Abstract
Bakgrunn
Studier undersøke sammenhengen mellom single-nukleotid polymorfismer (SNPs) av metylentetrahydrofolat dehydrogenase 1 (MTHFD1) og kreftrisiko rapportmotstridende resultater. For å utlede en mer presis estimering av forholdet mellom MTHFD1 polymorfismer og kreftrisiko, ble den nåværende meta-analyse.
metodikk /hovedfunnene
Et omfattende søk ble utført for å bestemme alt kvalifiserte studier om MTHFD1 polymorfismer og kreftrisiko. Kombinerte odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom MTHFD1 polymorfismer og kreftrisiko. Vi etterforsket av meta-analyse virkningene av 2 polymorfismer i MTHFD1: G1958A (17 studier, 12348 tilfeller, 44132 kontroller) og G401A (20 studier, 8446 tilfeller, 14020 kontroller). De samlede resultatene viste ingen stor innflytelse på disse 2 polymorfismer på kreftrisiko. For G1958A, ble en redusert kreftrisiko funnet i akutt lymfatisk leukemi (ALL) /asiater (den dominerende: OR = 0,74, 95% CI = 0,58 til 0,94, P = 0,01; allel: OR = 0,80, 95% KI = 0.65- 0.99, P = 0,04) og andre kreftformer (recessive: OR = 0,80, 95% CI = 0,66 til 0,96, P = 0,02). For G401A, viste dataene at MTHFD1 G401A polymorfisme var assosiert med en redusert tykktarmskreft risiko under dominerende modellen (OR = 0,89, 95% CI = 0,80 til 0,99, P = 0,04).
Konklusjoner
resultatene tyder på at MTHFD1 G1958A polymorfisme kan være assosiert med en redusert risiko for ALL og andre kreftformer. I mellomtiden kan det hende at MTHFD1 G401A spille en beskyttende rolle i utviklingen av tykktarmskreft. Storskala og godt designede case-control studier er nødvendig for å validere risiko identifisert i dagens meta-analyse
Citation. Zhang H, Ma H, Li L, Zhang Z, Xu Y (2013) Association of metylentetrahydrofolat dehydrogenaseaktivitet 1 Polymorfisme med kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e69366. doi: 10,1371 /journal.pone.0069366
Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 24 mars 2013; Godkjent: 07.06.2013; Publisert: 19.07.2013
Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Natural Science Foundation National of China (NO: 81172451), Tianjin Major Anti-Cancer Project (12ZCDZSY17200), og stiftelsen av Tianjin Medical University Science. (NO: 2009GSI18). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er fortsatt et stort folkehelseproblem i verden. Komplekset etiologi til denne sykdommen er ikke helt klarlagt ennå. Identifisere risikofaktorer for kreft er kritisk viktig for å utvikle mulige intervensjoner og for å utvide vår forståelse av biologien til denne sykdommen. Kreft er en sykdom som følge av komplekse interaksjoner mellom miljømessige og genetiske faktorer [1] – [3]. Et økende antall krefttilfeller også innebære en smittsomme agent. Infeksjon med bakterien Helicobacter pylori predisponerer for magekreft. Hepatitt B-virus og hepatitt C-viruset er assosiert med leverkreft, og Epstein-Barr-viruset er assosiert med lymfom og nasofaryngeal kreft. Humant papillomavirus er en viktig årsak til livmorhals, anal, penis, og orofaryngeal kreft. Det er velkjent at antall infeksjonsrelaterte kreftformer er anslått til nesten 2 millioner tilfeller per år, sto for nesten 20% av all kreft saken. Genetiske faktorer, inkludert sekvensendringer og organisasjons avvik av den cellulære genomet som spenner fra enkelt-nukleotid erstatninger til brutto kromosomforandringer, kan modulere flere viktige biologiske aktiviteter og kreft mottakelighet. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er den vanligste kilde til menneskelig genetisk variasjon, og de kan bidra til et individs mottakelighet for kreft. I et forsøk på å klarlegge den nøyaktige mekanismen som genetisk variasjon påvirker et individs mottakelighet for kreft, har mange omfattende studier blitt utført over hele verden.
Folat er et vannløselig vitamin B involvert i en karbon-metabolisme som spiller en vesentlig rolle i syntesen, reparasjon, og metylering av DNA [4] – [6]. Tre hoved molekylære mekanismer som lenker folatmangel til tumordannelse har vært foreslått. Folatmangel kan redusere global DNA-metylering, som er assosiert med genetisk ustabilitet og tumordannelse. Den andre potensielle tumorigent vei av folatmangel øker uracil misincorporation under DNA replikasjon. Den tredje potensiell tumorigent vei av folatmangel er enzymatisk cytosin deaminering på områder av DNA metylering. Folatmetabolismen gir ett-karbon enheter som er nødvendige for syntese av nukleinsyre-baser og muliggjør omdannelsen av metionin inn i S-adenosylmethionin (SAM), via sin evne til å metylat homocystein. SAM er den universelle metylgruppedonor i de fleste biokjemiske reaksjoner, inkludert DNA metylering [7], [8]. Hvis folat tilgjengelighet er kontinuerlig begrenset, kan en ukontrollert reparasjon syklus føre til hyppige brudd i DNA-molekyler og kromosomskade [9]. Alle disse mekanismer bidra til genetisk ustabilitet og kan lette karsinogenese, og dermed fører til den hypotese at ubalanser i folatmetabolismen kan påvirke kreftrisiko.
MTHFD1 er NADP-avhengige tri-funksjonelt enzym som virker som 5,10- metylentetrahydrofolat dehydrogenase; 5,10-methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase; og 10-formylotetrahydrofolate synthetase [10]. MTHFD1, i tre sekvensielle reaksjoner, gir 1-karbon derivater av tetrahydrofolat som er substrater for biosyntese av tymidylat, purinenucleotides, og metionin [10], [11]. Metionin er dannet duringmethylation av homocystein av metionin-syntase, som bruker metyl-tetrahydrofolat som en metyl- donor [12]. Metionin adenosyltransferase, ved hjelp av methionin og ATP, induserer dannelse av SAM [13]. Flere polymorfismer i MTHFD1 genet har blitt rapportert, inkludert to vanlige SNPs: G1958A (R653Q, rs2236225) og G401A (R134K, rs1950902). Den MTHFD1 G1958A polymorfisme ligger innenfor den 10-formyltetrahydrofolat syntetase domene og kan modulere biosyntesen av tymidylat, purinnukleotider og metionin bevirke DNA-metylering [11], [14], [15], [16]. Den G401A SNP endrer en arginin til en lysin i dehydrogenase /cyclohydrolase domenet MTHFD1 og kan påvirke disse aktivitetene. Imidlertid har ingen studier undersøkt de funksjonelle konsekvensene av dette SNP.
En rekke molekylære epidemiologiske studier har fokusert på sammenhengen mellom MTHFD1 polymorfismer og kreft mottakelighet. Disse studiene har vist at MTHFD1 polymorfismer oppstå i forskjellige typer kreft, men resultatene er entydige, delvis på grunn av den mulige liten effekt av polymorfisme på kreftrisiko og relativt liten utvalgsstørrelse i hver av publiserte studier. For å løse problemet med manglende statistisk styrke og kontroversielle resultater, er det nødvendig å foreta en systematisk gjennomgang og meta-analyse inkludert subgruppeanalyse fra alle kvalifiserte studier for å vurdere sammenslutning av de MTHFD1 polymorfismer med kreftrisiko.
materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Vi søkte etter artikler ved hjelp av begrepene «metylentetrahydrofolat dehydrogenase 1» eller «MTHFD1», «polymorfisme» eller «variasjon», og «kreft» eller «carcinoma» eller «svulst» eller «malignance» i PubMed, Cochrane Library og Embase elektroniske databaser, og alle kvalifiserte studier ble publisert opp til 20. februar 2013. Vi evaluerte alle hentet publikasjoner for å beholde de mest kvalifiserte studier. Forfattere ble kontaktet direkte av viktige data som ikke er rapportert i originalartikler. Av de studier med samme eller overlappende data ved de samme etterforskerne, valgte vi de nyeste med de fleste fag. Vi evaluerte alle tilhørende publikasjoner for å hente de mest kvalifiserte litteratur. Referanselistene av anmeldelser og hentet artiklene var hånden søkte på samme tid. Vi inkluderte ikke sammendrag eller upubliserte rapporter. Når overlappende data for samme pasientpopulasjon ble inkludert i mer enn én publikasjon, var bare det siste eller fullstendig undersøkelse som brukes i denne meta-analysen.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Følgende inkludering kriterier ble brukt til å velge litteratur for meta-analyse: (1) informasjon om evaluering av MTHFD1 polymorfismer og kreft følsomhet; (2) bare de case-control studier ble vurdert; (3) kontroller var uten kreft; og (4) tilstrekkelige genotype dataene ble presentert for å beregne odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). I tillegg ble følgende eksklusjonskriteriene også brukes: (1) gjentatt eller overlappende studier; (2) ingen brukbare data rapportert; (3) dyrestudier; (4) kontroll befolkningen inkludert ondartet svulst pasienter; og (5) studien bare involvert en sak befolkning.
Data Extraction
To etterforskere anmeldt og hentet informasjon fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig, i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene nevnt ovenfor. En avtale ble nådd ved diskusjon mellom de to lesere når det var en konflikt. Følgende data ble hentet: den første forfatterens etternavn, årstall, etnisitet av fagene, krefttype, og genotype distribusjon i krefttilfeller og kontroller. Ulike utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk. Hvis etnisitet ikke ble rapportert, vurderte vi etnisitet kilden befolkningen i landet der studien ble utført. For case-control studier, ble data hentet separat for hver gruppe når det er mulig.
Statistical Analysis
Alle statistiske tester utført i denne studien var to-tailed og p-verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant , med mindre annet er angitt. Statistiske analyser ble utført med omtale Manage, versjon 5.0 og Stata 10.0. Vi vurderte avgang fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for kontrollgruppen i hver studie ved hjelp av en elektronisk HWE kalkulator (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).
styrken i sammenhengen mellom MTHFD1 G1958A polymorfisme og kreftrisiko ble målt ved ORS, mens en følelse av presisjonen til estimatet ble gitt av 95% Cls. Vi undersøkte MTHFD1 G1958A genotyper bruker additiv (AA vs GG), recessiv (AA vs GA + GG), dominant (AA + AG vs GG), og allel (A vs G) modeller. For G401A polymorfisme, evaluert vi de samme effektene. Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved den Z-testen og P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Subgruppe analyse ble utført ved hjelp av stratifisering av krefttype og etnisitet, henholdsvis.
Hvis en krefttype inneholdt mindre enn to uavhengige individuelle studier, ble det kategorisert inn i «andre kreftformer» gruppe. Testing for heterogenitet blant studiene ble utført av Q-test. En P≥0.10 for Q-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene. Enten en tilfeldig effekt modell eller faste effekt-modell ble anvendt for å beregne samlede effektestimatene i nærvær eller fravær av heterogenitet [17], [18], respektivt. I tillegg gjennomførte vi sensitivitetsanalyser ved å utelukke hver studie individuelt og omberegning ORS og 95% CI. En asymmetrisk tomten indikerer en mulig publikasjonsskjevhet. Symmetrien av trakten plottet ble ytterligere evaluert ved Egger lineære regresjon test. P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant i publikasjonsskjevhet
Resultater
Kjennetegn på Studier
prosessen med valg av studier for inklusjon i meta-analysen er oppsummert i figur. S1. Databasen søk identifiserte 63 potensielt relevante referanser, hvorav 47 ble vurdert å være av potensiell interesse på grunnlag av tittelen. På grunnlag av den abstrakte ble 39 studier gjennomgått i sin helhet. Under utvinning av data ble 17 artikler ekskludert, fordi de ikke gir tilstrekkelige data som trengs for eller beregning, vurdere andre polymorfismer av MTHFD1 og kreft, var oversiktsartikler eller innholdet i forbindelse med kreft prognose og terapi, forlater 22 artikler [19] – [40]. I tillegg til studiene med overlappende data [19] – [21], valgte vi de med størst antall fag [21]. En publikasjon gitt mer enn en individuell studie [39]. Endelig pool av kvalifiserte studiene inkluderte 37 studier [21] – [40], hvorav 17 med 12 348 tilfeller og 44132 kontroller var for G1958A polymorfisme og 20 med 8446 tilfeller og 14020 kontroller for G401A polymorfisme. For de 37 case-control studier, ble baseline karakteristikker av pasienter og kontrollpersoner oppsummert, HWE spesielt ble vurdert. 37 uavhengige studier besto av 2 asiater og 35 kaukasiere. Genotypen distribusjoner blant kontrollene av alle studier var i samsvar med HWE for alle unntatt en studie [32]. Tabell S1 viser de viktigste egenskapene til disse datasettene om disse to polymorfismer.
Meta-analyse
De viktigste resultatene fra meta-analyse av sammenhengen mellom MTHFD1 polymorfismer og kreftrisiko er vist i Tabell 1. Vi først analysert sammenhengen i den generelle befolkningen. Deretter, for å oppnå den nøyaktige følge av forholdet mellom MTHFD1 polymorfismer og cancer susceptibility, lagdelte analyser av etnisk og krefttype ble utført. Når Q-test av heterogenitet var ikke signifikant, har vi gjennomført analyser ved hjelp av fast effekt modeller. De tilfeldige effektmodeller ble utført da vi oppdaget betydelig mellom-studie heterogenitet.
kvantitative data Synthesis
G1958A.
17 uavhengige studier med totalt 12348 saker og 44132 kontroller ble inkludert i meta-analysen for G1958A polymorfisme. Q-test av heterogenitet var ikke signifikant, og vi gjennomførte analyser ved hjelp av fast effekt modeller i både generelle og subgruppeanalyser. I samlet befolkning analyser, fant vi ikke noen sammenheng mellom G1958A polymorfisme og kreft mottakelighet i noen genetisk modell. I subgruppeanalyse krefttype, ble ingen signifikant sammenheng med kreftrisiko demonstrert i hele befolkningen med hode- og halskreft (strupekreft inkludert), tykktarmskreft og prostatakreft. Vi finner at befolkningen i undergruppe av alt er alle asiater. For akutt lymfatisk leukemi, betydelig redusert risiko ble observert i dominerende modellen (OR = 0,74, 95% CI = 0,58 til 0,94, P = 0,01), og allel modell (OR = 0,80, 95% CI = 0,65 til 0,99, P = 0,04 ). Med hensyn til andre kreftformer, resultatene indikerte at G1958A var signifikant assosiert med en redusert andre kreftrisiko i henhold til recessive modell (OR = 0,80, 95% CI = 0,66 til 0,96, P = 0,02). G1958A polymorfisme var signifikant assosiert med redusert akutt lymfatisk leukemi risiko under dominerende modellen (OR = 0,74, 95% CI = 0,58 til 0,94, P = 0,01), og allel kontrast (OR = 0,80, 95% CI = 0,65 til 0,99, P = 0,04) i asiater.
det er 20 studier (8446 tilfeller og 14020 kontroller) analysere forholdet mellom G401A polymorfisme og risiko for kreft G401A.
. I samlet befolkning, Q-test av heterogenitet var ikke signifikant, og vi gjennomførte analyser ved hjelp av fast effekt modeller unntatt i dominerende modellen og allel modell. Etter subgruppeanalyser av krefttype, ble betydelig heterogenitet effektivt fjernet i tykktarmskreft. Vi gjorde ikke oppdage sammenhengen mellom G401A polymorfisme og kreftrisiko i samlet analyse. I subgruppeanalyser stratifisert etter krefttype, viser resultatene at det G401A ble assosiert med en redusert tykktarmskreft risiko under dominerende modellen (OR = 0,89, 95% CI = 0,80 til 0,99, P = 0,04).
Sensitivity Analysis
for å kunne sammenligne forskjellen og vurdere følsomheten av meta-analyser, gjennomførte vi sensitivitetsanalyse for å vurdere stabiliteten i meta-analysen. En enkelt studie er involvert i den meta-analyse ble slettet hver gang analyse ble utført for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet på de samlede ORS. De tilsvarende samlede ORS ble ikke vesentlig endret (data ikke vist). Derfor resultatene fra følsomhetsanalysen tilsier at dataene i denne meta-analysen er relativt stabil og troverdig.
publikasjonsskjevhet
Publisering skjevhet ble vurdert ved visuell inspeksjon av trakt tomter som standard feil for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). En asymmetrisk tomten antyder en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt plottet asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon metode for måling av trakt plott asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR. Som et resultat ble publikasjonsskjevhet identifisert i visse sammenligninger (G1958A: AA + AG vs GG). De detaljerte data er vist i tabell 1.
diskusjon
SNP er den vanligste form for menneskelig genetisk variasjon, og kan bidra til individuell mottagelighet for kreft. Imidlertid er den underliggende molekylære mekanisme ikke kjent. Genetisk polymorfisme i folatreaksjonsveien har vært undersøkt i en rekke forskjellige sykdommer, for eksempel nevralrørmisdannelser [41], bukspyttkjertelkreft [42], og medfødt hjertefeil [43]. I de senere år har mange studier blitt gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom MTHFD1 polymorfismer og kreftrisiko hos mennesker på tvers av ulike land [21] – [40]. Imidlertid har disse studiene dukket opp i litteraturen enten støtter eller benektende signifikant sammenheng. Noen anmeldt studier er begrenset av sin utvalgsstørrelsen og senere lider av for lite strøm til å oppdage effekter som kan eksistere. Men bassenget ORS generert fra mye større populasjon kan øke statistisk styrke. Meta-analysen har stor makt til å belyse genetiske faktorer i kreft. For bedre forståelse av sammenhengen mellom denne polymorfisme og kreftrisiko, en samlet analyse med et stort utvalg, subgruppeanalyse utført, og heterogenitet utforsket er nødvendig.
Resultatene indikerer at MTHFD1 G1958A og G401A ikke er risikofaktorer for å utvikle kreft i den totale studiepopulasjoner. Potensialet forklaring er at effekten av en enkelt polymorfisme kan ha en begrenset effekt på kreft mottakelighet. Dette er i samsvar med hypotesen om at kreften er en multifaktoriell sykdom som er resultatet av komplekse interaksjoner mellom miljømessige og genetiske faktorer. Likevel, med tanke på at disse 2 polymorfismer kan spille ulike roller i ulike kreft mottakelighet mellom ulike etniske undergrupper og frekvensene av disse to polymorfismer polymorfisme kan være forskjellig mellom ulike etniske grupper, vi videre gjennomført undergruppeanalyse av etnisitet og krefttypen i dagens meta-analyse .
i denne meta-analysen, når stratifisering av etnisitet har vi funnet at sammenhengen mellom MTHFD1 G1958A polymorfisme en redusert risiko for kreft var signifikant bare i asiater, ikke i den kaukasiske befolkningen. Selv om årsakene til denne forskjellen være kontroversiell, er det flere studier som viser at den er avhengig av en kombinasjon av forskjeller i polymorfi fordelinger med nongenetic faktorer. Derfor kan forskjellen på denne polymorfisme av MTHFD1 i kaukasiere og asiater skyldes interaksjoner med miljømessige og sosiale forhold. På den annen side, prøvestørrelse og antall studier i asiatiske gruppen var ikke tilstrekkelig til å evaluere krets. Andre faktorer som utvalgsskjevhet og ulike samsvarskriterier kan også spille en rolle. I tillegg vurderer flertrinns karakter av kreft, kan genetiske faktorer spiller en rolle i bestemte stadier bare, som kan variere mellom populasjoner. Derfor blir større skala studier og kombinert analyse garantert å ytterligere bekrefte effekten av etnisk forskjell i denne polymorfisme på kreftrisiko. For G1958A, i stratifisert analyse av krefttype, våre resultater viste at ingen signifikante sammenhenger ble funnet i noen genetisk modell blant studier av tykktarmskreft, hode- og halskreft, og prostatakreft. For akutt lymfatisk leukemi, betydelig redusert risiko ble observert i dominerende modellen, og allel modell. Med hensyn til andre kreftformer, resultatene indikerte at MTHFD1 G1958A var signifikant assosiert med en redusert andre kreftformer risiko under recessive modell. For G401A, ble MTHFD1 G401A polymorfisme assosiert med en redusert tykktarmskreft risiko under dominerende modellen. En faktor som kan bidra til avviket mellom ulike studier er at disse 2 polymorfismer kan spille en annen rolle i ulike kreftformer. Men selv ved samme kreft området, med tanke på mulig liten effekt størrelsen av disse 2 polymorfismene til kreftrisiko og den forholdsvis lille prøvestørrelsen i noen studier, vil avviket bli åpenbare, siden noen av disse undersøkelser kan underpowered å påvise en liten, men ekte fotballkrets. For akutt lymfatisk leukemi, var det bare to studiene som inngår i analysen med begrensede utvalgsstørrelser, derfor resultatene må tolkes med forsiktighet. Tatt i betraktning de begrensede studier og bestanden av «andre kreftformer» inngår i meta-analysen, kan dette øke risikoen for falske negative funn. Det er velkjent at det er individuell følsomhet overfor samme type cancer, selv med den samme miljømessig eksponering. Vertsfaktorer, inkludert polymorfisme av gener involvert i kreftutvikling, kan ha stått for denne forskjellen. Avviket kan ha resultert fra en differensialeffekt av utvalgskriteriene i forskjellige krefttyper, som er diktert av prøvestørrelsen i vår meta-analyse, så vel som vekten av hver studie. Andre faktorer som matchet kriteriene kan også ha gitt en effekt. De ovennevnte forskjeller kan bidra til den inkonsekvente resultater. Derfor er det svært viktig å bestemme enhetlig utvalgskriteriene og til å velge større utvalg befolkningsundersøkelser.
Heterogenitet er et potensielt problem som kan påvirke tolkningen av resultatene. I tillegg kan heterogenitet påvirke resultatene av meta-analyser. For G401A, ble observert tydelig heterogenitet mellom studiene i generelle sammenligninger og også i visse subgruppeanalyser. I samlet analyse, betydelig mellom-studie heterogenitet eksisterte i allel modell sammenligning og dominerende modellen sammenligning. Etter subgruppeanalyser av krefttype, ble heterogenitet fjernet i tykktarmskreft. Men betydelig heterogenitet eksisterte i allele og dominerende modellene når stratifisert etter krefttypen. Det er noen faktorer som kan ha bidratt mot heterogenitet. For det første kan det skyldes at forskjellige genetiske bakgrunner og miljøet eksisterte mellom forskjellige individer. For det andre innebærer en mulighet forskjeller i matchende status. Men vi kan ikke bekrefte denne muligheten fordi ingen detaljert informasjon ble gitt. Tredje, forsøkte vi å finne ut om den heterogeniteten kan også forklares av andre variabler som røykestatus, drikking status, og miljøfaktorer som inngår i de ulike studiene, men er ikke i stand til å gi et pålitelig svar på dette spørsmålet fordi vi ikke har tilgang til individuelle nivå data for disse variablene.
Noen begrensninger i denne meta-analysen skal bli anerkjent. For det første ble publisert bare studier inkludert i denne meta-analysen, og betydnigsløst eller negative funn kan være upublisert [44] – [46]. Derfor kan noen uunngåelige skjevheter publikasjons eksistere i resultatene. Dernest, kontroller ble ikke jevnt definert. Sunne bestander så vel som ikke-kreftpasienter ble inkludert. Noen individer i kontrollgruppen er sannsynlig å utvikle kreft i senere år om de hadde ingen kliniske symptomer på tidspunktet for undersøkelsen. Så utvalgsskjevhet kan oppstå, og de kan ikke være representativt for den generelle befolkningen. For det tredje, vår Resultatet var basert på ujusterte estimater, mens en mer presis analyse bør gjennomføres justeres av andre faktorer som alder, røykestatus, drikking status, og miljøfaktorer. Mangel på informasjon for dataanalyse kan forårsake alvorlig confounding bias. For det fjerde ble meta-analysen begrenset av et forholdsvis lite antall tilgjengelige undersøkelser. Det er vanskelig å utføre undergruppeanalyse for alle typer kreft. For det femte, i subgruppeanalyser av etnisitet og krefttype, størrelsen på utvalget av studier blant asiater og blant flere krefttyper er liten og begrenset, og den statistiske kraften var så lav at forsiktighet bør tas i å tolke disse resultatene. For det sjette, ble sammenhengen mellom G401A polymorfismer og eggstokkreft basert utelukkende på resultatene av Kelemen et al studie som har blitt publisert tidligere, ble ingen tilleggsinformasjon til tidligere publisert studie funnet. I tillegg mangler av de opprinnelige dataene fra de gjennomgåtte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner, fordi samspillet mellom genet-genet, genet-miljø og selv forskjellige polymorfe locis av det samme genet kan modulere kreftrisiko. Ytterligere undersøkelser av haplotypic virkningen av et gen og studiet av flere polymorfismer i forskjellige gener er nødvendig.
Konklusjoner
meta-analyse tyder på at det MTHFD1 G1958A polymorfisme kan være forbundet med en redusert en redusert risiko for ALL og andre kreftformer. I mellomtiden kan det hende at MTHFD1 G401A spille en beskyttende rolle i utviklingen av tykktarmskreft. Mer veldesignede epidemiologiske studier på spesifikke etnisitet og krefttyper, som ikke ble godt dekket av eksisterende studier, vil det være nødvendig å validere funnene som er identifisert i den aktuelle meta-analyse. Videre ytterligere evaluere effekten av genet-gen og gen-miljø interaksjoner på MTHFD1 polymorfismer og kreftrisiko er nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1. .
Flytdiagram for gjennomgangen prosessen og utfallet av inkludering og ekskludering
doi: 10,1371 /journal.pone.0069366.s001 plakater (DOC)
Tabell S1.
Hovedtrekkene i studier inkludert i denne meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0069366.s002 plakater (DOC)
