Abstract
Sikt
For å bestemme Farmakogenetikk platina-basert kjemoterapi hos ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter.
Metoder
publikasjoner ble valgt ut fra PubMed, Cochrane Library og ISI Web of Knowledge. En meta-analyse ble utført for å bestemme sammenhengen mellom genetisk polymorfisme og platina-basert kjemoterapi ved å sjekke odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI).
Resultater
Data ble hentet fra 24 publikasjoner, som inkluderte 11 polymorfismer i 8 gener for meta-analyse. MDR1 C3435T (OR = 1,97, 95% KI: 1,11 til 3,50,
P
= 0,02), G2677A /T (OR = 2,61, 95% KI: 1,44 til 4,74,
P
= 0,002) og GSTP1 A313G (OR = 0,32, 95% KI:. 0,17 til 0,58,
P
= 0,0002) var signifikant korrelert med platinabasert kjemoterapi i asiatisk NSCLC
Konklusjon
en bør være oppmerksom på MDR1 C3435T, G2677A /T og GSTP1 A313G for personlig cellegiftbehandling for NSCLC pasienter i asiatiske befolkningen i fremtiden
Citation. Yin JY, Huang Q, Zhao YC, Zhou HH, Liu ZQ (2012) Meta-Analysis på Farmakogenetikk av platinabasert kjemoterapi i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) Pasienter. PLoS ONE 7 (6): e38150. doi: 10,1371 /journal.pone.0038150
Redaktør: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
mottatt: 15 februar 2012; Godkjent: 01.05.2012; Publisert: 26 juni 2012
Copyright: © 2012 Yin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81173129) (ZQL), National High-Tech R D Program of China (863Program) (2009AA022703) (ZQL og JYY), Specialized forskningsfond for doktorgradsutdanning av høyere utdanning (20113420120006 ) (QH) og Tilskudd til vitenskapelig forskning av BSKY (XJ201021) fra Anhui Medical University (QH). J.Y.Y. ble støttet delvis av Scholarship Award for fremragende doktorgradsstudent gitt av Kunnskapsdepartementet i Kina. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er en av de mest alvorlige folkehelseproblemer rundt om i verden. Det er to store former for lungekreft: småcellet lungekreft (SCLC) og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), med sistnevnte som utgjorde 85% av totalt antall tilfeller [1]. Selv intensiv innsats har blitt gjort for å forbedre effektiviteten av lungekreft terapi, er fremdeles fem-års relativ overlevelse mellom 11% og 17% [2].
Platinum-basert kjemoterapi er en av de store terapeutiske fremgangsmåter for NSCLC, spesielt for fremskreden kreft. Men i klinisk praksis, varierer kjemoterapi respons vilt blant enkeltpersoner. Noen pasienter reagerer på kjemoterapi, mens andre konferere egenverdi eller ervervet resistens. Det er spekulert i at noen genetiske polymorfismer kan påvirke narkotika respons, og det er samler bevis som støtter denne hypotesen [3] – [5]. Derfor forstå sammenhengen mellom polymorfismer og platina svar vil være gunstig for individualisert kjemoterapi. Selv om en rekke studier undersøkte dette problemet, er det ingen congruency for forholdet mellom genetisk polymorfisme og NSCLC platina-basert kjemoterapi respons. Resultater fra ulike studier er i strid med hverandre. For eksempel fant Su
et al
excision reparasjon kryss utfyller 1 (ERCC1) C354T var signifikant assosiert med narkotika respons mens andre studier presenteres motstridende resultater [6] -. [8]. Den samme situasjon eksisterer for GSTP1 A313G [9] – [11]. En fersk gjennomgang oppsummerte pharmacogenomics platina-basert kjemoterapi hos NSCLC [12]. Det er imidlertid en kvantitativ evaluering fortsatt mangler.
Formålet med denne studien er å gi en helhetlig vurdering på sammenhengen mellom genetisk polymorfisme og platina-basert medikament respons i NSCLC. Vi har samlet alle tilgjengelige publikasjoner om farmakogenetiske undersøkelser av platina-basert kjemoterapi ved NSCLC og kvantitativt studert dem ved hjelp av meta-analyse
Materialer og metoder
Litteratursøk:. En systematisk litteratursøk ble utført uavhengig av to forfattere (JYY og QH) i tre elektroniske databaser: PubMed database, Cochrane Library og ISI Web of Knowledge. De identifiserte artiklene ble gjennomgått nøye for å finne mer relevante artikler. Alle søkeresultater ble gjennomgått og sammenlignet med en tredjedel anmelder (Z.Q.L.) og avvik mellom søkere ble diskutert og løst med konsensus. Tidsperioden for litteratursøking var fra første tilgjengelige artikkel til 1. april
th 2012. Publikasjoner ble hentet fra vilkår knyttet til platina narkotika ( «platina» eller «cisplatin» eller «karboplatin» eller «oksaliplatin») i kombinasjon med søkeord relatert til genetisk variasjon ( «polymorfisme» eller «SNP» eller «enkeltnukleotidpolymorfi» eller «mutasjon» eller «variant») og «lungekreft»
Publikasjonsseleksjonskriterier. Publikasjoner møte følgende kriterier var inkludert: (a) pasienter med NSCLC; (B) studiene hadde platina-basert kjemoterapi; (C) data av responsrate stratifisert etter polymorfismer kunne hentes eller avledet fra den opprinnelige artikkelen, eller tilsvarende forfatter. Studiene ble ekskludert dersom noe av det følgende gjelder: (a) dokumenter som er skrevet i et annet språk enn engelsk; (B) data av responsrate stratifisert etter polymorfismer kunne ikke bli gitt; (C) gjentatte publikasjoner, sammendrag, brev, eller oversiktsartikler
Data utvinning. Data ble manuelt hentet uavhengig av to forfattere (JYY og QH), som var blinde for hverandre, med samme dataregistreringsskjemaet . Etter exaction, ble alle resultatene vurdert og sammenlignet med en tredjedel anmelder (Z.Q.L.) og avvik mellom ekstraktorer ble diskutert og løst med konsensus. Når det er nødvendig, ble data for noen studier oppnådd direkte fra tilsvarende forfattere. Følgende informasjon fra hver studie ble samlet: Første forfatterens navn, årstall, etnisitet (land), utvalgsstørrelse, polymorfismer, dbSNP antall undersøkte polymorfismer, genotyping metoder, sykdom scenen, cellegifter, og antall respondere og non-respondere i ulike genotyper
analyse av data. pasientene ble delt inn i to grupper: respondere (inkludert komplett respons (CR) og partielle respondere (PR)) og ikke-respondere (inkludert stabil sykdom (SD) og progressiv sykdom (PD)). Alle data ble lastet inn og analysert av Cochrane Collaboration programvare (omtale Manager 5, Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Det sammenslåtte odds ratio (OR) og tilhørende 95% konfidensintervall (CI) ble beregnet. Betydningen av den samlede OR ble bestemt ved hjelp av Z-testen. Heterogeniteten av publikasjoner i hvert meta-analyse ble evaluert ved I
2 statistisk analyse, som beskriver den andel av den totale variasjon på tvers av studier på grunn av heterogeniteten i stedet for en tilfeldighet. Som en guide, I
2 verdi varierte fra 0 til 100%, og verdier for 25%, 50% og 75% ble vurdert som lav, moderat og høy heterogenitet henholdsvis [13]. For ytterligere å vurdere graden av heterogenitet mellom publikasjoner, Cochran χ
2 basert Q statistikk test ble også benyttet [14]. Terskelen signifikansnivå på heterogenitet ble satt til
P
= 0,10. Hvis
P
0,10, den tilfeldig effekt modellen ved hjelp DerSimonian og Laird metoden ble valgt til basseng resultatene, noe som gir større CI’er [15], [16]. Ellers samlet ORS og
P
verdier ble beregnet ved fast effekt modellen ved hjelp av Mantel-Haenszel metoden [17]. For å kontrollere publikasjonsskjevhet, forholdet mellom OR og SE (log [OR]) ble beregnet ved hjelp av trakt plot. Symmetrien trakt tomter ble visuelt inspisert. For ytterligere å evaluere publikasjonsskjevhet, ble Begg test [18] og Egger test [19] også utføres ved hjelp av Stata 12,0 programvare (StataCorp LP, College Station, USA). En
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant i alle analysene, med unntak av heterogenitet test
Resultater
1. Litteratur Review, Kjennetegn på studier og publikasjonsskjevhet
Innholdet i denne meta-analysen ble oppsummert i tabell S1. Vår første elektroniske søk hentes 1653 publikasjoner, blant annet, 176 var artikler, 1084 var tydeligvis ikke relevant for denne undersøkelsen, og 236 var
in vitro
studier. Derfor 157 studier ble inkludert i neste runde for anmeldelse. Etter å ha lest hele teksten i disse artiklene, fant vi at 71 fokusert på andre svulster, 25 ikke gir god nok informasjon, 19 fokusert på sykdommen prognose, 4 fokusert på narkotika bivirkning, 13 var konferanse sammendrag uten tilstrekkelige data, og en var duplisert publisering. Endelig 24 publikasjoner oppfylte inklusjonskriteriene med nok data til å bli trukket ut (figur 1 og S7). Disse publikasjonene inkludert 11 polymorfismer i 8 gener (tabell 1). Visuell inspeksjon av trakten plott av alle meta-analyse viste en symmetrisk omvendt V form (figur 2). Begg test og Egger test heller ikke foreslå bevis for publikasjonsskjevhet. Således var det ingen publikasjonsskjevhet for alle meta-analyser i denne studien. Det som kjennetegner disse studiene ble oppsummert i tabell 2.
. SE (log [OR]) er standard feil av log [OR]. Hver prikk representerer en artikkel.
2. Nukleotid Eksisjon Repair (NER) Pathway
reparere DNA var en av de viktigste veier involvert i platina respons. Derfor kan polymorfismer av gener i DNA reparasjon vei påvirke pasientenes respons på platina kjemoterapi. Det var fire store DNA reparasjon pathways: nucleotide excision reparasjon (NER), basen excision reparasjon (BER), dobbel tråd pause reparasjon (DSB) og mismatch reparasjon (MMR) [20]. NER var den store reparasjonssystem for fjerning av platina-forårsaket DNA-lesjoner [20], [21]. Dermed ble det nært beslektet med platina respons. Vår meta-analyse inneholdt 3 gener i NER sti: ERCC1, xeroderma pigmentosum gruppe D (XPD) og xeroderma pigmentosum gruppe G (XPG)
2,1 ERCC1
Ingen signifikant sammenheng ble funnet for.. disse polymorfismer.
Den mest omfattende studert polymorfisme var ERCC1 C354T. Ti studier undersøkte sammenhengen mellom denne polymorfisme og platina-basert medikament respons hos NSCLC pasienter. Vi gjennomførte en meta-analyse på disse studiene, som omfattet 1002 pasienter (495 CC genotype og 507 CT + TT genotypen bærere). Fordi det var heterogenitet på tvers av studier (
P
= 0,01, jeg
2 = 57%), valgte vi tilfeldig effekt modell. Oppsamlede data fra disse undersøkelsene viste 42,4% og 39,3% samlet svarprosent på CC genotype og CT + TT genotype gruppe, henholdsvis. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom ERCC1 C354T og legemiddelrespons (OR = 1,20, 95% KI: 0,75 til 1,93,
P
= 0,44) (figur 3A). Vi videre analysert forholdet stratifisert etter etniske befolkninger. Resultatet viste at ERCC1 C354T ikke var korrelert med narkotika respons i enten asiatisk eller kaukasiske befolkningen (figur S1).
C8092A var en annen polymorfisme av ERCC1 som ble inkludert i denne studien [9], [22]. Siden heterogenitet ble også identifisert blant de tre studiene (
P
= 0,009, jeg
2 = 79%), ble tilfeldig effekt modellen valgt. Igjen var det ingen signifikant sammenheng mellom ERCC1 C8092A og narkotika respons oppdaget (OR = 1,43, 95% KI: 0,45 til 4,58,
P
= 0,54) (figur 3B)
2,2 XPD..
en annen intensivt undersøkt genet i NER veien var XPD. To polymorfismer (G934A og A2251C) ble mye studert. Meta-analyse av G934A og A2251C inkludert 7 og 11 studiene. Ingen heterogenitet ble funnet på tvers av disse studiene (
P
= 0,77, jeg
2 = 0% og
P
= 0,79, jeg
2 = 0% for G934A og A2251C, henholdsvis), og dermed valgte vi fast effekt modell. For XPD G934A, samlede data inneholdt 562 pasienter. Responsrater for GG genotypen bærere og GA + AA genotype bærere var 39,6% og 33,9%, henholdsvis. Men OR (1,06) og 95% konfidensintervall (0.72-1.55) verdier indikerte at det var ingen signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og platina-basert kjemoterapi (
P
= 0,77) (Figur 3C). I form av XPD A2251C, 11 studier inkluderte 1331 personer totalt. Svarprosenten for AA genotype var 32,9%, mens den for AC + CC genotypen var 31,6%. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom denne polymorfisme og legemiddelrespons (OR = 1,16, 95% KI: 0,89 til 1,49,
P
= 0,27) (Figur 3D). Analyse stratifisert etter ulike populasjoner ble videre undersøkt, med ingen signifikant korrelasjon oppdaget for polymorfisme i enten asiatisk eller kaukasiske befolkningen (Tall S3 og S4). Til sammen ble verken polymorfisme av XPD signifikant relatert med platinabasert kjemoterapi hos NSCLC.
2,3 XPG.
En annen genetisk polymorfisme i XP familien involvert i denne studien var XPG T138C. Sun
et al.
Viste at det var signifikant assosiert med platinabasert kjemoterapi (
P
= 0,047) [23] stund, fant en annen studie ikke signifikant korrelasjon mellom denne SNP og kjemoterapeutiske medikamentrespons (OR = 2,57, 95% KI: 0,86 til 7,66,
P
= 0,083) [24]. T138C var synonymt mutasjon. Vår meta-analyse inneholdt disse to motstridende undersøkelser, og ingen heterogenitet ble funnet på tvers av disse to studiene (
P
= 0,59, jeg
2 = 0%). Som et resultat ble ingen signifikant korrelasjon finnes mellom denne polymorfisme og legemiddelrespons. (OR = 2,07, 95% KI: 0,95 til 4,53,
P
= 0,07) (figur 3E)
3 . Andre Pathways
Selv om NER var den viktigste veien for platina resistens, ble andre genetiske polymorfismer også mye studert, inkludert andre DNA reparasjon pathways, avgiftning system og narkotika transportører.
3,1 X-Ray Cross-komplemente Gruppe 1 (XRCC1).
en annen grundig studert DNA reparasjon genet er XRCC1, som tilhører BER veien. I denne meta-analysen, tre publikasjoner undersøkt G1196A av XRCC1. Ingen heterogenitet ble funnet på tvers av de tre studiene (
P
= 0,90, jeg
2 = 0%). Således fast-effekt modellen ble valgt. Samlede data viste at ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom denne polymorfisme og legemiddelrespons (OR = 1,21, 95% KI: 0,78 til 1,87,
P
= 0,39). (Figur 4A)
Ingen signifikant sammenheng ble funnet for XRCC1 G1196A (A), GSTM1 (C) og RRM C-37A (D), mens signifikant korrelasjon ble identifisert for MDR1 G2677A /T (
P
= 0,002) (B).
3,2 multiresistens 1 (MDR1).
redusert akkumulering av legemiddel i cellen har vist seg å være en felles mekanisme for legemiddelresistens [25]. Det var to viktige årsaker til redusert intracellulær akkumulering av legemidlet: redusert narkotika tilstrømning og økt legemiddelutstrømningen. I form av platina motstand, ble polymorfismer av MDR1 grundig studert.
Fem studier undersøkte MDR1 C3435T, inkludert totalt 379 pasienter, de responsrate for CC og CT + TT genotype gruppen var 51,2% og 37,6% hhv. Ingen heterogenitet på tvers av studiene ble funnet (
P
= 0,77, jeg
2 = 0%). Vi dermed valgt fast effekt modell. Resultatet viste at dette polymorphism var signifikant korrelert med legemiddelrespons (OR = 1,82, 95% KI: 1,17 til 2,85,
P
= 0,008) (figur 5A). CC genotype carrier viste signifikant økt medikamentrespons. Tatt i betraktning at etniske forskjeller mellom befolkningsgrupper kan bidra til stoffet respons og våre inkluderte fem studier omfatter to ulike etniske populasjoner, vi videre utført separate analyser i asiatisk og kaukasiske befolkningen, henholdsvis. Det var interessant å merke seg at MDR1 C3435T var bare signifikant korrelert med platina respons i asiatiske befolkningen (
P
= 0,02) (figur 5B). Det ble ikke påvist i kaukasiske befolkningen (
P
= 0,19) (figur 5C).
signifikant sammenheng ble identifisert i generelle (
P
= 0,008) og asiatiske (
p
= 0,02) populasjoner.
En annen MDR1 polymorfisme involvert i denne meta-analysen var G2677A /T. Heterogenitet test viste at fast-effekt modellen bør velges (
P
= 0,51, jeg
2 = 0%). Det var interessant å funnet ut at dette SNP ble også signifikant assosiert med platina respons (OR = 2,61, 95% KI: 1,44 til 4,74,
P
= 0,002), pasienter med GG genotype hadde bedre respons på platinumbasert kjemoterapi (Figur 4B). Videre er det verdt å merke seg at alle de undersøkte inkludert for denne SNP ble utført i den asiatiske populasjonen. Dermed tas sammen, ble MDR1 polymorfismer korrelert med NSCLC pasienter platina-basert kjemoterapi i asiatiske befolkningen.
3,3 glutation S-transferase P1 (GSTP1).
Når platina går inn i cellene, det kan bli konjugert med glutation (GSH). Den dannede kompleks reduserer giftigheten av platina og kan lettere transporteres ut av cellene. Konjugeringen er bestemt av det cellulære nivå GSH. Derfor er noen GSH-syntese enzymer korrelert med platina respons. En av de mest viktige enzymer er glutation S-transferase (GST), som omfatter flere medlemmer som GSTP1, GSTM1 og GSTT1.
GSTP1 A313G var den mest studerte polymorfisme. Vi inkluderte fire publikasjoner og gjennomførte en meta-analyse. Disse studiene inkluderte 425 pasienter. Responsrate på AA og AG + GG genotype gruppen var 26,1% og 37,2%, henholdsvis. Fordi heterogenitet ble påvist på tvers av disse studiene (
P
= 0,03, jeg
2 = 67%), har vi valgt tilfeldig effekt modell. Resultatet viste ingen sammenheng mellom GSTP1 A313G og platina-basert kjemoterapi (OR = 0,61, 95% KI: 0,29 til 1,28,
P
= 0,19) (Figur 6A). For å unngå ytterligere heterogenitet introdusert av forskjellig etnisk befolkning, vi videre analysert sammenhengen stratifisert etter ulike populasjoner. Som vist i figur 6 B og C, ble GSTP1 A313G bare signifikant assosiert med narkotika respons i asiatiske befolkningen.
signifikant sammenheng ble identifisert i den asiatiske (
P
= 0,0002) populasjoner.
En sletting polymorfisme av GSTM1 ble også undersøkt i denne studien, heterogenitet ble oppdaget på tvers involvert to studier (
P
= 0,04, jeg
2 = 75%), random-effekt modellen ble benyttet for å evaluere korrelasjon mellom GSTM1 polymorfisme og legemiddelrespons. Men ingen signifikant sammenheng ble påvist.. (OR = 0,54, 95% KI: 0,13 til 2,18,
P
= 0,39) (figur 4C)
3,4 ribonukleotidreduktase M1 (RRM1)
Den siste registrert genet var RRM1. Tre studier undersøkte polymorfisme av C-37A. Ingen heterogenitet ble påvist på tvers av studier (
P
= 0,62, jeg
2 = 0%). Således fast-effekt modellen ble valgt. Vi fant ikke signifikant korrelasjon mellom denne SNP og legemiddelrespons. (OR = 1,04, 95% KI: 0,68 til 1,58,
P
= 0,87) (figur 4D)
Diskusjoner
i denne studien undersøkte vi de phamacogenetics platina-basert kjemoterapi hos NSCLC pasienter. Vi har utført meta-analyse for 11 polymorfismer i 8 gener. Resultatene viste at MDR1 C3435T, G2677A /T og GSTP1 A313G var signifikant korrelert med platinabasert kjemoterapi i asiatiske NSCLC.
Platinum er et effektivt kjemoterapeutisk medikament for lungekreftpasienter. Men mekanismene for individuell forskjell på medikamentrespons forbli ukjent. Gene polymorfismer har vist seg å spille en viktig rolle i den medikament terapeutisk effekt [5], [25] – [27]. Derfor er forskere fokusert på polymorfismer i gener i platina trasé [12]. I denne studien, er det interessant at to polymorfismer av MDR1 var signifikant korrelert med platina respons. MDR1 koder for P-glykoprotein (P-gp), som er ansvarlig for transport av et bredt spekter av medikamenter ut av celler [28]. Det ble allment rapportert å være implisert i platina motstand på grunn av sin aktivitet av medikament-utløps [29]. Det er derfor ikke overraskende at MDR1 polymorfismer var assosiert med platina respons. Imidlertid er mekanismene for deres korrelasjon uklare. Et forslag går ut på at disse polymorfismene påvirke P-gp-protein ekspresjon eller funksjon som, i sin tur, forandre medikament efflux aktivitet. En rekke publikasjoner rapporterte sammenhengen mellom MDR1 C3435T og G2677A /T og P-gp uttrykk eller funksjon. Den muterte MDR1 hadde forandret P-gp ekspresjonsnivået eller aberrant protein som funksjon [30], [31]. Det ble tidligere rapportert at C3435T og G2677A /T var i koblingsulikevekt (LD) med hverandre [32]. Dermed deres haplotype kan også ha betydelig bidrag til platina respons. Men ikke eksisterende litteratur gir ikke nok data for en meta-analyse for denne hypotesen. Derfor venter deres korrelasjon nærmere undersøkelser. En annen polymorfisme funnet å være signifikant korrelert med legemiddelrespons var GSTP1 A313G, som er en ikke-synonyme SNP lokalisert i exon 5 [33]. GST er fase II metabolske enzymer involvert i platina avgiftning formidlet av glutation (GSH) konjugasjon [34]. GSTP1 er en av de store isoformer av GST og dets aktivitet er forbundet med platina avgiftning og påfølgende medikamentrespons. Tidligere studie viste at GSTP1 A313G medførte redusert glutation konjugering evne [33]. Dermed pasienter som hadde denne polymorfisme kan ha redusert platina avgiftning kapasitet, noe som er i tråd med vår resultat at muterte genotype bærere var mer sensitive til platina-basert kjemoterapi.
Med unntak av legemiddeltransportører og avgiftning, DNA-reparasjon var også en av de klassiske platina resistensmekanismer [34], Vi foreslo at genetiske polymorfismer i DNA-reparasjon trasé ble korrelert med narkotika svar før denne studien. Men vi klarte ikke å finne den signifikant korrelasjon mellom genetisk polymorfisme i noen DNA-reparasjon sti og platina kjemoterapi svar i denne studien. For ytterligere å bekrefte dette resultatet, undersøkte vi flere DNA-reparasjons pathway polymorfismer, som ikke var inkludert i denne studien fordi de ikke oppfyller våre inkludert kriterier. Blant disse ERCC1 T262G [22], hMSH2 IVS12-6T C [35], RRM1 C-524T [36], XPA A23G [24] og XRCC1 T194C [23] ble hevdet å være signifikant assosiert med narkotika respons av andre forfattere . Men etter nøye undersøkelse på disse studiene, fant vi flere problemer i disse studiene. For eksempel, justert OR verdier ble ikke beregnet for RRM1 C-524T. Dessuten resultatene av hMSH2 IVS12-6T C og XRCC1 T194C var inkonsekvent mellom ulike genotyper. Vi fant ikke tilsvarende problemer i analysene av ERCC1 T262G og XPA A23G. Men på grunn av den lille størrelsen på utvalget, mener vi disse resultatene må bli ytterligere validert. Tatt både vår og disse studiene sammen, sammenhengen mellom genetisk polymorfisme i DNA-reparasjon sti og platina-basert kjemoterapi hos NSCLC ikke støttes av eksperimentelle bevis.
Med tanke på betydningen av disse genene i platina motstand, spesielt for NER DNA-reparasjon pathway gener, er det overraskende at ingen korrelasjon ble oppdaget. Vi tror at en mulighet er at kreft genetikk er forskjellig fra somatiske genetikk. Selv om en rekke undersøkelser viste at polymorfismer i disse genene påvirke deres ekspresjon eller funksjon [37], [38], kan de ikke ha noen virkning på kreftpasienter «kjemoterapeutisk effektivitet. Vi forstår at mange andre kreft genetiske faktorer også påvirker den terapeutiske effektiviteten av platina. Dermed kan de polymorfismer i DNA reparasjons pathway gener ikke spille en sentral rolle i platina narkotika respons i NSCLC. Dette støttes av en stor utvalgsstørrelse studie utført av Shiraishi
et al product: [39], som genotypet 30 SNPs i 27 DNA-reparasjonsgener i 640 NSCLC pasienter. Noen av polymorfismer ble også undersøkt i denne studien som XPD A2251C og XRCC1 G1196A. Deres resultater var i samsvar med våre ved at de fleste av polymorfismer i de DNA-reparasjonsgener pathway ble ikke signifikant involvert i platina legemiddelrespons. Våre resultater støttes også av flere nyere store genom brede assosiasjonsstudier (GWAS) i NSCLC [40] – [42]. Wu
et al.
Utført en GWAS (inkludert 307,260 SNP’er) i et totalt 1062 NSCLC, identifiseres de at den rs1878022 i kjemokinet-lignende reseptor 1 (CMKLR1) ble statistisk assosiert med dårlig total overlevelse [41 ]. Ingen polymorfismer i DNA reparasjons sti gener ble identifisert. En annen GWAS studie utført av Yang gruppe heller ikke identifisere sammenhengen mellom DNA reparasjon genet polymorfismer og pasienter generell overlevelse i NSCLC [42], heller. De utforsket 894 SNPs i 70 gener i fire veier knyttet til kjemoterapi narkotika handlinger, inkludert GSH, DNA-reparasjon, cellesyklus og EGFR veier. Men dette 1076 pasienter Studien konkluderte med at bare genetiske variasjoner i EGFR og glutation trasé var assosiert med total overlevelse hos NSCLC pasienter som fikk platinumbasert kjemoterapi. Selv om endepunktene i disse studiene var samlet overlevelse, tatt i betraktning den nære sammenheng mellom medikamentrespons og overlevelse, kan de også gi noen ledetråder for sammenhengen mellom disse SNPs og legemiddelrespons. Til sammen sammenlignet med DNA-reparasjon pathway genetisk polymorfisme, kan andre genet polymorfismer har mer bidrag til kjemoterapi respons hos NSCLC pasienter som fikk platinabasert behandling.
Lungekreft er en heterogen sykdom. Dermed patologisk og etniske forskjellen kan påvirke narkotika respons. For å avklare dette spørsmålet, analyserte vi sammenhengen mellom genetisk polymorfisme og narkotika respons stratifisert etter ulike etniske populasjoner (Figur 5, 6 og S1, S2, S3, S4, S5, og S6). Selv om de fleste av de separat analysert resultatene var konsistente med generelle befolkningen, to polymorfismer (MDR1 C3435T og GSTP1 A313G) viste etnisk forskjell. Begge polymorfismer ble bare signifikant assosiert med narkotika respons i asiatiske befolkningen, ikke i kaukasiske befolkningen (figur 5 og 6). Dette resultatet indikerer at resultatene av platina-basert kjemoterapi varierer mellom asiatiske og kaukasiske befolkningen. Derfor bør etnisk faktor vurderes dersom personlig cellegiftbehandling foregår i fremtiden.
Patologi er en annen faktor som skal vurderes når sammenslåtte data ble analysert, fordi NSCLC inkluderer adenokarsinom og plateepitelkarsinom. Selv om begge typer av tumor behandles med den samme diett, kan resultatene være helt annerledes. Men studier inkludert i denne meta-analysen ga ikke data av responsrate stratifisert etter både polymorfismer og patologiske typer. Dermed er det umulig å gjøre meta-analyse separat på adenokarsinom og plateepitelkarsinom basert på eksisterende studier. Dette er en av begrensningene i vår studie. For å løse dette problemet, er fremtidige studier nødvendig når nok data er tilgjengelige.
Vi har også identifisert noen feil i eksisterende studier. En vanlig feil er at forfatterne ikke utførte omfattende analyse. Som vår resultat antydet, har en enkelt polymorfisme lite bidrag til kjemoterapi effekt. Dermed var nødvendig omfattende analyse. En begrensning for det siste omfattende studien er mangel på high-throughput genotyping metoder. Med utvikling av teknologi, har stadig flere metoder blitt utviklet for å utføre high-throughput genotyping, som kan anvendes i fremtidige studier. For eksempel, i våre inkluderte studiene, en gruppe anvendt 3D polyakrylamid gel-basert DNA mikroarray for å bestemme genotyper [10], [23], [24], [35]. Dette er en kraftig high-throughput genotyping analysen, som ofte benyttes av denne gruppen. Som gensekvensering teknologien utvikler seg raskt, er en annen tilgjengelig metode genome-wide tilnærming. En gruppe identifisert noen varianter som var relatert med platina respons ved hjelp av denne metoden [43] – [46]. Men alle disse studiene er
in vitro
undersøkelser og resultatene må bekreftes i pasienter. På den annen side har GWAS blitt brukt i sykdom mottakelighet og farmakogenetiske forskning [47] – [50]. Derfor tror vi GWAS er et kraftig verktøy for å undersøke Farmakogenetikk platina-basert kjemoterapi i fremtiden. Et annet problem er utilstrekkelig prøvestørrelsen. Utvalgsstørrelsene på involverte studiene var 33-355, og ingen av disse studiene gjorde en utvalgsstørrelse beregning. I enkelte situasjoner, spesielt for de lavfrekvente polymorfismer, liten utvalgsstørrelse kan ikke generere solid konklusjon. Videre, som tidligere beskrevet, noen studier har ikke kalkulere OR [36], [51]. De bare brukes χ
2 test for å vurdere fordelingen av ulike genotyper hos respondere og non-respondere. Således kan disse studiene ikke utelukke effekten av alder, kjønn, røyking vane, tumorhistologi, og tumorstadier. For å gjøre resultatet mer pålitelig, fremtidige studier bør unngå disse fallgruvene.
Den cellulære prosessen med platina er komplisert, som inkluderer en rekke veier. Men visste eksisterende studier ikke dekke alle platina veier. Derfor kan enkelte viktigste polymorfismer påvirker platina kjemoterapi fortsatt være unnvikende. For eksempel, sammenlignet med utstrømning, er medikamentet tilstrømning også avgjørende for platina akkumulering i tumorcellene. Kobber transportør-1 (CTR1) og ATPaser ATP7 ha en betydelig rolle i platina strøm [52] – [54]. Det ble imidlertid ikke polymorfismer av disse genene undersøkt. Andre viktige veier som ikke tiltrekker seg oppmerksomhet omfatter DNA-skade signaltransduksjonsveiene. Disse banene er, men ikke begrenset til, AKT, c-abl, p53, MAPK /JNK /ERK og p38 MAPK [55]. Vi fant ikke publikasjoner undersøke polymorfismer av gener i disse banene. Derfor foreslår vi at en annen mulig retning i fremtiden er å undersøke genene i disse banene.
Før denne studien, ytterligere to grupper utført meta-analyse for å påvise sammenhengen av ERCC1 og MDR1 polymorfismer og platina-basert chemotherapies i avansert NSCLC [56], [57]. Våre resultater er i samsvar med disse to studiene. Men en studie utført av Wei
et al.
Hadde forskjellige resultater. De undersøkte sammenhengen mellom ERCC1 og XPD polymorfismer og platina-basert kjemoterapi i avanserte NSCLC pasienter [58].
