:
P
Q
= 0,297; GG + GT vs TT:
P
Q
= 0,280; GG vs. GT + TT:
P
Q
= 0,185), asiater (GG vs TT:
P
Q
= 0,132; GG + GT vs TT:
P
Q
= 0,371; GG vs. GT + TT:
P
Q
= 0,119), og studier i samsvar med HWE (GG vs TT:
P
Q
= 0,347; GG + GT vs TT:
P
Q
= 0,412; GG vs. GT + TT:
P
Q
= 0,202). Det har betydning for sammendrags ORS for MDM2 SNP309 polymorfisme i ulike sammenligning modeller i den generelle befolkningen og subgruppeanalyser var ikke i fl uenced ved å utelate de to studiene.
studier av Chaar et al. og Liu et al. ble oppdaget som uteliggere.
Følsomhetsanalyse
Følsomhetsanalyse ble utført for å vurdere påvirkning av hver enkelt studie på sammenslått ELLER ved sekvensiell fjerning av enkeltstudier. Resultatene antydet at ingen selvstudium betydelig påvirket samlede ORS (figur 4). Sensitivitetsanalyse ved å utelukke Hwe-brudd studier ikke forurolige det samlede resultatet.
Denne skikkelsen viser innflytelse fra enkeltstudier på sammendraget OR. Den midterste vertikale aksen viser den generelle OR og de to vertikale aksene viser sin 95% CI. Hver hul runde viser den samlede ELLER når venstre studien er utelatt i denne meta-analysen. De to endene av hver stiplet linje representerer 95% CI.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å få tilgang til publikasjonsskjevhet av litteratur i denne meta-analyse . Figurer av trakt tomten ikke avsløre åpenbare bevis på asymmetri, og alle p-verdiene av Egger tester var mer enn 0,05, gir statistisk bevis på trakt tomter «symmetri (figur 5). Dermed er resultatene ovenfor antydet at publikasjonsskjevhet var ikke tydelig i denne meta-analysen.
Diskusjoner
Tidligere studier som undersøker sammenhengen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme med CRC risiko har gitt inkonsekvent resultater, og de fleste av disse studiene er involvert ikke mer enn noen få hundre CRC tilfeller, som er for få til å vurdere eventuelle genetiske effekter på en pålitelig måte. Meta-analysen har blitt anerkjent som et viktig verktøy for å mer presist definere effekten av utvalgte genetiske polymorfismer på risikoen for sykdom og for å identifisere potensielt viktige kilder til mellom-studie heterogenitet. En meta-analyse av 8 studier av Cao et al. [12] i 2011 viste at MDM2 SNP309 polymorfisme kan være en risikofaktor for CRC, ble varianten genotype assosiert med en betydelig økt CRC risiko blant de generelle populasjoner (GT vs TT: OR = 1,19, 95% KI = 1.06- 1.35) og asiater (GT vs TT: OR = 1,28, 95% CI = 1,10-1,50). En annen meta-analyse inkludert 7 studier av Fang et al. [11], utført omtrent på samme tid, og en liknende metoder, trakk motsatt konklusjon. Forfatterne avdekket at MDM2 SNP309 polymorfisme spilt en beskyttende rolle i CRC mottakelighet asiater (GG vs TT: OR = 0,51, 95% CI = 0,41 til 0,64; GG vs. TG: OR = 0,64, 95% KI = 0.53- 0.78; GG + TG vs TT: OR = 0,59, 95% CI = 0,49 til 0,71; GG vs. TG + TT: OR = 0,69, 95% CI = 0,57 til 0,82). De tidligere meta-analyser ikke dekke alle kvalifiserte studier spesielt studier publisert på kinesisk. Noen studier ble bare indeksert i CBM databasen, men ikke indeksert i de valgte i meta-analyser av Cao et al databaser. og Fang et al., noe som kan føre til plassering skjevhet og makt skjevhet effekten estimat av en meta-analyse. Videre en rekke nye case-control studier har blitt publisert etter disse to meta-analyser. Derfor, for å gi den mest omfattende vurdering av sammenhengen mellom den MDM2 SNP309 polymorfisme med CRC risiko, utførte vi en oppdatert meta-analyse av alle tilgjengelige studier. Den meta-analyse ble utført av kritisk gjennomgang av 14 case-control studier enkelt på MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko. Subgruppeanalyser ble i hovedsak gjort av etnisitet, p53 mutasjon status, kjønn og HWE i kontroller. Heterogenitet analyse og sensitivitetsanalyse ble også kritisk utført for å sikre den epidemiologiske troverdigheten til denne meta-analysen. Vi fant ut at MDM2 SNP309 polymorfisme var assosiert med økt CRC risiko blant asiater (TG vs TT: OR = 1,197, 95% KI = 1,055 til 1,358, P = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, 95 % CI = 1,106 til 1,404, p = 0,000), som var i overensstemmelse med den tidligere publiserte meta-analyse av Cao et al. [12].
P53 er den hyppigst muterte genet i humane tumorer [37]. I betraktning av den sterke virkning av p53 mutasjon i karsinogenese, har virkningen av MDM2 SNP309 polymorfisme på Li-Fraumeni syndrom blitt karakterisert i flere studier [38,39]. Videre er signifikant høyere risiko forbundet med GG genotype av MDM2 SNP309 polymorfisme mellom p53 mutasjons positiv undergruppe har blitt funnet i lungekreft [40] og magekreft, [41], som viser at SNP309 G-allel kunne akselerere tumordannelse og føre til at forekomsten av flere primære svulster i livet for P53 mutasjonsbærere [9,38]. Derfor er det nødvendig å inkorporere den mutasjonstatus av p53 når utforske virkningen av MDM2 SNP309 på tumorer. Så langt var det bare to studier om sammenhengen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko i henhold til p53 mutasjon status i tilfeller tilgjengelig for samlet analyse [27,28]. Men ingen signifikant avvik ble funnet i to p53 mutasjon status undergrupper, sannsynligvis på grunn av utilstrekkelig statistisk styrke. Videre funksjonelle og molekylære epidemiologiske studier ble foreslått for å utforske felles /samspilleffekter mellom funksjonelle polymorfismer i p53-MDM2 relaterte gener og p53 mutasjon status i CRC mottakelighet.
Når stratifisert etter etnisitet, presenterte MDM2 SNP309 polymorfisme en risikofaktor for CRC i asiatiske og afrikanske befolkninger, men ikke i europeere. Egentlig kan det ikke være uvanlig for samme polymorfisme spille ulike roller i kreft mottakelighet mellom ulike etniske populasjoner. I asiater og afrikanere, forskjeller i genetiske bakgrunn og miljøet de levde i mai innflytelse foreningen mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko. I tillegg, på grunn av begrenset antall relevante studier blant afrikanske befolkningen inkludert i denne meta-analysen, er den observerte positiv sammenheng mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko i afrikanere sannsynlig å være forårsaket ved en tilfeldighet fordi studie med små utvalg kan ha utilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en svak effekt eller kan ha generert en svingt risikoestimat. Foreløpig er det bare én studie [34] på MDM2 SNP309 polymorfisme og CRC risiko blant afrikanske befolkningen, og genotypen distribusjoner i kontrollen befolkningen i denne studien ble fraveket HWE. Derfor bør de positive resultatene av den afrikanske befolkningen tolkes med varsomhet.
Det virket som utvalgsskjevhet kunne ha spilt en rolle fordi genotype fordelingen av MDM2 SNP309 polymorfisme blant kontrollpersoner adlød loven om HWE i fem studier [26,28,32,34,36]. Det er allment antatt at avvik fra HWE kan være som et resultat av genetiske årsaker, inkludert ikke-tilfeldig parring, eller alleler reflekterer siste mutasjoner som ikke har nådd likevekt, samt metodiske grunner, inkludert partisk utvalg av fag fra befolkningen eller genotyping feil [42,43]. På grunn av årsakene til ulikevekt, kan resultatene av genetiske assosiasjonsstudier være uønsket dersom fordelingen av genotyper i kontrollgruppene ikke var i HWE [44,45]. Derfor gjennomførte vi subgruppeanalyse HWE i kontroller. Når unntatt studiene som ikke var i HWE, resultatene var vedvarende og robust, noe som tyder på at denne faktoren trolig hatt liten effekt på de samlede anslagene.
Tyder på at østrogenreseptorer har blitt mye påvist i kreftceller, noe som indikerer at sex steroid kan spille en avgjørende rolle i patogenesen av kreft [46,47]. Dessuten kan MDM2 virke som en sterk bidragsyter til ved P53-uavhengig reaksjonsvei under prosessen av østrogen-indusert celleproliferering [48]. MDM2 kan indusere ekspresjon av p65-subenheten av NF-kB, som er en anti-apoptotiske faktor uttrykt i neoplastiske celler [49]. I tillegg SNP309 av MDM2 øker bindende affinitet for SP1, en coactivator av reseptorer for flere hormoner, inkludert østrogen. Det kan potensielt påvirke hormonavhengig regulering av MDM2 transkripsjon og føre til ytterligere heving av MDM2 protein nivåer [50,51]. Dermed kan det hende at MDM2 SNP309 polymorfisme akselerere kreftutvikling av kolorektal vev i et kjønnsspesifikk måte [52]. Derfor gjennomførte vi subgruppeanalyse i henhold til kjønn. Men ingen signifikante sammenhenger ble funnet i både kvinnelige og mannlige undergrupper for alle genetiske modeller i vår meta-analyse. Resultatene bør tolkes med forsiktighet på grunn av begrenset antall de opprinnelige studiene. Derfor blir videre studier om stratifisering for kjønn for å øke kraften for foreningen estimering.
Heterogenitet er et potensielt problem ved tolkning av resultatene fra en meta-analyse, og finne kildene til heterogenitet er en av de mest viktige mål for meta-analyse [53].
