Abstract
Bakgrunn
Tykktarmskreft (CRC) er en heterogen sykdom med flere underliggende årsaks genetiske mutasjoner. The B-type Raf proto-onkogen (BRAF) spiller en viktig rolle i mitogen-aktivert protein kinase (MAPK) signalkaskade under CRC. Tilstedeværelsen av BRAF
V600E mutasjon kan bestemme responsen av en svulst på kjemoterapi. Men fortsatt er sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og clinicopathological funksjonene CRC kontroversielt. Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse for å anslå effekten av BRAF
V600E mutasjon på clinicopathological egenskapene til CRC.
Metoder
Vi identifiserte studier som undersøkte effekten av BRAF
V600E mutasjon på CRC i PubMed, ISI Science Citation Index, og Embase databaser. Effekten av BRAF
V600E av resultatparametre ble estimert ved odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) for hver studie ved hjelp av en fast virkninger eller tilfeldige effekter modell.
Resultater
25 studier med til sammen 11,955 CRC pasienter møtte inklusjonskriteriene. Satsen for BRAF
V600 var 10,8% (1288/11955). BRAF
V600E mutasjon i CRC var assosiert med avansert TNM stadium, dårlig differensiering, mucinous histologi, mikro ustabilitet (MSI), CpG island methylator fenotype (CIMP). Denne mutasjonen ble også assosiert med kvinnelig kjønn, alder, proksimale colon, og mutL homolog 1 (MLH1) metylering.
Konklusjoner
Denne metaanalyse viste at BRAF
V600E mutasjon var signifikant korrelert med ugunstige patologiske trekk ved CRC og distinkte kliniske kjennetegn. Disse dataene antyder at BRAF
V600E mutasjon kan brukes som supplement til standard klinisk og patologisk staging for bedre styring av individuelle CRC pasienter, og kan anses som en dårlig prognostisk markør for CRC
Citation. Chen D, Huang JF, Liu K, Zhang LQ, Yang Z, Chuai ZR, et al. (2014) BRAF
V600E mutasjon og sin tilknytning til Clinicopathological Funksjoner av tykktarmskreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e90607. doi: 10,1371 /journal.pone.0090607
Redaktør: Hoguen Kim, Yonsei University School of Medicine, Republikken Korea
mottatt: 11. november 2013, Godkjent: 03.02.2014; Publisert: 03.03.2014
Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis med tilskudd fra National High Technology Research and Development Program of China (National 863 Program, nr 2011AA02A121 og 2013AA020204) Fortrinns Foundation of Science and Technology aktiviteter for studenter som studerer i utlandet av Chongqing (No. YuLiuZhu201201), prosjekt Sponset av Scientific Research Foundation for Returnerte Overseas Chinese Scholars i staten Education departementet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen og den vanligste årsaken til kreftrelaterte dødsfall på verdensbasis, og så utgjør en alvorlig trussel mot menneskers helse. [1], [2] Det er allment akseptert at CRC utvikler via en rekke genetiske og epigenetiske endringer som fører til transformasjon av normal slimhinne til en premaligne polypp, og til slutt til en malignitet. [3], [4] Det er minst tre forskjellige molekylære reaksjonsveier som fører til CRC. [5], [6] Den kromosomale ustabilitet reaksjonsveien er kjennetegnet ved noen av mutasjoner som P53 og v-Ki-ras2 Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog (KRAS). [7] Den andre er den mutator sti, som innebærer tap av funksjon av DNA mismatch repair proteiner sekundært til germline mutasjoner i mismatch reparasjonsgener. [8], [9] Til slutt, det er den taggete pathway. [10].
B-type raf proto-onkogen (BRAF) koder for en serin /treonin kinase som spiller en rolle i intracellulær signalisering og cellevekst, og er en nedstrøms effektor av KRAS i mitogen-aktiverte proteinkinase (MAPK) signalveien. [11], [12] BRAF
V600E mutasjon, som står for ca 90% BRAF mutasjoner, er hyppig observert i CRC med mikro ustabilitet (MSI). Det oppstår fra den taggete vei, og forekommer i 5-22% av pasientene. [11], [13] Det ble demonstrert at KRAS eller BRAF
V600E mutasjoner i CRC er assosiert med klinisk resistens overfor behandling med epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) -targeted monoklonale antistoffer. [14] – [16] Imidlertid gjenstår sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og clinicopathological kjennetegn ved CRC kontroversielt. [11] Likevel ville det være verdifullt å supplere standard klinisk og patologisk iscenesettelse av molekylære markører som KRAS og BRAF
V600E til mer nøyaktig klassifisere undergrupper av pasienter for mer effektiv klinisk ledelse. [13] Derfor vi forsøkte å beregne effekten av BRAF
V600E mutasjon på clinicopathological egenskapene til CRC.
Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse for å kvantifisere foreningen av BRAF
V600E mutasjon med sosiodemografiske faktorer og clinicopathological kjennetegn ved CRC.
Materialer og metoder
Kriterier for Meta-analyse
Vi søkte omfattende for studier som undersøkte sammenslutning av BRAF
V600E mutasjon med clinicopathological egenskaper. Vår studie hadde følgende inklusjonskriterier: 1) BRAF
V600E mutasjon data fra kun CRC ble inkludert fra artikler som vurderes clinicopathological egenskaper. 2) Artikler publisert før juli 2013 på engelsk. 3) Den nyeste eller mest hensiktsmessig informativ enkelt artikkel ble valgt da de samme forfatterne eller grupper publisert flere artikler. 4) Relevant upublisert data som ble presentert på internasjonale møter. Eksklusjonskriterier var: 1) artikler uten originaldata; 2) fravær av, eller upassende clinicopathological data rapportert i artikkelen; og 3) single kasuistikker
Søk Strategi
PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ISI Science Citation Index (http:. //apps .isiknowledge.com), og EMBASE (https://www.embase.com/home) databaser ble søkt ved hjelp av søkeord «BRAF», «b-raf», «kolorektal», «kolon», «rektal», » tarmen «,» cancer «,» svulst «,» svulst «,» ondartet «, og» CRC «i forskjellige kombinasjoner, sammen med arten å være begrenset til et menneske. Vi har også manuelt søkte referanselistene i de artiklene som er identifisert i søkene for ekstra kvalifiserte studier. Duplikasjoner av data ble omhyggelig unngått ved å undersøke navnene på alle forfattere og medisinske sentre som deltok i hver publikasjon. Vi kontaktet forfatterne for ekstra data når det er nødvendig
Data Extraction
Følgende informasjon ble hentet fra hver studie. Første forfatter, årstall, land hvor undersøkelsen ble gjennomført, screening metoder, antall av pasienter, demografiske trekk, clinicopathological egenskaper, molekylære funksjoner, livsstil og frekvens data inkludert antall BRAF
V600E mutasjon i tilfelle gruppe, totalt antall tilfelle gruppe, antall BRAF
V600E mutasjon i kontrollgruppen, totalt antall kontrollgruppe. To forfattere gjennom alle studier uavhengig av hverandre, og uenighet ble løst ved diskusjon med en tredje etterforsker. To etterforskere crosschecked alle innsamlede data fra de originale artikler, og hver studie ble undersøkt fullt for å eliminere duplikater.
Quality Assessment
Kvaliteten på hver studie ble vurdert uavhengig av 2 anmeldere bruker newcastle Ottawa Scale (NOS). [17] NOS består av 3 parametere for kvaliteten på case-control studie: utvalg, sammenlignbarhet, og utfallet. NOS tildeler maksimalt 4 poeng for utvalget, 2 poeng for sammenlignbarhet, og 3 poeng for utfallet. Studier med NOS score 6 var vurdere høy kvalitet. [18] Eventuelle avvik mellom 2 anmeldere ble avgjort av en tredje anmelder.
primær- og sekundær Utfall
Det primære utfallet ble fremmet TNM stadium, dårlig differensiering, mucinous histologi, mikro ustabilitet (MSI) , CpG island methylator fenotype (CIMP) .Secondary utfall var proksimale colon, KRAS mutasjon, og mutL homolog 1 (MLH1) metylering og sosiodemografiske trekk ved pasientene som alder, kjønn, røyking og alkoholinntak.
data~~POS=TRUNC Pooling og statistikker
Meta-analyse ble utført ved hjelp RevMan (versjon 5) og Stata (versjon 11.0). Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) for hver studie ble generert ved å legge inn antall BRAF
V600E mutasjon i tilfelle gruppe, totalt antall tilfelle gruppe, antall BRAF
V600E mutasjon i kontrollgruppen og totalt antall kontrollgruppe inn i RevMan. Og den samlede effekten størrelse ble definert som vektet OR med CI. Studier heterogenitet ble vurdert ved hjelp av chi-squared test av heterogenitet (Q Cochran Q statistikk), og Higgin er jeg
2 mål. Tatt i betraktning den lave statistisk kraften i disse tester av heterogenitet, ble betydelig heterogenitet definert som en Q-test P-verdi av 0,10, eller en I
to måle 30%. ORS fra de ulike studiene ble kombinert ved hjelp av faste effekter eller tilfeldige effektmodeller. Valget av den faste eller tilfeldige effekter modellen ble laget på fravær eller nærvær av betydelig heterogenitet, basert på var avhengig av den Q-testen, respektivt. Sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere påvirkning av hver studie på den samlede ELLER ved serielt å utelate enkelte studium og pooling de resterende studiene. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved visuell inspeksjon av trakten tomten for symmetri, og formell statistisk testing med Egger test.
Resultater
I alt 4447 abstracts og titler ble innhentet gjennom elektroniske søk, og 1786 ble ekskludert på grunn av duplisering. De titler og sammendrag av de resterende 2661 postene ble deretter vist. Ytterligere 2553 studier ble ekskludert, og 108 fulltekst papirer ble ansett å være relevant og ble undersøkt i detalj. Av disse ble 83 fulltekstartikler ekskludert av de grunner som er skissert i figur 1. Etter disse analysene, ble 25 studier med til sammen 11,955 pasienter inkludert. Av de 11, 955 pasienter, 1288 hadde BRAF
V600E mutasjon-positive CRC, noe som gir en samlet frekvens på 10,8%. Den tidligste Studien ble publisert i juli 2005 av Samowitz et al. [19], og den siste studien ble publisert i august 2012 av Phipps et al [13]. Den største studien av Phipps et al. inkluderte 1980 pasienter [13], og den minste studie av Rako et al. omfattet 71 pasienter [20]. Ikke alle studiene rapporterte alle variabler undersøkt i meta-analysen, og så bare studier som rapporterte den variable av interesse ble analysert for foreningen av BRAF
V600E med den variabelen. Et sammendrag av de 25 studiene er oppført i tabell S1.
BRAFV600E mutasjon og Sociodemgraphic karakteristika for pasienter med CRC
kjønn.
Tjuefire studier inkludert 11 675 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og kjønn. Av 5489 kvinnelige pasienter, 753 (13,7%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, og 497 (8,0%) av 6186 mannlige pasienter var BRAF
V600E mutasjon positiv. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og kvinnelige kjønn [OR = 1,71; 95% CI = 1,42 til 2,07] (figur 2A).
Tilfeldig effekt-modell av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) for foreningen av BRAF
V600E mutasjon med kjønn ( A) og alder (B).
Age.
Fire studier som inkluderte 2982 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og alder. Av 1631 pasienter på 60 år eller eldre, 303 (18,6%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, sammenlignet med 91 (6,7%) av 1351 pasienter yngre enn 60 år. Den samlede analysen viste en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og alder 60 år eller eldre [OR = 2,29; 95% CI = 1,13 til 4,61] (figur 2B).
Røyking.
To studier inkludert 1450 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og røyking. Av 641 røykere, 42 (6,6%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, sammenlignet med 49 (6,1%) av 809 ikke-røykere. Det var ingen signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og røyking [OR = 0,96; 95% CI = 0,62 til 1,49] (figur 3A).
Faste effekter modell av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) av foreningen av BRAF
V600E mutasjon med røyking ( A) og alkoholbruk (B).
alkohol inntak.
Bare én studie med 582 pasienter som ble analysert sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og alkoholinntak. Av 146 ikke-drikkere, 36 (24,7%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, sammenlignet med 61 (13,2%) av 436 pasienter som drakk alkohol. Det var en signifikant negativ korrelasjon mellom BRAF
V600E mutasjon og alkoholinntak [OR = 1,87; 95% CI = 1,17 til 2,98] (figur 3B).
BRAFV600E Mutasjon og Clinicopathologic Kjennetegn på pasienter med CRC
TNM stadium.
Ni studier som inkluderte 4436 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og TNM stadium (basert på AJCC klassifisering) ved diagnose. Av 2630 pasienter med stadium III eller IV kreft, 306 (11,6%) var BRAF
V600E mutasjon positiv sammenlignet med 144 (8,0%) av 1806 pasienter med stadium I eller II CRC. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og avansert TNM stadium ved diagnose [OR = 1,59; 95% CI = 1.16 til 2.17] (figur 4A).
Tilfeldig effekt-modell av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) av foreningen av BRAF
V600E mutasjon med klinisk stadium (A), tumor differensiering (B) og tumor sted (D). Faste effekter modell av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) av foreningen av BRAF
V600E mutasjon med mucinous histologi (C).
Differensiering.
Tretten studier som inkluderte 5023 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og tykktarms differensiering. Av 766 pasienter med dårlig differensiering, 196 (25,6%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, og 342 (8,0%) av 4257 pasienter med godt eller moderat differensiert CRC var BRAF
V600E mutasjon positiv. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og dårlig differensiering [OR = 3,89; 95% CI = 2,94 til 5,17] (figur 4B).
mucinous histologi.
Seks studier inkludert 2526 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og mucinous histologi. Av 392 pasienter med mucinous histologi, 76 (19,4%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, mens 173 (8,1%) av 2134 pasienter med ikke-mucinous histologi var BRAF
V600E mutasjon positiv. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og mucinous histologi [OR = 2,99; 95% CI = 02.20 til 04.07] (Figur 4C).
Plassering.
For tjue studier som inkluderte 9813 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og plasseringen av kolorektal svulst. Av 4007 pasienter med svulster i proksimale colon, 865 (21,6%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, sammenlignet med 276 (4,8%) av 5806 pasienter med distal tykktarmen eller endetarmen svulster. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og proksimale colon svulst stedet [OR = 4,85; 95% CI = 3,59 til 6,56] (figur 4D).
MSI status.
Syv studier som inkluderte 1723 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og MSI status. Av 352 pasienter med MSI, 137 (38,9%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, sammenlignet med 127 (9,3%) av 1371 pasienter med mikro stabile (MSS) svulster. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og MSI [OR = 8,18; 95% CI = 5,08 til 13,17] (figur 5A).
Tilfeldig effekt-modell av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) av foreningen av BRAF
V600E mutasjon med MSI status (A), MLH1 status (C) og KRAS mutasjon (D). Faste effekter modell av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) av foreningen av BRAF
V600E mutasjon med CIMP status (B).
CIMP status.
To studier inkludert 281 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og CIMP status. Av 61 pasienter med CIMP, 28 (45,9%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, sammenlignet med 20 (9,1%) av 220 pasienter med ikke-CIMP svulster. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og CIMP [OR = 16.44; 95% CI = 6,72 til 40,21] (figur 5B).
MLH1 status.
Tre studier som inkluderte 1094 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og MLH1 metylering status. Av 112 pasienter med MLH1 metylering, 70 (62,5%) var BRAF
V600E mutasjon positive, mens bare 90 (9,2%) av 982 pasienter med MLH1 ikke-denaturert svulster var BRAF
V600E mutasjon positive. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og MLH1 metylering [OR = 13.84; 95% CI = 1,75 til 109,24] (figur 5C).
KRAS mutasjon.
Tre studier som inkluderte 1925 pasienter ble analysert for sammenhengen mellom BRAF
V600E og KRAS mutasjon. Av 483 pasienter med KRAS-mutasjoner, seks (1,2%) var BRAF
V600E mutasjon positiv, sammenlignet med 245 (17,0%) av 1442 pasienter uten KRAS-mutasjoner. Det var en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og villtype KRAS [OR = 0,07; 95% CI = 0,00 til 1,34] (figur 5D).
Quality-Assessment
Tolv studier hadde en NOS score på 8, elleve studier hadde en NOS score på 7, 1 studier hadde en NOS score på 6, og 1-studier hadde en NOS score på 5. Twenty tre studier (92%) var av høy kvalitet (NOS poengsum 6)., og gjennomsnittlig NOS minutter ble 7,36
publikasjonsskjevhet og sensitivitetsanalyse
for å vurdere tilstedeværelse av potensielle publikasjonsskjevhet, ble en trakt tomt konstruert som viser effektstørrelser beregnet fra individuelle studier som undersøker sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og den primære utfallet. Trakten Plottet var symmetrisk, noe som tyder på fravær av betydelige fordommer. Dette ble bekreftet av resultatene av Egger test (p = 0,332).
sensitivitetsanalyser viser at ingen enkeltstudier utilbørlig påvirket sammenslåtte ORS og CIS betydelig, noe som tyder på at anslagene var robust.
Diskusjoner
i denne studien, fikk vi bekreftet at BRAF
V600E mutasjon i CRC var signifikant assosiert med flere clinicopathological faktorer. Innenfor studier inkludert, den høyeste BRAF
V600E mutasjonsraten var 21,8% i en studie utført i USA rapportert av Shaukat et al. [21] Det laveste mutasjonsraten var 5,0% i en studie gjennomført i Israel ved Rozek et al. [22] Den BRAF
V600E mutasjonsraten var signifikant forskjellig mellom disse to studiene, som kan tilskrives de ulike etnisiteter av studiepopulasjoner. Den samlede BRAF
V600E mutasjon frekvens på 10,8% var lik andre rapporter i litteraturen. [19], [23], [24].
Vår studie, som inneholdt et større utvalg, viste at BRAF
V600E mutasjon var signifikant assosiert med flere sosiodemografiske og clinicopathologic egenskaper hos pasienter med CRC. BRAF
V600E mutasjon var 1,71 ganger hyppigere hos kvinnelige pasienter med enn menn, mens eldre pasienter var 2,29 ganger mer sannsynlig å bære BRAF
V600E mutasjon enn yngre pasienter. De oppnådde her Resultatene tyder på at BRAF
V600E mutasjon er til stede mer vanlig hos eldre og kvinnelige pasienter, som er konsistent med de fleste tidligere studier. [22], [23], [25] Likevel, det ble foreslått av noen studier som BRAF
V600E mutasjon ikke var assosiert med enten kvinnelig kjønn eller eldre alder. [24] Denne observasjonen kan forklares med de ulike utvalgsstørrelser i de ulike studiene.
Denne meta-analyse viste at BRAF
V600E mutasjon var signifikant assosiert med avansert TNM stadium, dårlig differensiering, mucinous histologi og tumorer som befinner seg i den proksimale kolon, som var i samsvar med tidligere rapporter. [21], [26] – [28] Resultatene presenteres her varsle leger til pasienter som kan ha økt risiko for å bære en BRAF
V600E mutant svulst som fokus for screening. Gullstandarden prognostisk faktor for CRC er clinicopathological iscenesettelse samt andre patologiske faktorer, som for eksempel differensiering og histologisk subtype. [20].
I denne meta-analysen BRAF
V600E mutasjon var signifikant assosiert med flere kliniske og patologiske faktorer. Derfor antyde vi at BRAF
V600E mutasjoner kan spille en viktig rolle i tumorutvikling og den påfølgende prognose. Til dags dato, kreft har tradisjonelt vært klassifisert basert hovedsakelig på mikroskopisk morfologi og immunfenotyping, men mer sjelden av molekylære metoder. Hvis BRAF
V600E mutasjon, sammen med andre molekylære markører, kan brukes som supplement til dagens standard klinisk og patologisk staging for pasienter, kan det forbedre den generelle pasientbehandlingen.
Vår studie viste at BRAF
V600E mutasjon var signifikant assosiert med flere molekylære endringer. Tejpar et al. gjennomført en mer detaljert molekylær analyse av CRC å avsløre at de molekylære endringer i kolorektal tumorer kan være heterogene. [29] Opp til 85% av sporadiske tilfeller av kromosom ustabilitet CRC display, som er preget av mutasjoner i gener som TP53 og KRAS. De resterende 15% av tilfellene av sporadisk CRC demonstrere en MSI fenotype. [30] I vår studie, ca 38,9% av MSI svulster næret BRAF
V600E mutasjon sammenlignet med bare 9,3% av MSS svulster (OR = 8,18; 95% CI = 5,08 til 13,17). BRAF
V600E mutert svulster var også mer vanlig enn BRAF villtype svulster i CIMP (OR = 16,44; 95% CI = 6.72-40.21). Derfor resultatene av vår meta-analyse ytterligere validert at BRAF
V600E mutasjoner er korrelert med CIMP og MSI. [11], [31] – [33] Videre kan korrelasjonen mellom BRAF
V600E status og MSI antyder at BRAF
V600E mutasjon er et resultat av en mangel i mismatch reparasjon (MMR) system i tumorer. Imidlertid er det nå klart at BRAF
V600E mutasjoner forekommer sjelden i MSI svulster med defekt MMR grunn av en germline mutasjon i enten mutL homolog 1 (MLH1) eller muts homolog 2 (MSH2). [34] Den hyppige forekomsten av BRAF
V600E mutasjon i svulster med hypermethylated MLH1 ble rapportert tidligere. [35] I samsvar med dette, observerte vi en signifikant sammenheng mellom BRAF
V600E mutasjon og hypermethylated MLH1 (OR = 13,84; 95% CI = 1,75 til 109,24). BRAF
V600E og KRAS-mutasjon var gjensidig utelukkende i vår studie, i samsvar med tidligere rapporter. [11], [36] – [38] Likevel har noen studier rapportert svulster som havn både BRAF
V600E og KRAS-mutasjoner. [19], [35], [39].
Vi har også undersøkt sammenhengen mellom BRAF
V600E mutasjon og alkohol eller røyking. Selv om noen studier har rapportert en sammenheng mellom røyking historie og BRAF
V600E mutasjon, [40], [41] vi ikke påvise noen signifikant forskjell i vår studie. Kun én studie inkluderte en analyse av alkoholinntak, og viste en 1,87 ganger høyere mutasjonsraten hos ikke-drikkere sammenlignet med dem som drikker.
Denne metaanalyse har flere sterke sider. Vi brukte en omfattende søkestrategi med godt definerte inklusjonskriterier, noe som gir det største antallet studier på en slik meta-analyse for å date. Vi brukte en forsiktig tilnærming til valg av faste eller tilfeldige effekter modell for sammenslåing studier ved å ta hensyn til tilstedeværelse eller fravær av betydelig heterogenitet. Vi har også utført tester for publikasjonsskjevhet og sensitivitetsanalyse for å vurdere påvirkning av manglende studier og hver enkelt studie på de samlede anslagene.
Til tross for de sterke, er det begrensninger som bør vurderes når man tolker resultatene. For det første har vi ikke analysere de metoder som brukes til å oppdage BRAF
V600E mutasjoner på grunn av manglende data, noe som kan påvirke resultatet. Dernest vi ikke samle inn data om behandling og kliniske resultater å analysere effekten av BRAF
V600E mutasjon på totale kliniske utfall. Til slutt, forholdet mellom BRAF
V600E mutasjon, og noen av de undersøkte parametrene kan ikke være nøyaktig illustrert på grunn av begrenset antall studier, og slik at våre konklusjoner må bekreftes i fremtidige studier. Likevel fortsatt rapporterer denne studien noen viktige og vesentlige funn. Til slutt, som med all meta-analyse gyldigheten av vår samlede estimerte avhenge av gyldigheten av estimatene fra enkeltpersoner studiene, og var ikke mulig å kontrollere for confounding i våre samlede estimater.
I konklusjonen, dette meta -analysemetoder bekreftet at BRAF
V600E mutasjon i CRC er forbundet med flere høyrisiko clinicopathological karakteristikker av CRC. Våre data tyder på at BRAF
V600E mutasjon kan brukes som supplement til standard klinisk og patologisk staging for bedre styring av enkelt CRC pasienter, og anses som en dårlig prognostisk markør i CRC.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
En oppsummering av de 25 studiene som inngår i Meta-Analysis
doi:. 10,1371 /journal.pone.0090607.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0090607.s002 plakater (DOC)
