Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har evaluert assosiasjoner mellom polymorfismer i promotorområdene av Matrix metalloproteinaser (MMP) og kreft metastasering. Men resultatene er fortsatt usikker. For bedre å forstå rollene til MMP polymorfismer i metastase, gjennomførte vi en omfattende meta-analyse.
Metoder
Elektroniske databaser ble søkt (fra januar 2000 til juni 2011) for noen MMP genetiske assosiasjonsstudier i metastasering. Samlet og subgruppeanalyser ble utført. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom MMP polymorfismer og metastasering. Statistisk analyse ble utført med omtale manager 5.0 og STATA11.0.
Resultater
Trettitre studier adressering fem MMP polymorfismer ble analysert blant 10 516 krefttilfeller (4.059 metastase positive saker og 6457 metastasis- negative tilfeller). For
MMP1 (-1607) 1G /2G
, genotype
2G /2G
økt den samlede risikoen for metastasering under recessive modellen (OR = 1,44, 95% CI = 1,05 til 1,98). I subgruppe analyse basert på krefttype, ble foreninger funnet i hode /nakke og bryst kreft under recessive modell, og også i brystkreft under dominerende modellen. For
MMP3 (-1171) 5A /6A
sank polymorfisme den totale risikoen for metastaser under to genetiske modeller (recessive: OR = 0,80, 95% CI = 0,64 til 0,99, dominerende: OR = 0,72, 95 % CI = 0,56 til 0,93). De polymorfismer av
MMP7 (-181) A /G Hotell og
MMP9 (-1562) C /T
økt metastatisk risiko. Imidlertid ble det ikke observert noen sammenheng mellom
MMP2 (-1306) C /T Hotell og metastasering.
Konklusjoner
Våre undersøkelser viser at polymorfismer i promotorområdene av
MMP1, 3, 7 Hotell og
ni
kan være assosiert med metastaser i visse typer kreft. Videre studier med stor utvalgsstørrelse for
MMP2
bør gjennomføres
Citation:. Liu D, Guo H, Li Y, Xu X, Yang K, Bai Y (2012) Sammenheng mellom Polymorfisme i Arrangøren Regions of matriksmetalloproteinaser (MMP) og risikoen for kreft metastase: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (2): e31251. doi: 10,1371 /journal.pone.0031251
Redaktør: Chunyan Han, Indiana University, USA
mottatt: 30 juni 2011; Godkjent: 05.01.2012; Publisert: 14. februar 2012 |
Copyright: © 2012 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (nr 30872549) og Natural Science Foundation prosjekt CQ CSTC (2009BA5013). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
den dødelige utfallet av de aller fleste kreftformer er på grunn av spredning av metastatiske tumorceller og utvekst av sekundære svulster i fjerne områder. Flere trinn forekommer i cancer metastase og invasjon: dissosiasjon av tumorceller ved det primære område, lokal invasjon, angiogenese, intravasation inn i vaskulaturen eller lymfatiske systemer, ekstravasasjon og proliferasjon i et fjerntliggende område [1]. Metastase og invasjon krever kryssing av flere fysiske hindringer som basalmembranen eller det tilstøtende bindevev.
Matriks-metalloproteinaser (MMP) er en familie av sink-avhengige endopeptidaser, som spiller viktige roller i kreftutvikling og metastase [1] – [2]. Basert på struktur og substrat spesifisitet, kan MMP deles inn i fem grupper: Kollagenaser, gelatinaser, stromelysiner, matrilysins og membran MMP [3]. MMP’er er involvert i normale fysiologiske og patologiske prosesser slik som nedbrytning og remolding av ekstracellulær matriks, embryoutvikling, reproduksjon og kreft [4] – [5]. MMP er den største gruppen av proteolytiske enzymer som er involvert i kreft invasjon og metastasering.
MMP1 og MMP3 er to viktige medlemmer i MMP familien. De er naboer ligger på 11q22 og spiller viktige roller i kreftutvikling og metastasering. MMP1 er en av de allment uttrykt MMP som kan redusere type I, II og III kollagen. MMP3 er produsert av bindevev, noe som kan aktivere andre MMP’er og frigjøre celleoverflatemolekyler. Det kan degradere tallrike ekstracellulære substrater, inkludert kollagen III og IV [6]. MMP2 er i stand til å degradere type IV kollagen og noen bioaktive molekyler. Studier har vist at MMP2 er over-uttrykt i hode og nakke plateepitelkarsinom vev med høyere evne til invasjon og metastase [7]. MMP7 er en protease med bred substrat spesifisitet, noe som kan forringe elastin, fibronektin, og type IV kollagen. Det er den minste av MMP familie og er overuttrykt i mange kreftformer. MMP9 er det mest komplekse medlem av MMP familien. Det har proteolytisk aktivitet mot type IV kollagen, en viktig komponent av basalmembranen. Uttrykket av MMP9 er oppregulert i ulike humane krefttyper som spiserørskreft, brystkreft og magekreft.
En rekke molekylære epidemiologiske studier har fokusert på sammenhengen mellom MMP polymorfismer og kreft mottakelighet. Noen funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi, inkludert
MMP1 (-1607) 1G /2G plakater (rs1799750),
MMP2 (-1306) C /T plakater (rs243865),
MMP3 (-1171 ) 5A /5A plakater (rs3025058),
MMP7 (-181) A /G plakater (rs11568818) og
MMP9 (-1562) C /T plakater (rs3918242), har blitt identifisert [8] – [12]. McColgan studie [13] evaluert assosiasjoner mellom polymorfismer av
MMP1, 2, 3, 9 Hotell og mottakelighet for lunge, bryst og kolorektal kreft. MMP polymorfismer har blitt studert i kreftmetastaser med ulike resultater, delvis på grunn av lite antall individer i flere studier. Ingen meta-analyse har blitt gjennomført for å pålitelig vurdere disse foreningene så langt. For bedre å klargjøre sammenslutninger av disse MMP polymorfismer med metastaser, gjennomførte vi en omfattende meta-analyse ved å samle og analysere publiserte data.
Materialer og Metoder
Søkestrategi
elektroniske databaser av PubMed, ISI Web of Knowledge, Medline, Embase og Google Scholar-søk ble brukt til å identifisere alle publiserte kasus-kontrollstudier som evaluerer assosiasjoner mellom MMP polymorfismer og metastase (mellom januar 2000 og juni 2011). The Medical Subject Headings og viktige ord som brukes for søk var «metastase», og ( «MMP» eller «matriksmetalloproteinase») og «polymorfisme» og ( «kreft» eller «svulst»). Referansene av alle identifiserte publikasjoner ble hånd søkte på flere studier. Forfattere ble kontaktet direkte av viktige data som ikke er rapportert i originalartikler. Abstracts, upubliserte rapporter og artikler skrevet i ikke-engelske språk ble ikke inkludert
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene ble som følger:. (1) uavhengig case-kontroll design ble brukt til å vurdere sammenhengen mellom MMP polymorfisme og kreft i hver studie; (2) for hver undersøkelse, poengsummen for kvalitetsevaluering var over 6 (tabell S1); (3) antallet eller hyppigheten av genotype ble gitt i detalj; (4) bare gener med to eller flere studier på en polymorfisme ble inkludert i vår analyse
eksklusjonskriteriene ble som følger:. (1) studier med mangelfull informasjon ble ekskludert, for eksempel genotype frekvens eller antall ikke rapportert, eller histopatologisk diagnose av kreft ikke bekreftet; (2) hvis den samme befolkningen var inkludert i tidligere studier, var bare det siste eller fullstendig studien inkluderte etter nøye undersøkelse.
For å redusere skjevhet og forbedre påliteligheten, to forskerne hentet data med inkludering og ekskludering kriterier selvstendig og nådd en enighet.
data~~POS=TRUNC utvinning
Informasjon som førsteforfatter, årstall, land opprinnelse, krefttype, etnisitet av studiepopulasjonen, genotyping metode, antall metastase-positive /negative saker og justeringsfaktorer ble samlet inn fra hver studie. For studier som inkluderte fag av ulike etnisiteter, ble data hentet separat og kategorisert som asiater og europeere (kaukasiere). Hvis man Studien involverte ulike krefttyper, ble hver krefttype oppført som en egen studie.
Ifølge TNM klassifisering standardizations, ble kreftpasienter tildelt to undergrupper kalt metastase-positive og metastase-negativ basert på tilstedeværelse /påvises lymfeknuter eller fjernmetastaser ved diagnosetidspunktet eller oppfølging.
Statistisk analyse
foreninger mellom MMP polymorfismer og metastase ble evaluert av odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CI). I tillegg til generell sammenligning, utførte vi lagdeling analyse basert på krefttype (hvis en type inneholdt mindre enn to individuelle studier, ble det slått sammen til de «andre kreftgruppen) og etnisitet av studiepopulasjonen. Heterogenitet mellom studiene ble vurdert ved hjelp av
Q
test og
p Hotell og
Jeg
2 verdi.
Jeg
2 var en verdi som kan beskrive hvor stor prosentandel av variasjonen på tvers av studier, der 0-25% indikerte ingen observert heterogenitet og større verdier viste økende heterogenitet, med 25-50% anses som lav, 50 -75% som moderat, og 75-100% så høyt.
p
0,05 for
Q
-test indikerte en mangel på heterogenitet på tvers av studier, slik at å bruke faste effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [14]; ellers ble tilfeldig effekt modellen (den DerSimonian og Laird metode) [15]. Den heterogenitet ble justert ved subgruppeanalyse og meta-regresjon. De sammenslåtte Ors ble utført på den dominerende (BB + AB versus AA) og recessiv modell (BB versus AB + AA) henholdsvis (A representert stor allel, B representerte mindre allel). Betydningen av sammenslåtte ORS ble testet av
Z
test (
p
0,05 ble betraktet som signifikant). Trakten tomten og Egger test ble brukt for å undersøke publikasjonsskjevhet [16]. Alle
p
verdiene var tosidig, og alle statistiske analyser ble utført ved hjelp omtale manager 5.0 og STATA11.0 programvare.
For å sikre pålitelighet og nøyaktighet av resultatene, to forskerne kom inn data i programmet selvstendig og nådd en enighet.
Resultater
Studie egenskaper
av inklusjons- og eksklusjonskriterier, ble 195 artikler funnet, men bare 48 studier ble foreløpig identifisert for videre evaluering. Etter nøye å vurdere kvaliteten av de 48 forble artikler, vi ekskludert 15 studier, hvorav en studie hadde overlappende data og 14 studier ikke har rapportert detalj genotype data eller genotype frekvensinformasjon for metastase positive /negative saker. Til slutt, 33 relevante studier [7], [17] – [48] adressering fem polymorfismer i fem MMP gener analysert i 10 516 krefttilfeller (4059 metastase-positive og 6,457 metastase negative tilfeller) ble inkludert (Flow diagram vist i figur 1) . Studien ble vurdert å være av god kvalitet hvis den totale poengsummen var over seks, ellers av dårlig kvalitet. Den totale poengsummen for de fleste studiene var over 6 unntatt for fire studier [28] – [29], [31], [33] (tabell S2). Informasjonen fra friske kontroller ble ikke gitt i de fire studiene. Men vi bare fokusert på sammenslutninger av MMP polymorfismer med kreftmetastaser, og dermed inkludert de fire studiene.
Informasjon inkludert krefttype, årstall, land, etnisitet, genotyping metode, genotype data, gjennomsnittsalderen av tilfellene og kontroller, utvalgsstørrelse (sak /kontroll), Hardy-Weinberg likevekt av kontroller, justering faktorer, fastsettelse av kreft og metastase positiv eller negativ gruppen ble oppført i tabell 1 og tabell S3. Det var 17 artikler inkludert 1,218 metastase positive og 1,337 metastase negative saker for
MMP1 (-1607) 1G /2G
, 4 artikler med 2,234 krefttilfeller for
MMP2 (-1306) C /T
, 8 artikler med 2367 krefttilfeller blant 783 metastase positive og 1,584 metastase negative saker for
MMP3 (-1171) 5A /6A
, 3 artikler med 808 krefttilfeller for
MMP7 (-181 ) A /G Hotell og 10 artikler som involverer 2552 krefttilfeller (1129 metastase-positive og 1,423 metastase negative tilfeller) for
MMP9 (-1562) C /T
.
Forskjellige genotyping metoder ble anvendt i disse studier, omfattende den klassiske polymerasekjedereaksjonen-rflp (PCR-RFLP) i 21 av 33 studier [17] – [21], [23], [25] – [30] , [39], [41] – [48], PCR-allel-spesifikk ildfast mutation system analyse (armer) i 2-studier [7], [40], TaqMan®-analysen i 4 studier [19], [22], [34 ], [37], PCR-sekvensering i 6 studier [24], [31], [33], [35] – [36], [38], og PCR – fluorescerende fragmentanalyse i 2 studiene [28], [ ,,,0],32].
kvantitative data syntese
MMP1 (-1607) 1G /2G.
Sytten studier undersøker
MMP1 (-1607) 1G /2G
og dens tilknytning til kreft metastase ble identifisert [17] – [32], [46]. Det var signifikante assosiasjoner i totale sammenligningen og subgruppeanalyse under recessive modell.
2G /2G
genotype økt den samlede risikoen for metastasering (OR = 1,44, 95% CI = 1,05 til 1,98,
Jeg
2 = 68%,
p
0,01) (figur 2). Basert på ulike krefttyper, ble foreninger også funnet i hode /hals kreft (OR = 1,88, 95% CI = 1,39 til 2,53,
Jeg
2 = 48%,
p
= 0,1) og brystkreft (OR = 2,18, 95% CI = 1,40 til 3,40,
jeg
2 = 0,
p
= 0,9). Imidlertid, ingen signifikant sammenheng ble funnet i kolorektal, gastrisk og andre kreftsykdommer (inkludert lunge, cervix, spiserørskreft og kondrosarkom) (tabell 2). Sammenlignet med
1G /1G
genotype, genotype
2G /2G
eller
1G /2G
viste ingen sammenheng med spredning i overordnet analyse under dominerende modellen (OR = 1,24, 95% CI = 0,81 til 1,90,
jeg
2 = 49%,
p
= 0,03). Men personer med genotype
2G /2G
eller
1G /2G
hadde høyere risiko for metastaser ved brystkreft når stratifisert etter krefttype (OR = 1,59, 95% CI = 1,02 til 2,48,
jeg
2 = 0%,
p
= 0,69) (tabell 2).
En tilfeldig effekt modellen ble brukt.
firkanter Hotell og
horisontal linje
representerer studien spesifikke OR og 95% CI.
diamant
representerer de samlede resultatene av OR og 95% CI.
I stratifisert analyse basert på etnisitet av studiepopulasjonen, var det en sterk sammenheng mellom metastaser og
1G /2G
polymorfisme i europeiske befolkninger i henhold recessive og dominante modeller (dominant: OR = 1,86, 95% CI = 1,25 til 2,78; recessive: OR = 2,68, 95% CI = 1,96 til 3,66). Men denne foreningen ble tapt i asiatiske populasjoner (Tabell 2).
MMP3 (-1171) 5A /6A.
Åtte studier undersøkte
MMP3 (-1171) 5A /6A
og dens tilknytning til kreft metastase [28], [30], [33], [36] – [40]. Personer med genotype
5A /6A eller 6A /6A
hadde lavere risiko for metastasering under de to genetiske modeller (dominant: OR = 0,72, 95% CI = 0,56 til 0,93; recessive: OR = 0,80, 95% KI = 0,64 til 0,99) (figur 3). Stratifisert analyse av krefttype viste at denne foreningen ble funnet i brystkreft under dominerende modellen (OR = 0,56, 95% CI = 0,39 til 0,79,
Jeg
2 = 0,
p
= 0,53). Men foreningen ble tapt under recessive modell.
Et fast effekt-modell ble brukt. En viser resultatet under dominerende modellen (
6A /6A + 5A /6A
vs.
5A /5A
). B viser resultatet under recessive modellen (
6A /6A
vs.
5A /5A + 5A /6A
).
firkanter Hotell og
horisontal linje
representerer studien spesifikke OR og 95% CI.
diamant
representerer samlede resultatene av OR og 95% CI.
I stratifisert analyse av etnisitet, europeiske personer med genotype
6A /6A
eller
5A /6A
hadde lavere risiko for metastasering under dominerende modellen (OR = 0,76, 95% CI = 0,58 til 0,99), mens asiatiske personer med genotype
6A /6A
hadde lavere risiko for metastase under recessive modellen (OR = 0,64, 95% CI = 0,44 til 0,92) (tabell 2).
MMP9 (-1562) C /T.
ti studier evalueres
MMP 9 (-1562) C /T
polymorfi og dens tilknytning til kreft metastase [20], [25], [28] – [29], [34], [41] – [44], [48]. Genotype
TT
eller
CT
økt den samlede risikoen for metastasering under dominerende modellen (OR = 1,25, 95% CI = 1,03 til 1,51,
Jeg
2 = 43%,
p
= 0,07) (figur 4). Men ingen sammenheng ble funnet mellom genotype
TT Hotell og metastasering under recessive modell. I lagdelt analyse av krefttype, var det ingen signifikant sammenheng under de to genetiske modeller. Basert på etnisitet av studiepopulasjonen, ble foreningen funnet i asiatiske populasjoner bare under den dominerende modellen (OR = 1,37, 95% CI = 1,02 til 1,83,
Jeg
2 = 5%,
p
= 0,38), mens ingen sammenheng ble funnet under recessive modellen (tabell 2).
En fast effekt-modell ble brukt.
firkanter Hotell og
horisontal linje
representerer studien spesifikke OR og 95% CI.
diamant
representerer samlede resultatene av OR og 95% CI.
MMP2 (-1306) C /T og MMP7 (-181) A /G.
Fire studier evalueres
MMP2 (-1306) C /T Hotell og sin tilknytning til kreft metastase [7], [33] – [35], og bare tre evaluert assosiasjonen mellom
MMP7 (- 181) A /G Hotell og metastasering [28], [45], [47]. For
MMP7 (-181)
, det var en sammenheng mellom
GG
genotype og risiko for metastasering under recessive modellen (OR = 2,43, 95% CI = 1,25 til 4,73), derimot, ingen sammenheng ble funnet under dominerende modellen (figur 5). Vår analyse ga ikke noe statistisk bevis for sammenheng mellom
MMP2
polymorfisme og risiko for metastasering (tabell 2).
En fast effekt-modell ble brukt. En viser resultatet under dominerende modellen (
GG + AG: vs.
AA
). B viser resultatet under recessive modellen (
GG
vs.
AG + AA
).
firkanter Hotell og
horisontal linje
representerer studien spesifikke OR og 95% CI.
diamant
representerer samlede resultatene av OR og 95% CI.
Heterogenitet analyse
For
MMP1 (-1607) 1G /2G
, betydelig heterogenitet ble funnet i generelle sammenligninger under de to genetiske modeller (dominant:
i
2
= 49%,
p
= 0,03; recessive:
i
2
= 68%,
p
0,01).
I
2
redusert åpenbart og
p
verdi oversteg 0,05 etter eksklusive studiet av Lai [32] under den dominerende modellen (
I
2
= 26%,
p
= 0,20), noe som indikerer at denne studien var den viktigste kilden til heterogenitet. Betydningen av sammenslåtte ORS og 95% CI under dominerende modellen i både generelle forhold og subgruppeanalyse ble ikke påvirket av å utelate Lai studie. Heterogenitet under recessive modellen var fremdeles signifikant etter eksklusive Lai studie (
I
2
= 63%,
p
= 0,0005), men det ble fjernet etter unntatt fire studier [24] [27], [31] – [32] (
I
2
= 44%,
p
= 0,05). Betydningen av sammenslåtte ORS under recessive modellen ble heller ikke påvirket ved å utelate disse fire studiene. I denne studien ble de fleste genotype data basert på diagnosetidspunktet med unntak av studier [21] – [22] på tidspunktet for oppfølging. Derfor ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelate de to studiene. Det samlede resultatet ble ikke påvirket (OR = 1,63, 95% CI = 01.22 til 02.18).
Resultatene fra meta-regresjon for
MMP1 (-1607) 1G /2G
indikerte at kreft området og etnisitet av studiepopulasjonen uavhengig bidratt til heterogenitet observert etter dominante og recessive modeller (data ikke vist). Effekter av krefttype på heterogenitet var betydelig under dominante og recessive modeller (dominant:
p
= 0,084 0,1, recessive:
p
= 0,047 0,1). Genotyping metoder, utvalgsstørrelse og årstall var ikke statistisk assosiert med heterogenitet.
For
MMP2 (-1306) C /T
, heterogenitet mellom studiene var statistisk signifikant under dominerende modellen (
jeg
2 = 83%,
p
0,01). Den heterogenitet ble eliminert etter eksklusive to studier [7], [35] (
I
2
= 44%,
p
= 0,18). Betydningen av sammenslåtte ORS og 95% CI ble ikke påvirket ved å utelate de to studiene.
genotype data fra studien [36] for
MMP3 (-1171) 5A /6A
var basert på tidspunktet for oppfølging. Som selektiv skjevhet for resultatet kan eksistere, utførte vi sensitivitetsanalyse ved å utelate denne studien. Den signifikant sammenheng forble uendret (OR = 0,76, 95% CI = 0,58 til 0,99).
For
MMP9 (-1562) C /T
, heterogenitet var statistisk signifikant i subgruppeanalyse basert på krefttype og etnisitet av studiepopulasjonen under dominerende modellen (tabell 2).
I
2
redusert og
p
verdi oversteg 0,05 etter eksklusive studiet av Hughes [28], noe som tyder på at denne studien var den viktigste kilden til heterogenitet. Betydningen av sammenslåtte ORS og 95% CI ble ikke påvirket av å utelate Hughes «studie.
publiseringsskjevheter analyse
Publisering skjevhet ble vurdert ved å utføre trakt tomt og Egger er regresjon test under den dominerende og recessive modeller. Hvis antallet inkluderte studiene var liten, er det unødvendig å utføre publikasjonsskjevhet analyse. Etter å kombinere alle krefttyper, ble det observert en liten asymmetri for
MMP1 (-1607) 1G /2G
, men resultatene av Egger er regresjon test foreslo ingen bevis for publikasjonsskjevhet (dominant: t = -0,63,
p
= 0,54; recessive: t = -0,66,
p
= 0,517). For
MMP3 (-1171) 5A /6A Hotell og
MMP9 (-1562) C /T
, trakt tomter var symmetrisk og Egger test for begge modellene viste ingen betydning, tyder lite som tyder på publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
I vår omfattende meta-analyse,
MMP1 (-1607) 1G /2G
,
MMP7 (-181) A /G
og
MMP9 (-1562) C /T
ble vist å øke risikoen for kreft metastaser, mens
MMP3 (-1171) 5A /6A
var beskyttende i metastasering. I mellomtiden var det ingen sammenheng mellom
MMP2 (-1306) C /T Hotell og metastasering.
MMP1 er innblandet i kreft mottakelighet og metastasering i en rekke kreftformer. En enkeltnukleotidpolymorfi på -1 607 bp i
MMP1
promoter er beskrevet i Rutter studie [8]. Dette promoter regionen er preget av en
1G /2G
polymorfisme, der
2G
allelet skaper en Ets-bindingssete og øker transkripsjonen aktivitet sammenlignet med
1G
allel. I vår analyse
2G /2G
genotype økt risiko for metastasering under recessive modellen, mens ingen sammenheng ble funnet i den dominerende modellen. Resultatet viser at homozygot
2G
har en sterkere effekt på et individs fenotype enn heterozygot
2G
. Derfor personer med
2G /2G
genotype har en høyere risiko for metastasering enn de med
1G /2G
genotype. Når stratifisert etter krefttyper, ble denne foreningen funnet i hode /halskreft og brystkreft under recessive modell. Resultater for ulike krefttyper var inkonsekvent, som kan være forårsaket av ulike mikromiljøer og mekanismer i ulike krefttyper. Når vi gjennomførte en subgruppe analyse basert på etnisitet ble signifikante assosiasjoner bare finnes i de europeiske befolkninger under to genetiske modeller. I vår analyse populasjoner valgt i to studier på brystkreft var alle europeiske, som kan forårsake utvalgsskjevhet. Derfor kunne vi ikke konkludere med at europeiske befolkninger med dette polymorphism har en høyere risiko for metastaser enn asiatiske populasjoner
Arrangøren regionen
MMP3
gen inneholder en adenosin innsetting /sletting polymorfisme ligger på. – 1171 bp i forhold til transkripsjonsstartsetet, hvor ett allel har fem adenosiner og den andre har seks adenosiner. Det er implisert at transkripsjonen aktivitet av
MMP3
hos personer med en
5A
allel er dobbelt så høy som hos personer med en
6A
allel [9]. I samlet sammenligning
5A /6A
polymorfisme hadde en beskyttende rolle i metastase under de to genetiske modeller. Resultatet i dominerende modellen var mer tydelig enn i recessive modell, og det ble vist at heterozygot
6A
hadde en sterkere effekt på et individs fenotype enn homozygot
6A
. Derfor personer med
5A /6A
genotype hadde en tilsynelatende beskyttende rolle i metastase forhold til de med
6A /6A
genotype. Når stratifisert etter krefttype, var dette beskyttende rolle bare funnet i brystkreft etter dominerende modellen. Som nevnt ovenfor kan dette resultatet være forårsaket av forskjellige mikromiljøer i ulike kreftformer. I subgruppeanalyse,
5A /6A
polymorfisme redusert risiko for metastasering i europeiske befolkninger i henhold dominerende modellen, og dette beskyttende rolle ble funnet i asiatiske populasjoner henhold recessive modell. Som befolkningen i de tre studier på brystkreft var alle europeiske, kan utvalgsskjevhet eksistere og det endelige resultatet kan påvirkes. Sammenhengen mellom etnisitet og metastasering er fortsatt usikker, venter på å bli analysert ved videre studier ved bruk av større utvalgsstørrelse.
MMP9 er den mest komplekse medlem av MMP, som spiller en viktig rolle i metastasering.
C
til
T
substitusjon i promoter-regionen i
MMP9
genet har en høyere transkripsjonen aktivitet av T-alleliske promoter, som kan være forårsaket av DNA-protein samhandling oppheving av
C
til
T
substitusjon på dette polymorphism stedet [10]. Signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og metastase ble bare funnet i dominerende modellen. Dette resultatet viser at personer med
CT
genotype har en høyere risiko for metastasering enn de med
TT
genotype. Når analysert basert på etnisitet av studiepopulasjonen, asiatiske populasjoner med genotype
TT
eller
CT
hadde en høyere risiko for metastasering, i motsetning, ingen sammenheng ble funnet i europeiske befolkninger. Dette resultatet viser at asiatiske populasjoner med dette polymorfisme kan være utsatt for metastasering i forhold til europeere henhold dominerende modellen. I vår analyse, ble ingen signifikant heterogenitet funnet i generelle sammenligninger under to genetiske modellene.
En
En
til
G
overgang på -181 basepar posisjon oppstrøms for transkripsjon start stedet for
MMP7
genet har blitt rapportert.
G
allelet har økt basal transkripsjonen aktivitet enn
En
allel in vitro forsøk [12]. Våre resultater viser at personer med
GG
genotype kunne øke risikoen for metastasering, og dette resultatet er i overensstemmelse med den ovenfor angitte hypotese. Promoterregionen av
MMP2
har vist seg å inneholde flere cis-virkende regulatoriske elementer, og en
-1306 C til T
overgang avbryter Sp1-bindingssete og minsker promoteraktivitet [11] . For
MMP2 (-1306) C /T
, ble ingen statistisk sammenheng og betydelig heterogenitet funnet i den totale sammenligningen og subgruppeanalyse. Fordi det bare er fire studier for
MMP2
, de negative resultatene betyr ikke at det ikke var noen sammenheng med spredning.
Resultater for ulike MMP polymorfismer i metastase er inkonsekvent, noe som kan forklares med mange grunner. Først studiepopulasjonen i hver rapport kommer fra forskjellige områder og raser. Ulike genetiske bakgrunn og miljøfaktorer kan påvirke resultatene. For det andre kan den lille utvalgsstørrelsen i enkelte studier påvirke den samlede effekten. Det er nødvendig å samle studier med større prøvestørrelser for å minske muligheten for falsk positiv og negativ. Tredje, ulike MMP reguleringsmekanismer og microenvironments i ulike kreftformer kan forklare hvorfor MMP polymorfismer spille ulike roller i kreft metastasering. Fjerde, noen tilfeller er gynekologisk kreft. Utvikling og metastasering av gynekologisk kreft kan bli påvirket av noen miljøfaktorer og andre faktorer, inkludert østrogen, graviditet og samleie.
Heterogenitet er et viktig problem ved tolkning av resultatene av vår meta-analyse. I denne studien ble betydelig heterogenitet funnet i tre av de fem polymorfismer. For disse polymorfismer, forsvant heterogenitet etter eksklusive flere studier. Resultater fra meta-regresjon viser at krefttype og etnisitet studerte befolkningen er den viktigste kilden til heterogenitet. Fordi genotypen data fra studier [21] – [22], [36] var basert på den tiden av oppfølging, ble sensitivitetsanalyse gjort ved å utelate disse tre studiene, og resultatene ble ikke påvirket ved å utelate dem. Derfor de tre studiene ble inkludert i våre studier.
Det er noen begrensninger i vår analyse. Først, selv om vi samlet alle de kvalifiserte studier, utvalgsstørrelsen av de inkluderte studiene var ikke stor nok, noe som kan øke likehood av statistisk feil. Derfor var det en mangel på statistisk styrke til å bedre evaluere sammenhengen mellom MMP polymorfismer og metastaser, særlig i subgruppeanalyse. For det andre viste vi resultatene ved å kombinere all kreft, men resultatene i subgruppeanalyse var mer meningsfylt. Vi analyserte data basert på ulike krefttyper og etnisitet studerte befolkningen på grunn av begrensede data. Tredje, gen-gen og gen-miljø interaksjoner ble ikke analysert. Det er mulig at spesifikke miljø og livsstilsfaktorer kan endre de assosiasjoner mellom genet polymorfismer og metastasering. Derfor er det nødvendig å vurdere rollene til noen spesielle miljøfaktorer og livsstil som kosthold, alkoholforbruk og røykestatus i metastasering. Fjerde, selv om trakten tomten og Egger test viste ingen publikasjonsskjevhet, påvirkning av skjevhet i dagens analyse kan ikke helt utelukkes. For eksempel er undersøkelser med positive resultater lettere enn de som er publisert med negativt resultat, og kun studier publisert i engelsk er inkludert.
