Abstract
Mål
Thoracic strålebehandling (TRT) er en kritisk komponent i behandlingen av begrenset stadium småcellet lungekreft (LS-SCLC). Men fortsatt er optimal stråledose /fraksjone unnvikende. Denne studien anmeldt nåværende bevis og utforsket dose-respons-forholdet hos pasienter med LS-SCLC som ble behandlet med radiochemotherapy.
Materialer og metoder
En kvantitativ analyse ble utført gjennom et systematisk søk i PubMed , Web of Science, og Cochrane Library. Sammenhenger mellom biologisk effektiv dose (BED) og median total overlevelse (MOS), median progresjonsfri overlevelse (mPFS), 1-, 3- og 5-års total overlevelse (OS) samt lokale tilbakefall (LR) ble evaluert.
Resultater
i alt 2389 pasienter i 19 studier ble inkludert i denne studien. Blant disse 19 studiene syv ble utført i Europa, åtte ble utført i Asia og fire ble utført i USA. De 19 studiene som ble inkludert besto av 29 armer med 24 samtidige og 5 sekvensielle TRT armer. For alle inkluderte studiene, viste resultatene at en høyere BED langvarig MOS (R
2 = 0,198, p 0,001) og mPFS (R
2 = 0,045, p 0,001). Resultatene viste også at økt BED forbedret 1-, 3- og 5-års OS. En 10-Gy tilvekst lagt til en 6,3%, en 5,1% og en 3,7% fordel for 1-, 3- og 5-års OS, henholdsvis. I tillegg BED var negativt korrelert med LR (R
2 = 0,09, p 0,001). En undergruppe analyse av samtidig TRT viste at en høy seng forlenget MOS (p 0,001) og mPFS (p 0,001), forbedret 1-, 3- og 5-års OS (p 0,001) og reduserte hastigheten av LR (p 0,001).
Konklusjon
Denne studien viste at en økt BED var assosiert med forbedret OS, PFS og redusert LR hos pasienter med LS-SCLC som ble behandlet med kombinert kjemoradioterapi , noe som indikerer at strategien stråledoseøkning over et begrenset tidsrom er verdt å utforske i en prospektiv klinisk studie
Citation. Zhu L, Zhang S, Xu X, Wang B, Wu K, Deng Q, et al. (2016) Økt biologisk Effektiv dose stråling korrelerer med forlenget overlevelse av pasienter med Limited-Stage småcellet lungekreft: A Systematic Review. PLoS ONE 11 (5): e0156494. doi: 10,1371 /journal.pone.0156494
Redaktør: Fan Yang, Peking University People Hospital, KINA
mottatt: 08.02.2016; Godkjent: 16 mai 2016; Publisert: 26 mai 2016
Copyright: © 2016 Zhu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra Major Science and Technology Innovation Prosjekt av Hangzhou (. Grant ingen 20112312A01; kpb.hz.gov.cn), National Foundation Natural Science of China (Grant ingen 81272611,. www.nsfc.gov.cn), Zhejiang Medical Science Foundation of China (Grant ingen 2014KYA178;. www.zjmed.org.cn), Hangzhou Key sykdom og disiplin Foundation of China ( Grant ingen 20140733Q15;. www.hzst.gov.cn), Science Foundation Zhejiang Provincial Natural of China (Grant ingen LY15H160010;. www.zjnsf.gov.cn), og medisinsk stort prosjekt i Hangzhou (Grant ingen 20130733Q03;. www. hzst.gov.cn). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Småcellet lungekreft (SCLC) står for 15% av alle lungekrefttilfellene. De to-stoff kombinasjon av etoposid og cisplatin forblir standard vare for SCLC [1]. Begrenset-scenen småcellet lungekreft (LS-SCLC), som er definert som sykdom som kan ligge innenfor rime strålebehandling felt, står for en tredel av alle tilfeller av SCLC ved diagnose [2]. Samtidig chemo-stråling (CRT) er standard behandling for LS-SCLC og er mye brukt i klinisk praksis [3,4]. CRT, sammen med profylaktisk kranial bestråling (PCI), har gitt en bred median total overlevelse (OS) på 15,5 til 28,5 måneder [5,6].
Thoracic strålebehandling (TRT) er en kritisk komponent i behandling av LS-SCLC. Effekten av TRT er nært knyttet til stråledose, men dette behandlingsstrategi er mer komplisert i klinisk praksis. Foreløpig har en total dose som varierer 45-50 Gy blitt brukt for å begrense toksisitet, men opprettholde effekten [7]. Tidligere data har indikert at doser av 45-50 Gy er forbundet med en høy grad av lokoregional svikt, og en dose-respons fortsatt blir sett ved doser ≥50 Gy, noe som antyder muligheten for høydose stråling [8,9]. Forsøk har vært gjort for å administrere høydose stråling, men dessverre, CALGB 39808, 30002 og 30202 ikke klarte å demonstrere overlegenhet høy dose (70 Gy) stråling [10]. Noen eksperter tilskrevet dette til langvarig samlede strålingen tid (ORT) av 70 Gy dose. Faktisk flere faktorer, inkludert enkeltdose, brøkdel ordningen, samt ORT kan ha en innvirkning på resultatet.
Den biologiske effektiv dose (BED) er basert på vev /svulst Radiosensitivity, dose per fraksjon, totalt antall doser og ORT [11-13]. Fordi det er en kombinasjon av både fysiske og radiobiologic faktorer, kan det BED gjenspeile mengden av dødelig skade på et gitt vev ved en etablert dosering over tid, og dens biologiske respons [14]. Fordi transformasjon til sengen gir mulighet for sammenligning av ulike strålings tidsplaner, er sengen nå mye brukt i vurderingen av strålebehandling [15]. TRT spiller en viktig rolle i behandlingen av LS-SCLC, men den optimale strålingsdose /fraksjon fortsatt ukjent. Denne studien anmeldt nåværende bevis og utforsket dose-respons-forhold innenfor perspektivet av sengen.
Materialer og metoder
Publisering Søk
Vi søkte PubMed, Web of Science, og Cochrane Library for forsøk som ble publisert fra 1966 til 25 august, 2015. søkestrategi brukes både MeSH termer og fritekst ord for å øke følsomheten. Følgende søkeord ble brukt: «begrenset scene /begrenset sykdom», «småcellet lungekreft /carcinoma», «LS-SCLC /LD-SCLC» og «stråleterapi /stråling». Denne studien ble godkjent av etikkomiteen av Hangzhou First Folkets sykehus
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene var som følger: (1). Prospektive studier ≥1 gruppe som inneholder TRT for LS- SCLC; (2) For å minimere heterogenitet, vi bare inkluderte studier der kjemoterapi omfattet etoposid og cisplatin (EP) eller etoposid og carboplatin (EF); (3) Studier som rapporterte den lokale tilbakefall (LR), total overlevelse (OS), og progresjonsfri overlevelse (PFS). Eksklusjonskriteriene var som følger: (1) Pasienter som responderte bare på kjemoterapi, men som også fikk TRT; (3) Letters, ledere, ekspertuttalelser, case rapporter og vurderinger; (4) Studier uten brukbare data; (5) Duplikat publikasjoner.
Data utvinning
To etterforskere uavhengig hentet ut data fra de utvalgte studier, og uenigheter ble løst ved diskusjon med en tredje etterforsker. For hver studie, følgende informasjon ble registrert. Den første forfatter, årstall, antall pasienter, dose per fraksjon, totaldose, ORT, LR, PFS og OS
Statistisk analyse
For å undersøke dose-respons-forhold mellom sengen og LR, OS, samt PFS analyser lineær regresjon vektet etter utvalgsstørrelsen ble brukt. For 1- til 5-års OS rate, ble følgende metoder brukes for å trekke ut data: (1) hentet direkte fra publikasjonen; (2) beregnes og hentes fra Kaplan-Meier-kurver. For median OS og median PFS (MOS og mPFS), ble de ovennevnte metoder benyttes også. Statistisk analyse ble utført med IBM SPSS versjon 22.0 programvare.
P
verdier mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. For beregning av sengen, ble følgende formler brukes [16]:
Hvor
α /β
= 10,
α
= 0,3,
T
pot
= potensiell dobling tid (5,6 dager),
n
representerer det totale antall fraksjoner,
d
representerer dose per fraksjon,
t
representerer den totale strålingen tid (dager).
Resultater
Kjennetegn på inkluderte studiene
Som vist i figur 1, den elektroniske søk ga 508 poster. Etter at titler og sammendrag ble undersøkt, ble 33 fulltekstartikler vurderes for valgbarhet. Endelig 19 artikler [5,6,17-33] ble inkludert i denne systematiske. Blant disse 19 studiene syv ble utført i Europa, åtte ble utført i Asia og fire ble utført i USA. Disse 19 studiene besto av 29 armer med 24 samtidige og 5 sekvensielle radiochemotherapy armer. I forhold til kjemoterapi, 4 studier hadde 7 EC-baserte våpen og 15 studier hadde 22 EP-baserte armer. Disse studiene er oppsummert i detalj i tabell 1.
Lineær regresjonsanalyse av alle inkluderte studiene.
I alt 2389 pasienter i 19 studier ble inkludert i denne studien. Tjuefem av 29 våpen og 15 av 29 våpen rapportert MOS og mPFS hhv. MOS og mPFS varierte fra 14,5 til 34 måneder, og fra 9,5 til 19,4 måneder, henholdsvis. Resultatene viste at en høyere BED langvarig MOS (R
2 = 0,198, p 0,001) og mPFS (R
2 = 0,045, p 0,001) (fig 2A og 2B). For å utforske virkningen av sengen på langsiktig overlevelse, analyserte vi sammenhengen mellom sengen med 1-, 3- og 5-års OS. Denne analysen viste at en økt BED forbedret 1-, 3- og 5-års OS (R
2 = 0,228, p 0,001; R
2 = 0,134, p 0,001; R
2 = 0,085, p 0,001, henholdsvis) (figur 2C-2E). En 10-Gy tilvekst tilsatt en 6.3%, 5.1% og en 3,7% fordel i forhold til 1-, 3- og 5-års OS, respektivt. Tidligere data indikerte at en totaldose på 45-50 Gy ble fortsatt forbundet med en høy grad av lokoregionalt svikt, men om en økt BED kunne redusere LR hastigheten var ukjent. Derfor vi videre analysert sammenhengen mellom sengen og LR. Resultatene viste at det var korrelert med forekomsten av LR (R
2 = 0,09, p 0,001) (figur 2F). En 10-Gy økning i sengen kan redusere LR renten med 7,1%. Som betydelig heterogenitet var til stede på tvers av de inkluderte studiene (liten R
2 verdi), ved siden utførte vi subgruppeanalyser.
Sammenhengen mellom BED og Mos (A), mPFS (B), 1 års OS ( C) 3-års OS (D), 5-års OS (E), og LR (F) for alle inkluderte studiene. Hvert punkt på plottet representerer en verdi av en arm. Punktstørrelsen representerer størrelsen på utvalget. Alle analyser ble utført av lineære regresjon metoder vektet med utvalgsstørrelsen.
Bed
Mos
, median total overlevelse; 1-, 3-, 5-årig
OS
, 1-, 3, 5-års overlevelse;
LR
, lokalt tilbakefall
Analyse av samtidig kjemoterapi-strålebehandling
Tidligere studier har indikert at samtidig kjemoterapi eller strålebehandling er en av de optimale medisinske behandlinger for LS- SCLC. Derfor gjennomførte vi denne analysen for å utforske dose-responsforhold av sengen i innstillingen av samtidige cellegift eller strålebehandling. Etter fjerning av 3 studier som rapporterte kun sekvensiell kjemoterapi-strålebehandling [23,24,29], ble 2041 pasienter fra 16 studier endelig med i påfølgende subgruppeanalyser. Resultatet viste at en høyere BED kunne forlenge MOS (R
2 = 0,229, p 0,001) og mPFS (R
2 = 0,034, p 0,001) (fig 3A og 3B). Ifølge vår beregnede modellen, en økning i sengen fra 45 Gy til 60 Gy lagt 6,5 måneder til Mos. Videre er våre data viste at en øket BED forbedret 1-, 3- og 5-års OS (fig 3C og 3E) og reduserte frekvensen av LR (R
2 = 0,147, p 0,001) (Fig 3F ).
Sammenhengen mellom BED og Mos (A), mPFS (B), 1 års OS (C), 3-årig OS (D), 5-årig OS (E), og LR (F ) i innstillingen av samtidige cellegift eller strålebehandling. Hvert punkt på plottet representerer en verdi av en arm. Punktstørrelsen representerer størrelsen på utvalget. Alle analyser ble utført av lineære regresjon metoder vektet med utvalgsstørrelsen.
Bed
Mos
, median total overlevelse; 1-, 3-, 5-årig
OS
, 1-, 3, 5-års overlevelse;
LR
, lokalt tilbakefall
Diskusjoner
Denne studien anmeldt nåværende bevis og utforsket potensialet for høy dose TRT for behandling av LS-SCLC. Våre resultater viser at en økt BED forlenget OS og PFS. En 10-Gy tilvekst også tilsatt et 6,3%, en 5,1% og en 3,7% fordel i forhold til 1-, 3- og 5-års OS, respektivt. En retrospektiv studie registrert 205 LS-SCLC pasienter og sammenlignet resultatene av en høy seng ( 57Gy) og en lav seng (≤57Gy). Studien viste at den høye BED ( 57 Gy) gruppen hadde en betydelig bedre OS og PFS
Foreløpig kombinasjonen av platina og etoposid er standard kjemoterapi for LS-SCLC.. En meta-analyse av fire kvalifiserte studier viste ingen forskjeller i effekt mellom cisplatin og karboplatin som førstelinjebehandling for SCLC [34]. For å minimere kjemoterapi-indusert effekter, vi bare inkluderte studiene at vedtatt cisplatin /carboplatin pluss etoposid regime. Denne studien har syv EC-baserte armer og tjueto EP-baserte armer.
På slutten av 1950-tallet, den Veterans Administration Lung Study Group (VALSG) definerte LS-SCLC som en sykdom som er begrenset til ipsilaterale hemithorax som kan bli behandlet i en enkelt strålefelt [35]. Denne definisjonen indirekte illustrert den viktige rollen RT i LS-SCLC. Førstelinje kjemoterapi alene kan oppnå en svarprosent på 60-70%, mens kombinasjonen av kjemoterapi og TRT ytterligere forbedret total overlevelse [3,36,37]. Arbeidet som utforsker den optimale TRT tidsplanen er for tiden i gang. I 2002 JCOG9104 evaluerte effekten av samtidige og sekvensielle TRT for LS-SCLC og viste at samtidig TRT var mer effektiv enn sekvensiell TRT [25]. I denne studien, 5 armer 4 forsøk involvert sekvensiell TRT, mens 24 armer 17 forsøk involvert samtidig TRT. Vi fant ut at det var positivt korrelert med OS i innstillingen av samtidige TRT (p 0,001). Dette antydet at en dose-respons-forholdet fremdeles fantes selv i tilfelle av en høy BED (mer enn 45 Gy /30 F /15 d). En høy BED strategi kan betraktes som et alternativ i fremtidige studier.
Lokale behandlingssvikt oppstår hos omtrent 30% av LS-SCLC pasienter som behandles med dagens standardbehandling. LR er en viktig risikofaktor for overlevelse. Våre resultater viste at det var negativt korrelert med LR (p 0,001). En 10Gy økning i sengen kan redusere LR renten med 5,5%. Dette antydet at en reduksjon av lokal svikt kan til slutt bidra til en fordel i OS i pasienter som blir behandlet med en høy SENG. Men RTOG 0617 viste pasienter med ikke-småcellet lungekreft motta en høy dose av 74Gy hadde et dårligere overlevelse enn 60Gy i tid med PET-CT iscenesettelse og moderne strålebehandling [38]. Økt dose kan tilby bedre lokal kontroll, så vel som potensielle overlevelsesfordel, mens den tilsvarende toksisitet ikke kunne ingored. RTOG0617 fokusert på forebygging av strålingen pneumonitt i utformingen, mens det undervurdert betydningen av hjertebeskyttelse. Analyser viste forhøyet hjerte dose i høy dose kan ha økt dødelighet. Livskvalitet analyse av prøve angitt imrt tilgjengelig bedre normalt vev beskyttelse [39], som tyder på doseøkning for å SCLC kan anvende avansert teknikk stråling og verdi betydningen av normalt vev beskyttelse i de fremtidige studier.
SCLC er karakterisert ved en høy invasjon hastighet og rask spredning. Total dose baserte målinger undervurderer effekten av fremskyndet spredning i løpet av et kurs av stråling, spesielt 30-40 dager etter første dose gis. CALGB 39808, 30002 og 30202 sammenlignet effekten av 45 Gy og 70 Gy stråling hos pasienter med LS-SCLC, men disse studiene viste overlegenhet høy dose (70 Gy) stråling [10]. Denne feilen kan skyldes langvarig ORT i innstillingen av 70 Gy stråling. Tidligere studier rapporterte T
potten av SCLC varierte fra 2,6 til 8,6 dager [40-42]. Den høye proliferasjonsrate gjør repopulation ekstremt viktig på slutten av behandlingsforløpet. Den ORT av de inkluderte forsøkene varierte fra 3 til 7 uker. Derfor var det nødvendig å ta ORT hensyn.
Mange forskere foreslått modeller for å beregne BED for SCLC. Blant disse modellene, ble vi enige med modellen foreslått av
Fowler JF
. [16] som tok ORT og tumor-fordoblingstiden i betraktning samtidig, og ble også brukt i studiet av
Schild product: [43]. Vår tidligere studie også adoptert denne modellen til å undersøke den biologiske stråledose-respons for kinesiske pasienter [44]. T
potten av SCLC varierte fra 2,6 til 8,6 dager rapportert av forrige publisering. I denne studien ble T
potten satt til 5,6 dager som var samme med studiet av
Schild
.
Schild et al
. fant Pearson korrelasjonskoeffisient på 0,81 mellom BED og 5-års overlevelse indikerer en sterk positiv korrelasjon. Selv om det var godt utført, forfatterne bare innlemmet 8 studier og nyere studier ble ikke inkludert som begrensning av publikasjonen tid. I tillegg ble parameterne for LR og PFS ikke analysert i denne studien. Således er det av betydning å utføre denne undersøkelsen.
imidlertid R «sup> 2 verdier var liten i både mPFS og LR analyser. Dette kan forklares ved hjelp av følgende grunner: (1) for å oppnå overlevelsesdata, forskere vanligvis følges opp pasienter med jevne mellomrom, og derfor var det forholdsvis enkelt å ta opp disse dataene spesielt i prospektive studier; (2) Evalueringen av LR og mPFS avhengig av bildeundersøkelser. Mens ulike studier vedtatt ulike teknikker, inkludert brystet røntgen, computertomografi eller positronemisjonstomografi, disse teknikkene variert i sine følelser. I tillegg kan overlevelsesdata oppnås ved telefon eller andre kommunikasjonsverktøy, mens vurderingen av PFS og LR var begrenset til sykehuset. Pasient samsvar uunngåelig hatt en innvirkning på evalueringen.
Likevel har vår studie flere begrensninger. Tidspunktet for strålebehandling (tidlig vs. senere), doseringsregime av cellegift, stråling tidsplan (en gang daglig kontra to ganger daglig), og hvilke typer stråling (vanlig, tre-dimensjonal, intensitet-modulert strålebehandling) alle gitt ulike utfall . Sammenlignet med daglig fraksjon stråling, to ganger daglig fraksjon stråling viste bedre overlevelse nytte [17,20,28]. Selv om to ganger daglig fraksjon stråling løser problemet med svulst repopulation og re-oksygenering, ulempene ved denne planen og etterlevelse av pasienter begrenser bruken. De fleste av de inkluderte artiklene var enkelt-arm fase II-studier med små utvalg, og dermed våre resultater ble utsatt for å bli påvirket av tilfeldige feil, selv om vi hadde utført disse beregningene etter at de ble veid av utvalgsstørrelsen. Pasienter fra ulike regioner som deltok i studiene som ble gjennomført på ulike forskningssentre økte iboende heterogenitet og kan ha påvirket gyldigheten av resultatene. Videre tidsrom av inkluderte publikasjoner var så lenge som 20 år. Fremskritt i stråleteknikk og radiografisk diagnose samt nye iscenesettelse systemer og støttende behandlinger har potensial til å gi overlevelse fordeler. Likevel, denne studien hadde fortsatt visse implikasjoner som kan bidra til utforskningen av en optimal TRT ordning for LS-SCLC.
I konklusjonen, vi trodde det var nødvendig å gjennomføre denne systematiske. Denne studien utforsket sammenhengen av sengen med Mos, mPFS, 1-, 3- og 5-års OS og LR. Resultatene viste at en øket BED kunne forlenge overlevelsen og minke LR. Sammenlignet med dagens aksepterte stråling ordning (45 Gy /30 F /15 d), kan en høyere BED være en mulig strategi.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0156494.s001 plakater (DOC)
