Abstract
Bakgrunn
kvantitative analyser av sirkulerende cellefritt DNA (cfDNA) er potensielle metoder for påvisning av kreft i eggstokkene. Mange studier har evaluert disse metodene, men resultatene var også inkonsekvent å være avgjørende. Denne studien er den første til å systematisk evaluere nøyaktigheten av sirkulerende cfDNA for diagnose av kreft i eggstokkene ved å gjennomføre meta-analyse.
Metoder
Vi søkte PubMed, Embase, Cochrane Library og den kinesiske nasjonal kunnskap Infrastructure (CNKI) databaser systematisk for relevante litteratur opp til 10. desember 2015. Alle analyser ble utført ved bruk av Meta-DiSc1.4 og Stata 12.0 programvare. Følsomhet, spesifisitet og andre mål på nøyaktigheten av sirkulerende cfDNA for diagnose av eggstokkreft ble slått sammen. Meta-regresjon ble utført for å identifisere kildene til heterogenitet.
Resultater
Denne metaanalysen inkluderte totalt 9 studier, inkludert 462 eggstokkreft pasienter og 407 kontroller. Sammendrags anslag for kvantitativ analyse av sirkulerende cfDNA i kreft i eggstokkene skjerm var som følger: følsomhet, 0,70 (95% konfidensintervall (CI), 0,65 til 0,74); spesifisitet, 0,90 (95% KI, 0,87 til 0,93); positiv sannsynlighet ratio, 6,60 (95% KI, 3,90 til 11,17); negativ likelihood ratio, 0,34 (95% KI, 0,25 til 0,47); diagnostisk odds ratio, 26,05 (95% KI, 14,67 til 46,26); og areal under kurven, 0,89 (95% CI, 0,83 til 0,95), henholdsvis. Det var ingen statistisk signifikans for evaluering av publikasjonsskjevhet.
Konklusjoner
Nåværende bevis tyder på at kvantitativ analyse av cfDNA har utilfredsstillende sensitivitet, men akseptabelt spesifisitet for diagnosen eggstokkreft. Ytterligere store prospektive studier er nødvendig for å validere den potensielle anvendbarheten av ved hjelp av sirkulerende cfDNA alene eller i kombinasjon med konvensjonelle markører som diagnostisk biomarkør for ovariekreft og oppdage potensielle faktorer som kan påvirke nøyaktigheten av eggstokkkreftdiagnose.
Citation: Zhou Q, Li W, Leng B, Zheng W, Han Z, Zuo M, et al. (2016) Sirkulasjons Cell Gratis DNA som diagnostisk markør for Ovarian Cancer: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 11 (6): e0155495. doi: 10,1371 /journal.pone.0155495
Redaktør: Jeffrey Chalmers, The Ohio State University, USA
mottatt: 10 januar 2016; Godkjent: 30 april 2016; Publisert: 02.06.2016
Copyright: © 2016 Zhou et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Natural Science Foundation of China (nr 81401187) (Quan Zhou)
Konkurrerende interesser:. den forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Kreft utgjør en enorm belastning for samfunnet i utviklede og utviklingsland både [1]. Eggstokkreft er den mest dødelige formen for alle gynekologiske kreftformer og den femte vanligste årsaken til kreftdød blant kvinner [2]. Hvert år blir mer enn 230.000 nye tilfeller diagnostisert og 151,900 kvinner døde av eggstokkreft i hele verden [1]. Sin dødelighet kan være på grunn av mangelen på spesifikke symptomer og effektiv screening og begynnelsen av diagnostiske metoder for å påvise sykdommen. Over 75% av pasientene er i avansert stadium av sykdommen (stadium III eller IV) når blir diagnostisert, med bare 5% -21% av 10-års overlevelse [3]. Derfor er utvikling av sensitive og spesifikke diagnostiske metoder eller biomarkører for tidlig deteksjon av kreft i eggstokkene et presserende behov.
Foreløpig histopatologi eksamen regnes som gullstandarden for eggstokkreft diagnose, men det er tidkrevende, kostbart og vanskelig å få tak i tumorprøver, som begrenser dens anvendelse i tidlig diagnose. Dermed bimanual bekken eksamen, kreft antigen (CA) 125 og transvaginal sonography er mye brukt som hoved diagnostiske verktøy for tidlig diagnose av kreft i eggstokkene [3-5]. Dessverre har flere av høy kvalitet studier viste at bimanual bekken eksamen mangler nøyaktighet som en screening metode for eggstokkreft [6-8]. CA 125, et tumorspesifikt antigen, blir ofte brukt for å oppdage kreft i eggstokkene, og er forhøyet hos 80% av kvinnene med avanserte ovariekarsinomer [3]. Men det har lav diagnostisk sensitivitet (50% -62% for tidlig eggstokkkreft) og begrenset spesifisitet (73% -77%) [4, 9]. Transvaginal sonography er et nyttig preoperativ undersøkelse for å forutsi diagnostisering av bekken massene, men det krever en bestemt enhet og dens diagnostisk nøyaktighet er i stor grad påvirket av opplevelsen av sensor [10]. Derfor er minimal invasiv og svært nøyaktige diagnostiske metoder for påvisning av kreft i eggstokkene umiddelbart trengs, for derved å kunne forbedre prognosen for pasienter med sykdommen.
Sirkulerende celle-frie DNA (cfDNA) er en type celle -fri nukleinsyrer som er utgitt av både normale og tumorceller inn i sirkulasjon gjennom celle nekrose og apoptose [11]. Nylig har enkelte studier rapporterer at kvantitativ analyse av sirkulerende cfDNA er en ny ikke-invasiv blod biomarkør som kan utnyttes for å vurdere tumorprogresjon og forutsi prognose, diagnose og respons på behandling i flere typer kreft, inkludert eggstokkreft [12-14]. Spesielt har betydelig forhøyede nivåer cfDNA blitt påvist i eggstokkkreftpasienter, sammenlignet med friske individer [15-24] .Dermed, den kvantitative analysen av plasma-DNA har blitt foreslått som et screening-verktøy for eggstokkreft [16-24]. En god del studier har rapportert potensialet for bruk av sirkulerende cfDNA som en roman diagnostisk markør for eggstokkreft [16-24]. Men mange av de publiserte studiene inneholde inkonsekvente resultater, og det er ikke noen tidligere meta-analyser i litteraturen som dekket denne problemstillingen. I denne studien har vi gjennomført meta-analyse ved hjelp av data fra flere studier for å systematisk vurdere potensialet i å bruke sirkulerende cfDNA som ikke-invasive biomarkører i diagnostisering av kreft i eggstokkene.
Materialer og Metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
Den meta-analyse ble utført i henhold til kriteriene for Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) [25] (S1 bilag). En omfattende litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, Embase, Cochrane Library og kinesiske Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI) databaser for alle relevante artikler uten språk begrensning. Ingen begrensning ble satt på startdatoen for publikasjonene, og søket ble avsluttet den 10. desember, ble 2015. Følgende henteindekser benyttet: (( «Eggstokk Svulster /diagnose» [Mesh]) OR «eggstokkene svulster «OR» ovarialcancer «OR» ovarial tumor «OR» eggstokkreft «) AND (« celle gratis DNA «OR» sirkulerende DNA «OR» cfDNA «) AND (« blod «OR» serum «OR» plasma «eller» sirkulasjon «) AND (« diagnoser eller «sensitivitet og spesifisitet» OR «ROC kurve»). I tillegg referanselister av de inkluderte artiklene var kryssjekket for å søke etter flere relevante studier som ikke ble oppdaget av den opprinnelige litteratursøket.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene for publikasjoner er som følger: (1) evaluert diagnostisk nøyaktighet av kvantitativ analyse av sirkulerende cfDNA for ovarian cancer; (2) sensitivitet og spesifisitet ble rapportert eller kan beregnes ut fra 2 x 2 krysstabeller; (3) absolutte tall sann-positive (TP), falske positive (FP), sann-negative (TN), og falske negative (FN) tilfeller ble oppgitt; (4) full datasett kan hentes fra publikasjonen og fulltekst artikkelen var tilgjengelig; (5) bare studier som inkluderer minst 10 kreftpasienter på eggstokkene ble valgt fordi svært liten utvalgsstørrelse kan føre til utvalgsskjevhet
Studier med følgende egenskaper ble ekskludert. (1) Studier med ufullstendige data, data som kunne ikke hentes eller rekonstruert i 2 × 2 tabeller; (2) Studier som overlappet de inkluderte studiene (dvs. studier fra samme studium, institusjon, og med samme resultat); (3) Uegnet publikasjonstyper, inkludert kommentarer, brev, ledere og ekspertuttalelser, anmeldelser uten opprinnelige dataene, case rapporter eller studier med færre enn 10 pasienter. To lesere (Q Zhou og BJ Leng) uavhengig bestemt berettigelse av studiene, og uenigheter i beslutninger ble vedtatt ved konsensus. Når den samme pasientpopulasjon ble brukt i flere studier, var bare den siste, største eller beste kvalitet studien inkluderte.
Data henting
To lesere (Q Zhou og BJ Leng) uavhengig hentes data fra alle kvalifiserte studier. Dataene som følger med: (1) grunnleggende egenskapene til studier, inkludert siste navnet på den første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, utvalgsstørrelse, metoder for påvisning, type av prøver; (2) diagnostisk ytelse, inkludert følsomhet, spesifisitet, TP, FP, TN, og FN. Anmelderne var blindet for publisering detaljer, og uenigheter mellom dem ble løst ved konsensus.
Kvalitetsvurdering
Bias er en systematisk feil, eller avvik fra sannheten, i resultater eller slutninger og inkluderer utvalg skjevhet, performance bias, attrition bias, deteksjon skjevhet og rapportering bias, å vurdere den metodiske kvaliteten på hver studie og potensiell risiko for bias, brukte vi kvalitetsvurdering av diagnostisk nøyaktighet Studies-2 (QUADAS-2) verktøy [26]. Den QUADAS-2 verktøyet består av fire viktige områder: pasientens valg, indeks testen, referansestandard, og flyter og timing. Vi brukte syv elementer fra QUADAS-2 for å evaluere kvaliteten av inkluderte studier. Hver av dem ble besvart som «ja», «nei», eller » uklart «. Et svar på «ja» betyr lav risiko for bias, mens et svar på » nei «eller » uklart» indikerer høy risiko for bias. Hvis en studie blir bedømt som » low «på alle domener knyttet til skjevhet eller anvendelse, er det hensiktsmessig å ha en samlet dom » lav risiko for bias» eller «lav bekymring anvendbarhet» for denne studien. Hvis en studie blir bedømt » high «eller » uklar» i ett eller flere domener, så kan det bli dømt » i fare for skjevhet «eller som» har bekymringer angående anvendelse «. Kvalitetsvurdering av de inkluderte studiene ble utført og kryss-sjekket uavhengig av to anmeldelser. Ved konflikt, ble en tredje korrekturkonsultert, og uenighet ble avgjort gjennom multilateral diskusjon.
Statistisk analyse
Vi brukte standardmetoder anbefales for meta-analyse av diagnostiske test evalueringer [27-29 ]. Statistisk analyse ble utført utnytte Meta-disc 1,4 (Cochrane Colloquium, Barcelona, Spania) og Stata 12,0 (Stata Corporation, College Station, USA) programvare. Den bivariate meta-analyse modellen ble ansatt for å oppsummere sensitivitet, spesifisitet, diagnostisk odds ratio (DOR), positiv sannsynlighet ratio (PLR), og negativ sannsynlighetsforhold (NLR). I mellomtiden ble den bivariate SROC og dens 95% konfidensintervall (95% CI) genereres ved å plotte sensitivitet og spesifisitet av hver av de inkluderte studiene [30]. Arealet under kurven (AUC) ble anvendt for gradering den totale nøyaktigheten som en potensiell oppsummering av SROC kurve [31]. I tillegg ble det terskeleffekten detektert av Spearman korrelasjonskoeffisienten (mellom logit av følsomhet og logit av 1-spesifisitet), en verdi på
P mindre enn 0,05
indikerte signifikant terskeleffekt. Den chi-kvadrat og
Jeg
2
test ble brukt for å vurdere heterogenitet mellom studiene. En verdi på
P
mindre enn 0,1 eller en
I
2
høyere enn 50% er angitt at det foreligger betydelig heterogenitet [32, 33]. Undergruppeanalyse og meta-regresjon analyser ble utført for å utforske de potensielle kilder til mellom-studie heterogenitet. Deeks «trakt tomten asymmetri testen ble utført for DOR å utforske muligheten for publikasjonsskjevhet, blant studiene, og
P
0,01 ble ansett som representativ for betydelig statistisk publikasjonsskjevhet [34]. Alle statistiske tester var tosidig, og en
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Diskusjon
Søkeresultater
Den første
Resultater og søk hentet totalt 129 publikasjoner (128 gjennom en database søk og 1 gjennom andre kilder). Etter fjerning av dubletter, fikk vi 76 publikasjoner. Titler, sammendrag og stikkord ble deretter nøye vurdert, og 45 studier ble ekskludert (12 studier ble ekskludert på grunn av uegnede publikasjonstyper, inkludert vurderinger og kommentarer, 22 studier ble ekskludert som ikke-diagnostiske undersøkelser, og 11 ble ekskludert for å fokusere på andre enn eggstokkreft karsinom). Etterpå de resterende 31 artiklene ble utsatt for fullstendige gjennomgang og 22 artikler ble ekskludert (én studie hadde signifikant overlapp (samme forfatter, samme institusjon)) med en annen studie som hadde bedre kvalitet, en studie med færre enn 10 tilfeller, sju studiene var ikke relatert til diagnose, fire manglet nødvendige data og ni var ikke en kvantitativ analyse av sirkulerende cfDNA for diagnostisering av kreft i eggstokkene. Derfor fikk vi 9 publikasjoner [16-24] som oppfylte alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene for meta-analyse. Flytskjemaet for inkludering og ekskludering av studiene er presentert i figur 1.
Kjennetegn på inkluderte studier og kvalitetsvurderinger
I denne meta-analysen, det siste settet av 9 diagnostiske undersøkelser [16-24] inkluderte totalt 462 pasienter med eggstokkreft og 407 friske kontrollpersoner. Alle eggstokkreft pasienter ble diagnostisert basert på histopatologiske undersøkelser. Om opprinnelsen av studiene, fire studier [18-20, 23] ble utført i Asia (Kina), to i USA [17, 22], og tre i Europa (Italia, Tyskland og Sveits) [16, 21, 24]. Alle studiene ble publisert 2001-2014, og antall eggstokkreft pasienter i hver studie varierte fra 21 til 93. Flere forskjellige metoder ble brukt i disse studiene for å måle mengden av sirkulerende cfDNA: fem studier [16, 18, 20, 22, 24] anvendt kvantitativ real-time polymerase kjedereaksjon (RT-PCR), to studier [17, 19] utførte fluorescens farging (PicoGreen og SYBR GreenI), en studie utført ELISA [21] og en studie brukte forgrenet DNA (bDNA ) [23]. I forhold til diagnostisk nøyaktighet av cfDNA i eggstokkreft, seks studier [16-18, 20, 22, 24] brukt plasma cfDNA, og de resterende tre studier [19, 21, 23] brukt serum cfDNA. For datainnsamling, bare én studie hadde et prospektivt design [16] og en annen studie hadde en retrospektiv utforming [17]. De fleste studiene rapporterte ikke hvordan de innsamlede data. Hovedtrekkene i de inkluderte studiene er beskrevet i Tabell 1.
kvalitetsvurderings resultatene av de kvalifiserte ni studiene er vist i Tabell 2. Generelt fleste studiene hadde en moderat høy kvalitet. To store problemer ble funnet. Den ene var at pasienten valget i fem studier forsterket risikoen for utvalgsskjevhet og anvendbarhet bekymringer på grunn av case-control studiedesign [11, 16, 18, 19, 21]. Den andre var at bruk av en blindende fremgangsmåte for en referansestandard ikke er nevnt i fem studier [16, 19, 20, 22, 23], som kan resultere i en ukjent risiko for ytelsen skjevhet i relevante artikler.
jeg
2 test viste åpenbare inter-studie heterogenitet (
jeg
2 = 85,2% for sensitivitet og
jeg
2
= 78,5% for spesifisitet), noe som tyder på høye nivåer av heterogenitet i de ni studiene. Terskelen effekten var den viktigste årsaken til heterogenitet. I metaanalyser, den Spearman korreksjon koeffisient var 0,633 (
P
0,05), som bekrefter at terskelen effekten var ikke signifikant og heterogenitet forårsaket av andre grunner. Skog plott av sensitivitet og spesifisitet for sirkulering cfDNA i eggstokkkreftdiagnostikk er vist i figurene 2 og 3. Den sammenslåtte sensitivitet og spesifisitet var 0,70 (95% CI 0,65 til 0,74) (figur 2) og 0,90 (95% CI, 0.87- 0,93) (figur 3), henholdsvis. I tillegg samles PLR var 6,60 (95% KI, 3,90 til 11,17) (fig 4), NLR var 0,34 (95% KI, 0,25 til 0,47) (figur 5) og diagnostiske odds ratio var 26,05 (95% CI, 14.67 -46,26) (figur 6). Den SROC kurve for de inkluderte studiene er vist i figur 7. AUC var 0,89 (95% CI 0,83 til 0,95), hvilket indikerer en forholdsvis høy nøyaktighet på kvantitativ analyse av sirkulerende cfDNA for ovarian cancer diagnose.
KI = konfidensintervall.
KI = konfidensintervall.
undergruppe ble det gjennomført analyser for ulike undergrupper, som inkluderte deltakerne ( Asia eller kaukasisk), prøvetyper (plasma eller serum) og utvalgsstørrelse (eksempel size≥100 eller sample size 100). Vi fant ut at studier på asiatiske populasjoner gruppe hadde en dårlig total nøyaktighet i forhold til at av de på kaukasiske populasjoner, med følsomhet på 0,67 kontra 0,74, spesifisitet på 0,89 kontra 0,91, PLR av 6,15 versus 9,51, NLR på 0,38 kontra 0,30, DOR av 19,89 versus 42,38 og AUC på 0,90 versus 0,91, respektivt. I tillegg subgrupper basert på prøvestørrelse foreslått at større utvalg grupper var mer nøyaktig i påvisning av kreft i eggstokkene enn mindre prøvestørrelsen gruppe i en sensitivitet på 0,76 versus 0,62, spesifisiteten av 0,90 versus 0,89, PLR av 6,49 versus 7,54, NLR av 0,26 versus 0,43, DOR av 32,25 versus 19,21 og AUC på 0,91 kontra 0,82, noe som reflekterer en høyere potensiell diagnostisk verdi av større utvalgsstørrelse. Videre har vi også funnet at plasma-baserte analyser viste en høyere grad av følsomhet (0,72 versus 0,65), men lavere nivå av spesifisitet (0,89 versus 0,93) og AUC (0,89 versus 0,90) sammenlignet med serum-baserte analyser, noe som indikerer at beste kilden for pålitelig cfDNA deteksjon~~POS=HEADCOMP kan ikke bestemmes av gjeldende bevis. Samlede data som følsomhet, spesifisitet, PLR, NLR, DOR, og AUC for hver undergruppe er vist i tabell 3.
Meta-regresjonsanalyse for heterogenitet
Å utforske mulig kilder til heterogeniteten på tvers av disse ni studiene, utførte vi en meta-regresjonsanalyse for å vurdere kovariabler anvendt i studiene. De følgende spesifikke variabler ble vurdert for deres virkninger på heterogenitet: «Utgivelsesår» (år), «Study location» (Region: Asia eller ikke), «prøvetyper» (Eksempel: plasma eller serum), «Study Motivet» (Design : prospektiv eller ikke) og «analysemetodene» (metoder). Imidlertid er ingen av disse faktorene viste noen definitiv påvirkning på heterogenitet (tabell 4). Vi har også lagt merke til at forskjeller i studier med eller uten «Pasient utvalg», «Index Test», «Reference Standard» og «Flow og Timing» (fire sentrale områder i QUADAS-2) ga ikke statistisk signifikante forskjeller mellom studier (Tabell 4 ), noe som indikerer at studiedesign ikke vesentlig påvirke den diagnostiske nøyaktighet. Heterogenitet kan ha oppstått på grunn av andre grunner, for eksempel antall inkluderte pasienter, alder, tumortype, tumor størrelse, metastase, TNM staging og forskjeller i driftsprotokollen, som ikke kunne analyseres i denne studien på grunn av delvis tap av data eller ugjenkjennelige detaljer.
publiseringsskjevheter estimat
publiseringsskjevheter vurderes visuelt ved hjelp av et punktplott av den inverse av kvadratroten av den effektive utvalgsstørrelse (1 /ESS1 /2) versus den diagnostiske logg odds ratio (lnDOR), som skal ha en symmetrisk traktform når publikasjonsskjevhet er fraværende [34]. I denne meta-analysen, ble Deeks «trakt tomten asymmetri test som brukes til å evaluere publikasjonsskjevhet av de inkluderte studiene. Stigningstallet var assosiert med en P-verdi på 0,142, noe som tyder på en eksisterende lav sannsynlighet for publikasjonsskjevhet i dette møtte analyse. Den Deeks «trakt tomt for vurdering av potensielle publikasjonsskjevhet av de inkluderte studiene er vist i figur 8.
Diskusjoner
Eksistensen av cfDNA i menneskelig blod ble først beskrevet av Mandel og Metais [35]. Foreløpig har flere studier vist at serum eller plasmanivået av cfDNA i kreftpasienter er generelt høyere enn det hos friske individer [15-24]. Det har vært stor interesse for den potensielle bruken av sirkulerende cfDNA for ikke-invasiv diagnostisering av kreft [36]. Nærmere bestemt har to tidligere meta-analyser rapportert diagnostisk nøyaktighet av kvantitativ analyse av sirkulerende DNA som er minst like stor som de konvensjonelle biomarkører for diagnostisering av lungekreft [37] og hepatocellulært karsinom [38], En nylig publisert nært beslektet meta- analyse rapportert at høye nivåer av cfDNA var assosiert med den dårligere overlevelsen i faste tumorer [39]. For eggstokkreft diagnose, har screening biomarkører blitt mye studert, men få har tilfredsstillende ytelse for kliniske applikasjoner [4, 5]. Eggstokkreft er fortsatt en dårlig prognostisk sykdom som vage eller uspesifikke symptomer føre til forsinket diagnose [8]. Det er derfor et stort behov for å forbedre tidlig deteksjonsmetoder og identifisere nye diagnostiske biomarkører for sykdommen [4, 5]. Kvantitativ analyse av sirkulerende cfDNA for eggstokkreft diagnose har tiltrukket seg stadig mer oppmerksomhet, noe som fører til en rekke studier. Men resultatene av disse studiene er variert og har ikke blitt systematisk undersøkt [16-24]. Derfor for første gang, utførte vi denne omfattende meta-analyse for å integrere alle relaterte publikasjoner og evaluere nøyaktigheten av sirkulerende cfDNA som en diagnostisk biomarkør for kreft i eggstokkene.
Den sammenslåtte sensitivitet og spesifisitet av sirkulerende cfDNA analysen var 0,70 (95% KI 0,65 til 0,74) og 0,90 (95% KI, 0,87 til 0,93), som indikerte kvantitativ analyse av cfDNA har dårlig følsomhet, men akseptabel spesifisitet for diagnosen eggstokkreft. Sannsynlighetsforhold (LRS) er beregninger som gjenspeiler sannhet av sensitivitet og spesifisitet: LRS av 10 eller 0,1 generere store og ofte avgjørende skifter fra pretest til posttest sannsynlighet [40]. LRS er mer klinisk relevant enn SROC kurve og DOR. I vår studie, den samlede PLR og NLR av sirkulerende cfDNA analysen var 6,60 (95% KI, 3,90 til 11,17) og 0,34 (95% KI, 0,25 til 0,47), henholdsvis. Dette resultatet viste at kreftpasienter på eggstokkene har omtrent syv ganger større sjanse for å bli sirkulerende cfDNA assay-positive sammenlignet med friske kontroller, og en ca 34% feilrate vil være til stede når det gjelder negative ble bestemt i cfDNA assay-negativ test. Resultatene indikerte at de utilfredsstillende sannsynligheten prosenter oppnådd i meta-analyse kan tyde på dårlig robusthet og nøyaktighet. Videre en DOR på 1,0 indikerer at en test ikke diskriminerer mellom pasienter med sykdommen og de uten det [41]. Gjennomsnittlig DOR i vår studie var 26,05 (95% KI, 14,67 til 46,26), noe som indikerer et relativt høyt nivå av generelle nøyaktighet. Spesielt ble Subgruppeanalyser gjennomført i tre forskjellige undergrupper. Vi fant ut at studier på asiatiske populasjoner gruppe hadde en dårlig total nøyaktighet i forhold til at av de på kaukasiske populasjoner med lavere grad av sensitivitet, spesifisitet, DOR og AUC. I mellomtiden vår subgruppeanalyse antydet at større utvalg gruppene var mer nøyaktig i å oppdage kreft i eggstokkene enn mindre sample size gruppene var. Når det gjelder prøvetyper, har vi også funnet at plasma-baserte analyser viste en høyere grad av følsomhet, men lavere nivå av spesifisitet og AUC sammenlignet med de av serum-baserte analyser, noe som indikerer at den beste kilde for pålitelig cfDNA deteksjon ikke kan bestemmes ved strøm bevis. Videre stor størrelse studier som fokuserer på differensial rasebakgrunn, er størrelsen på utvalget og prøvetyper nødvendig for å bekrefte disse funnene.
I løpet av de siste tiårene har en rekke sirkulerende markører har blitt foreslått for tidlig deteksjon av kreft i eggstokkene , og to av de mest brukte biomarkører (karbohydrat antigen 125 [CA125] og menneskelig bitestikkelen protein 4 [HE4]) har blitt godkjent av det amerikanske FDA for risikovurderingen eller behandling av eggstokkreft [42]. Nyere meta-analyse rapporterte den diagnostiske utførelsen av CA125 og HE4 i eggstokkreft. Ifølge disse studiene, AUC for SROC kurve for CA125 og HE4 er 0,84 til 0,87 [43-45] og 0,87 til 0,92 [44-47], henholdsvis. I vår meta-analyse, AUC for SROC for cfDNA var 0,89 (95% KI 0,83 til 0,95), noe som indikerer en relativt høy nøyaktighet av sirkulerende cfDNA for eggstokkreft diagnose. Dessverre sjeldne studier som direkte sammenligner den diagnostiske verdien av cfDNA med andre konvensjonelle markører, og dermed vår studie kunne ikke belyse enten alene eller i kombinasjon sirkulerende cfDNA forbedrer den diagnostiske nøyaktigheten av brukte serum tumor markører for kreft skjermen eggstokkreft.
Heterogenitet er et viktig tema i meta-analyser. I den foreliggende meta-analyse, ble betydelig heterogenitet oppdaget blant de inkluderte studiene av
Q
-test og
Jeg
2
statistikk av inkonsekvens analyse. Terskeleffekten er en primær årsak til heterogenitet i nøyaktighet forsøksstudier. Imidlertid Spearman Korreksjonsfaktorer av denne studien (0,633,
P
0,05) indikerte at heterogeniteten ikke var forårsaket av terskeleffekten og heterogenitet forårsaket av andre grunner. For å utforske potensiell kilde til heterogenitet, undersøkte vi hva som kjennetegner inkluderte studiene som årstall, studiested, prøvetype, studiedesign og analysemetoder ved hjelp subgruppeanalyser og meta-regresjon, men ingen covariables ble funnet å bidra til heterogenitet. Vi har også lagt merke til forskjellene mellom studiene med eller uten «Pasient utvalg», «Index Test», «Reference Standard» og «Flow og Timing» (fire sentrale områder i QUADAS-2). Imidlertid analyser undergruppe og meta-regresjonsanalyse viste at forskjellene i disse faktorene ikke har signifikant innvirkning på heterogenitet, noe som indikerer at studiedesign ikke vesentlig påvirke diagnostisk treffsikkerhet og de påvirkende faktorer er uklare. I tillegg publikasjonsskjevhet var ikke signifikant, noe som indikerer at resultatene av vår meta-analyse er pålitelige.
Den aktuelle meta-analyse har noen begrensninger. For det første sirkulerende cfDNA er en nylig oppdaget svulst biomarkør, og det antall studier som kan inkluderes i meta-analysen er liten, noe som fører til dårlig robusthet av noen av de samlede analyseresultatene. Dette kan bli bedre når flere studier er tilgjengelige. I tillegg er fire av disse ni kvalifiserte studiene var fra Kina og bare engelsk eller kinesisk språk studier ble inkludert, som kan gi utvalgsskjevhet for spesielt undersøkt befolkningen eller språk. Videre heterogenitet eksisterte mellom ulike studier, men kildene til heterogenitet ikke kunne identifiseres ved subgruppeanalyser og meta-regresjonsanalyse.
Konklusjoner
I konklusjonen, foreslår nåværende bevis for at den diagnostiske nøyaktigheten av sirkulerende cfDNA har utilfredsstillende sensitivitet, men akseptabelt spesifisitet for diagnosen eggstokkreft. Ytterligere store prospektive studier er nødvendig for å validere den potensielle anvendbarheten av ved hjelp av sirkulerende cfDNA alene eller i kombinasjon konvensjonelle markører som ovariekreft diagnostisk biomarkør og oppdage potensielle faktorer som kan påvirke nøyaktigheten av sirkulerende cfDNA for ovarian cancer diagnose.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 bilag. PRISMA Sjekkliste
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:.. 10,1371 /journal.pone.0155495.s001 plakater (DOC)
Takk
Denne studien ble støttet av National Natural Foundation Science of China (nr 81401187).
