Abstract
Bakgrunn
Selen er en naturlig helse produkt mye brukt i behandling og forebygging av lungekrefttilfellene, men store chemoprevention studier har gitt motstridende resultater. Vi gjennomførte en systematisk gjennomgang av selen for lungekreft, og vurderinger av mulige interaksjoner med konvensjonell terapi.
Metoder og funn
To uavhengige lesere søkte seks databaser fra begynnelse til mars 2009 for bevis knyttet til sikkerhet og effekt av selen for lungekrefttilfellene. Pubmed og EMBASE ble søkt til oktober 2009 for bevis på interaksjoner med kjemo- eller strålingsterapi. I effektanalysen var det ni rapporter om fem randomiserte kontrollerte studier og to biomarkør-baserte studier, 29 rapporter om 26 observasjonsstudier, og 41 prekliniske studier. Femten studier på mennesker, en kasuistikk, og 36 prekliniske studier ble inkludert i interaksjoner analyse. Basert på tilgjengelige bevis, synes det å være en annen Kjemopreventivt effekt avhengig av referanse selen status, slik at selen tilskudd kan redusere risikoen for lungekreft i populasjoner med lavere utgangs selen status (serum 106 ng /ml), men øker risikoen for lungekreft kreft i de med høyere selen (≥121.6 ng /ml). Pooling data fra to studier ga ingen innvirkning på oddsen for lungekreft, OR 0,93 (95% konfidensintervall 0,61 til 1,43); andre kreftformer som var de primære endepunktene til disse studiene, OR 1,51 (95% KI 0,70 til 3,24); og alle årsaker døden, OR 0,93 (95% KI 0,79 til 1,10). I behandlingen av lungekrefttilfellene, kan selen redusere cisplatin-indusert nefrotoksisitet og bivirkninger forbundet med strålebehandling.
Konklusjoner
Selen kan være effektive for kreftforebygging lunge blant personer med lavere selen status, men foreløpig ikke bør brukes som en generell strategi for å forebygge lungekreft. Selv om lovende, mer bevis på evnen til selen for å redusere cisplatin og strålebehandling toksisitet er nødvendig for å sikre at terapeutisk virkning opprettholdes før noen bred klinisk anbefalinger kan gjøres i denne sammenheng
relasjon:. Fritz H, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Cooley K, Seely A, et al. (2011) Selen og Lung Cancer: en systematisk oversikt og metaanalyse. PLoS ONE 6 (11): e26259. doi: 10,1371 /journal.pone.0026259
Redaktør: Boris Zhivotovsky, Karolinska Institutet, Sverige
mottatt: May 27, 2011; Godkjent: 23 september 2011; Publisert: 04.11.2011
Copyright: © 2011 Fritz et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet av en kunnskaps syntese stipend fra det kanadiske Institutes of Health Research (CIHR). DAK støttes av en karriere opplæring tildeling fra SickKids Foundation. Ingen flere finansieringskilder ble åpnet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er en ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis. The American Cancer Society anslått 159,390 dødsfall av lungekreft i 2009, med om lag 28% av alle kreftdødsfall [1]. Selv begrense eksponering for sigarettrøyk er utvilsomt det viktigste forebyggende strategi, er det en mangel på bevis på chemopreventive strategier for nåværende eller tidligere røykere. Naturlig forekommende antioksydasjonsmidler slik som selen kan være lovende i så henseende. Slike behandlinger er allerede mye i bruk: en fersk undersøkelse fant at over 50% av lungekreftpasienter som får strålebehandling brukes komplementære og alternative legemidler (CAM), med 12% rapporterte bruk av selen spesielt [2]
. selen er et essensielt sporelement med potent antioksidant aktivitet mediert gjennom sin evne til å øke aktiviteten av glutation peroksidase enzymer (GPX). Selen har lenge vært ansett som besitter kreft effekter basert på tidlige eksperimenter fra tidlig 1900-tall som viste tilbakegang av carcinoma og sarkom
in vivo product: [3]. Selen er vist å hemme DNA-skade
in vitro
, og redusere lungemetastase og strålings-indusert karsinogenese
in vivo product: [4], [5], [6], [7]. En meta-analyse av observasjonsstudier har forbundet nivåer selen med redusert risiko for lungekreft [8]. I de senere år har blitt selen kontroversielle følgende resultater fra den store selen og vitamin E Cancer Prevention Trial (VELG), som ble for tidlig avsluttet etter som viser noen virkning på prostatakreft risiko [9]. Til dags dato har det ikke vært noen omfattende syntese av bevis for bruk av selen og lungekreft. Det finnes
Selen i mange former. Den mest studert inkluderer selenomethionine (Semet), natrium selenitt, selen methylselenocysteine (SeMeSC), 1,4, -phenylenebis (metylen) selenocyanate (p-XSC), og methylseleninic syre (MSA). Dietary selen består av selenomethionine overveiende med mindre mengder av andre organiske selenforbindelser, selv om konsentrasjonene variere vidt i henhold til jord seleninnhold [10]. Paranøtter er kjent for å være en særlig konsentrert kilde til biotilgjengelig selen: 2 muttere levere en gjennomsnittlig 53 mcg selen per dag økte plasma nivåer selen 64% over 12 uker, tilsvarende tilskudd med 100 mcg selen som selenomethionine, og økt gpx 8,3%, overlegen i forhold til selenomethionine (p = 0,032) [11]. «Selenized» eller selen-beriket gjær og selenomethionine er skjemaene som har blitt brukt mest i menneskelige forsøk, med selenized gjær som inneholder 54-62% selenomethionine, 1% selenitt og små mengder av andre selenocompounds [12], [ ,,,0],13], [14].
Selen deltar i menneskelige antioksidantsystemer som selenocystein (SeCys) som inngår i de ulike selenoproteins [15]. Det er minst 25 selenoproteins som er kjent hos mennesker, inkludert glutathione peroxidase, tioredoksinreduktase, jodtyronin deiodinase, og selenoproteins P, W, og R [16], [17]. Gpx står for 10-30% av plasma selen, og selenoprotein P står for en annen 50% [18]. Disse enzymene beskytter cellene mot frie radikaler og regulere DNA transkripsjon og celledeling. Glutation og thioredoxin systemer i særdeleshet har lenge vært ansett som de store banene der selen utøver sitt potensial chemopreventive effekt [15], mens nyere undersøkelser har også antydet veksthemmende, proapoptotiske aktivitet for selenometabolites i premaligne celler [19], endelig, er selen også involvert i skjoldbruskkjertelen funksjon, T-celle immunitet, og spermatogenese [18], og er en kompetitiv antagonist av potensielt kreftfremkallende tungmetaller som arsen og kadmium [20], [21].
for å kunne vurdere risiko og fordeler forbundet med selen tilskudd for behandling og forebygging av lungekreft, gjennomførte vi en systematisk gjennomgang av selen inkludert kliniske, observerende, og preklinisk dokumentasjon. Også inkludert er en vurdering for potensielle interaksjoner med standard kjemoterapi og radiation- terapi
Metoder
Vi søkte følgende elektroniske databaser for alle nivåer av bevis knyttet til selen og lungekreft:. Pubmed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Cochrane, og National Library of Science and Technology. Vi brukte en bred mesh og søkeord tilnærming kombinere klinisk (lungekreft) og terapeutiske (selen) søkeord: «(Selen OR Seleno *) AND (Lung Svulst OR Lung Cancer ELLER Kjemoprevensjon OR Chemo *).» To søk ble utført av to uavhengige etterforskere (HR og DAK): den første søket ble gjennomført i mars 2009 og inkluderte alle de ovennevnte databaser. Fordi det første søket identifiserte relativt få studier av interesse i databasene CINAHL, AltHealth Watch, Cochrane og National Library of Science and Technology, den andre søke fokusert utelukkende på Pubmed og EMBASE. Den andre søke oppdatert det første søket i august 2009, og var begrenset til menneskelige forsøk.
Screening av studiene ble opprinnelig utført basert på tittelen gjennomgang. Ved usikkerhet, sammendrag og /eller Hele teksten ble også anmeldt. Bare engelsk språk publikasjoner ble inkludert. Menneskelige prøvelser måtte vurdere effekten av selen i en populasjon av hovedsakelig lungekreftpasienter med henblikk på behandling, primær eller sekundær forebygging, reduksjon av bivirkninger og toksisitet forbundet med kjemoterapi eller radiation- terapi, eller vurdering av mulige interaksjoner med disse terapier. Kliniske surrogat studier ble inkludert dersom de undersøkte endepunkter direkte relatert til lungekreft, patogenese, eller objektive markører vurdere sunne kroppsfunksjoner som hematologisk funksjon i lungekreftpasienter. Alle typer lungekreft (SCLC, NSCLC, mesothelioma) ble inkludert.
For å bli inkludert, observasjonsstudier måtte ha et objektivt mål på selen status, slik som serum, plasma, hår, negler, eller lungevev selen nivåer, og måtte undersøke risikoen for lungekreft enten prospektivt eller bli utført hos pasienter med lungekreft sammenligne selen status til pasienter uten kreft. På grunn av den høye muligheten for confounding, ble studier som undersøker inntak ekskludert. Prekliniske studier måtte gjennomføres i lungekreft modeller og måtte undersøke enten kreft effekter av selenocompounds, eller deres potensial for interaksjon med konvensjonell kjemoterapi eller radiation- terapi. Prekliniske studier ble kategorisert som «positiv», «negativ», «nøytral» eller «mixed». Begrepet «positive» betegner studier som ble funnet signifikante antikrefteffekter fra minst ett av de selenocompounds testet i modeller av lungekreft, alene eller additivt med andre agenter, «Negative» betegner studier som fant ingen signifikant gunstig effekt, og heller ikke noe bevis for skade. I fravær av rapporterte nivåer av betydning, ble forfatternes tolkning brukes til å veilede klassifisering. Studier som undersøkte surrogatmarkører ble inkludert hvis surrogat direkte relatert til lungekreft eller patogenesen.
Vi testet datauttrekk i to eksemplarer for å vurdere inter-forsker pålitelighet. Ved ferdigstillelse av data utvinning i to eksemplarer for åtti prosent av menneskelig nivå studier, var det ingen store uoverensstemmelser, og ytterligere duplisering av data utvinning ble funnet å være overflødig. Både kvalitet og effektdata ble hentet. Utvinning ark ble utarbeidet basert på konsern standarder for rapportering Trials (CONSORT) uttalelse, Newcastle-Ottawa skala (NOS), og utlignet for Vurdering av fysiske eksperimenter om homeopati (SAPEH) for menneskelige forsøk, observasjonsstudier og prekliniske studier henholdsvis [22], [23], [24], [25]. RCT ble også vurdert for kvalitet ved hjelp av Jadads scoring system [26].
En tredje søket ble gjennomført i Pubmed og EMBASE fra begynnelsen til slutten av oktober 2009 for å identifisere artikler knyttet til selen og interaksjoner med legemidler som brukes i kreftbehandling lunge og /eller strålebehandling, uavhengig av krefttype. Studie typer inkludert kliniske studier, observasjonsstudier, kasusrapporter og prekliniske studier. Data ble hentet ved hjelp av styrt datauttrekk ark og analysert for informasjon vedrørende farmakokinetikk og interaksjoner.
Statistical Analysis
. For randomiserte kontrollerte forsøk, ble utfallet data samlet ved hjelp av tilfeldige effekter modeller vektet med den inverse variansen i Comprehensive Meta-analyse versjon 2, biostatens, Englewood, NJ, USA. Resultatene er presentert som odds ratio med 95% konfidensintervall. Heterogenitet ble vurdert gjennom I
2 statistikken.
Resultater
Av 3494 poster skjermet, ble 130 poster inkludert full analyse og vurdering. Sytti-åtte fulltekstartikler og en konferanserapport ble valgt for deltakelse i effektanalyse. Femtien artikler ble inkludert i interaksjoner analyse. Figur 1 viser et flytskjema over litteratursøk og studievalg
Preklinisk dokumentasjon. Mekanisme og former for selen
Førti-en studier som undersøker effekten av selen i prekliniske modeller av lungekreft ble inkludert for å bedre vurdere virkningsmekanismen gjennom hvilken selen utøver sin effekt med hensyn til kreftutvikling. Av disse 37 viste resultater støtter en anticancer-effekt for selen, viste to blandede resultater tyder på både pro- og anti-cancereffekter, viste negative resultater antyder skade fra selen bruk, og en viste ingen signifikante resultater i begge retninger. Det var 12 forekomster av studier som støtter et anticancer-effekt for selen in vivo; ti studier funnet effekter på cellulær redoks status, glutation peroksydase, og /eller tioredoksin-aktivitet; syv studier støttet antiproliferative virkninger eller veksthemming; åtte studier støttet proapoptotiske effekter, seks studier støttet cytotoksiske effekter, fire studier støttet antimetastatic, anti-invasive effekter; to studier viste en evne til å øke overlevelses; og en studie støttet en anticancer effekt for selen via potensering av immunforsvar. Spesielt, en studie funnet blandede effekter slik at selen var i stand til å utøve anticancer-effekter in vivo når dyrene ble utsatt for tobakks nitrosamine NNK, men ikke når de utsettes for sigarettrøyk [27]. En studie viste ingen effekt på tumorvekst, men fant at selen redusert kroppsvekt i behandlede dyr til 85% av kontrollgruppen gruppe [28], og en studie funnet at selen både økt glutation med demping av den cytotoksiske effekt av dokosaheksaensyre (DHA) [29]. De tre mest brukte former for selen var pXSC, natrium selenitt, og selenomethionine /selenized gjær. Se tabell S1.
Surrogat Trials
studier som undersøker effekten av selen tilskudd på surrogatmarkører for lungekreft hos risikopopulasjoner og i lungekreftpasienter har vist økning i serum og vev selen nivåer, øker i glutation, og forbedret immunologisk funksjon. Yu funnet at selen beriket riskaker (300 mcg /d) effektivt økt serum og hår selen 178% og 194,8% henholdsvis økt serum glutationperoksidase (GSH Px) 155,7%, og redusert lipidperoksidasenivåer 74,5% sammenlignet med placebo [30] . Selen behandling reduserte også tilfeldig DNA-syntese (UDS) sammenlignet med kontroller, noe som indikerer mindre DNA-skade, og en høyere kapasitet for DNA-reparasjon [30]. Xu funnet at selenized gjær tilsvarende 300 mcg /d selen i 14 dager betydelig økt nøytrofil oksydativ metabolsk aktivitet (som mål for anti-tumor effekt) og kjemotakse i lungecancerpasienter, sammenlignet med grunnlinjen i behandlingsgruppen, men ikke i kontrollgruppen [ ,,,0],31].
observasjons~~POS=TRUNC Evidence
Twenty-ni rapporter om 26 observasjonsstudier ble inkludert, tre potensielle og 23 retrospektive eller tverrsnittsstudier. To prospektive og 14 retrospektive eller tverrsnittsstudier støtter en invers sammenheng mellom selen status og risiko for lungekreft, mens en prospektiv og ni retrospektive eller tverrsnittsstudier viste ingen signifikant effekt. Disse studier er oppført i tabellene S2 og S3.
Fem av de nevnte studiene ovenfor funnet at høyere nivåer selen kan også være forbundet med lungekreft, noe som tyder på en mulig bifasisk virkning for selen eller en U-formet dose-effekt kurven selv om dette beviset er noe svak i dag. Fire studier antydet en ikke-signifikant trend eller ikke-signifikant økt risiko med økende vev nivåer selen [32], [33], [34], [35], og en studie fant signifikant økt risiko for lungekreft i både den høyeste og de laveste kvartil av plasma selen [16]. Det er vanskelig å fastslå noen klar effekt utover et visst cutoff poeng siden studiene brukt ulike kvartil cut-poeng, og to studier unnlatt å rapportere cut-poeng helt. Men i to av studiene var det ikke-signifikant økt risiko for lungekreft hos personer med serum selen mellom 54-121 ng /ml [34], og på nivåer 129,3 ng /ml (12,93 mcg /dL) [ ,,,0],33]. JABLONSKA rapporterte betydelig økt risiko for lungekreft i både de 50 ng /ml (OR 1,90, 95% CI 1,30 til 2,77), så vel som i de med plasma selen 90 ng /mL (OR 10.32, 95% CI 1.88 -138,2), sammenlignet med de mellom 50-69 ng /mL [16]. Se tabell S2.
Kontrollerte forsøk med mennesker
Av de fem randomiserte kontrollerte studier inkludert, tre undersøkte selen for primær forebygging av lungekreft, en undersøkt selen for sekundærforebygging i resected tidlig stadium lungekreftpasienter, og en undersøkt effekten av selen i forbindelse med cisplatin for behandling av kreft, inkludert lungekreft. Pooling data fra to studier var Nutritional Prevention of Cancer (NPC) og selen og vitamin E Cancer Prevention (VELG) studier viste at selen ikke hadde noen generell innvirkning på oddsen for lungekreft, odds ratio (OR) 0,93 (95% konfidensintervall intervallet 0,61 til 1,43); Oddsen for de andre kreftformer som var de primære endepunktene til disse studiene, OR 1,51 (95% KI 0,70 til 3,24); og oddsen for alle forårsake død, OR 0,93 (95% KI 0,79 til 1,10). Tabeller S2 og S3 gi en beskrivelse av studiedesign og utfall.
Av RCT, nærings Prevention of Cancer (NPC) prøve presenterer den sterkeste bevis til støtte for selen tilskudd for å forebygge kreft. NPC studien var en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie opprinnelig utviklet for å undersøke effekten av 200 mcg selen som selen beriket gjær i 4,5 år på non-melanom hudkreft tilbakefall i 1312 pasienter med en historie med ikke-melanom hudkreft [36]. Rettssaken klarte ikke å vise noen signifikant effekt på hudkreft, men ble uventede positive resultater funnet for forekomsten av andre kreftformer, blant annet lungekreft. Analysen ble utført ved flere tidspunkter følgende: på 6,4 år, total kreftforekomst og dødelighet ble betydelig redusert, RR 0,63 (95% KI 0,47 til 0,85) og RR 0,50 (0,31 til 0,80), henholdsvis. Risiko for lungekreft ble også betydelig redusert, RR 0,47 (0,22 til 0,98). Total dødelighet var ikke-signifikant redusert, RR 0,79 (0,61 til 1,02) [36], [37]. På 7,4 år, reduksjon av totale kreftforekomst og dødelighet forble signifikant, mens det var en ikke-signifikant reduksjon i risikoen for lungekreft. Men når analysert ved tertiles av baseline serum selen, det var en risikoreduksjon på 49% i samlet kreftrisiko i den laveste tertile (≤105.2 ng /ml), en ikke-signifikant 30% risikoreduksjon i midten tertile, og en ikke -significant 20% økt risiko i det høyeste tertile (≥121.6 ng /ml). Fordelen med selen i laveste tertile bare forble signifikant på 7,9 år, HR 0,42 (0,18 til 0,96) [38].
Motsatt SELECT fant at selenomethionine alene eller i kombinasjon vitamin E hadde ingen signifikant effekt på risikoen for å utvikle lungekreft i en innstilling av primærforebygging: selen, HR 1,12 (95% KI 0,73 til 1,72); selen pluss vitamin E, 1,16 (0,76 til 1,78) [9]. Denne studien var en stor, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter studie utført i 35,533 menn som undersøkte selen, vitamin E, begge, eller placebo primært for forebygging av prostatakreft, men inkludert forekomst av lungekreft, andre primærkreftformer, diabetes, kardiovaskulære hendelser og død som sekundære utfall. Den Linxian, Kina chemoprevention rettssaken fant heller ingen effekt fra en lav dosering kombinere beta karoten, alfa-tokoferol, og selen ved doser ett femtinitti ganger USA anbefalte daglige rasjon (RDA) for 5,25 år [39]. I funnene presentert på American Society of Clinical Oncology i 2010, Karp rapporterte ingen signifikante effekter fra bruk av selen på lungekreft tilbakefall i resected pasienter med andre primærtumor rate på 1,91 /4,11 per 100 person år i selen gruppen og 1.36 /3.66 for placebo [40]. Fem år progresjonsfri overlevelse var 72% for selen mot 78% for placebo [40].
Til slutt, en prøve undersøker effekten av selen i forbindelse med cisplatin kjemoterapi funnet ut at selen redusert toksisitet av kjemoterapi [41 ]. Selen i form av kappa-selenocarageenan redusert leukopeni og nefrotoksisitet indusert ved cisplatinbehandling, og reduserte krav til blodtransfusjoner (0 vs 62 +/- 38 ml, p 0,05 selen vs kontrollgruppe). [41]
Sikkerhet og terapeutiske Hensyn: diabetes
Nyere funn basert på store studier og observasjonsstudier tyder på at selen kan øke risikoen for diabetes. Dette ble rapportert av både NPC og SELECT prøvelser. NPC studie fant en 55% økt risiko for diabetes blant selen supplert fag, HR 1,55 (95% KI 1,03 til 2,33) [42], mens SELECT rettssaken rapportert en liten ikke-signifikant økt risiko for diabetes blant selen gruppen, RR 1,07 (99% CI 0,94 til 1,22) [9]. Begge studiene benyttet selen hovedsakelig i form av selenomethionine, enten i isolasjon eller som selenized gjær, i doser betydelig lavere enn den gjeldende sikre øvre grense på 400 mcg /d [43]. I NPC rettssaken, ble en eksponering-respons gradient funnet over tertiles av baseline plasma selen nivå, med risiko høyest i toppen tertile av baseline plasma selen nivå (≥121.6 ng /ml, HR 2,70, 95% KI 1,30 til 5,61), men ikke-signifikante funn i de under dette nivået [42]. Karp et al ikke vist noen sammenheng mellom selen og diabetes [40].
NPC rettssaken rapporterte ikke-signifikant økt risiko for føflekkreft, blærekreft, brystkreft, hode og nakke kreft, og lymfom og leukemi [ ,,,0],44]. Andre studier har ikke bekreftet denne foreningen [9], [40].
Bivirkninger
Tegn og symptomer på selenosis (selen toksisitet) inkluderer kløe, negle, sprøtt hår og negler, og hvitløk pust, og har blitt rapportert at serum nivåer selen 1000 ng /ml tilsvarer daglig inntak 910 mcg [36], [45]. Ved de doser som brukes terapeutisk i intervensjonsstudier, har milde bivirkninger vanligvis begrenset til dermatologiske og gastrointestinale symptomer rapportert [36], [46]. SELECT rettssaken også rapportert signifikant økt forekomst av alopecia (1,28, 99% KI 1,01 til 1,62) og mild til moderat eksem (RR 1,17, 1,00 til 1,35) i selen gruppen, men ikke det andre grupper, inkludert en som hadde en kombinasjon selen pluss vitamin E [9].
Interaksjoner med kjemoterapi og /eller strålebehandling
Tabell 1 gir en oversikt over effekten av ulike selen former og kjemoterapeutiske medikamentkombinasjoner i spesifikke cellelinjer
in vitro product: [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55]. Effektene oppsummert inkluderer en kombinasjon indeks (CI) mellom de to stoffene, hvis rapportert, og når ingen CI ble rapportert en beretning om enten en positiv eller negativ innvirkning på neoplastisk cellevekst av kombinasjonen.
det legges vekt her på farmakokinetikken endringer og bivirkninger rapportert i litteraturen av de ulike selen former og kjemoterapi narkotika brukes i behandling av lungekreft.
in vivo
studier
Tabell S4 oppsummerer resultatene av samtidig kjemoterapi og selen tilskudd
in vivo
. Den mest overbevisende bevis basert på fire separate studier er for beskyttelse mot nefrotoksisitet i cisplatin med selen administreres minst en time før cisplatin [56], [57], [58], [59]. I to studier, selen supplementation tillatt for administrering av høyere doser av cisplatin, økt overlevelse og redusert motstand cisplatin [60], [61]; Disse funnene støttes av en RCT som fant redusert nefrotoksisitet ved samtidig bruk av selen og cisplatin terapi [41].
Kliniske studier
Selen farmakokinetikk hos mennesker som etterforskes av Fakih et al er oppsummert i tabell 2 [62], [63]. Tre studier undersøkte selen tilskudd i kombinasjon med kjemoterapi med varierende utfall inkludert: redusert nefrotoksisitet og leukopeni; bedre respons på kjemoterapi, forbedret immunforsvar; og mangel på effekt på irinotecan farmakokinetikk i en studie [41], [62], [64]. Tabell S5 presenterer en oppsummering av disse studiene. Ingen av studiene rapporterte skadelige interaksjoner mellom selen og kjemoterapi.
Strålebehandling
Flere studier har funnet positive resultater med bruk av natrium selenitt, doseområdet 200-500 mcg /dag for opp til 10 uker, for å redusere lymfødemer [65], [66], [67], [68], [69]. Pasienter studert omfattet både arm lymfødem etter brystoperasjon og interstitiell endolaryngeal ødem post stråling og kirurgi i hode og hals svulster. Radioterapi ble funnet å redusere selen nivåer i gynekologisk stråling, men med tillegg av natriumselenitt ved en dose på 500 ug /dag, ble funnet å rette opp denne mangel og forbedre antioksidant status [70], [71], [72]. I tillegg ble supplering med natriumselenitt funnet å redusere stråling indusert diaré og forbedre overlevelse [73]. En liten studie som undersøkte natrium selenitt på 5000 mcg /dag fant selen for å fungere som en radioprotecant for friske celler, og redusere forekomsten av mukositt og xerostomia i hode og hals kreftpasienter som får strålebehandling [74].
Diskusjoner
resultatene fra vår gjennomgang tyder på at selen tilskudd kan gi fordel blant enkelte personer med risiko for kreft, men dens forbindelse med økt risiko for diabetes warrants forstandig bruk og videre undersøkelser av dette stoffet. NPC test viste at selen tilskudd kan redusere risikoen for kreft, inkludert lungekreft blant de med lavere serum selen ( 106 ng /ml) [38], og en andre studie i lungekreftpasienter med lavt serum selen (~70.4 ng /ml) funnet gunstige effekter på leukopeni, hematologisk toksisitet, og nefrotoksisitet forbundet med cisplatin terapi [41]. NPC rettssaken rapportert en sammenheng mellom med høyere nivåer selen ( 121,6 ng /ml) og økt risiko for diabetes [42], imidlertid, og dette bekreftes av observasjons funn [75]. I behandlingen av kreft, kan selen redusere toksisitet og bivirkninger forbundet med cisplatin og strålebehandling [41].
Flere viktige spørsmål rundt selen tilskudd og kreftforebygging krever ytterligere forklaring. Disse inkluderer fastsettelse av dose-effekt-forholdet, terapeutisk dose, optimale nivåer selen, og det beste målet på selen dekningen.
Dose-effekt Curve
Resultatene fra NPC prøving og seksten observasjons studier tyder på at moderate, men ikke svært høye nivåer selen kan redusere risikoen for lungekreft. I NPC rettssaken, fagene i den laveste tertile av serum selen ved baseline ( 106 ng /ml) hadde signifikant lavere risiko for lungekreft når gitt selen, HR 0,42 (95% KI 0,18 til 0,96), mens de i den høyeste tertile ( 122 ng /ml) hadde ikke-signifikant økt risiko, HR 1,25 (95% KI 0,49 til 3,21) [38]. I tillegg ble det rapportert om ikke-signifikant økt risiko med høyere selen status eller tilskudd i NPC prøving og fire observasjonsstudier [32], [33], [34], [35], [38], men bare en observasjons studien viste dette med statistisk signifikans [16]. Det synes derfor at selen har sine sterkeste chemopreventive virkninger i populasjoner med lavere baseline selen status, og at over en viss terskel, kan det være av begrenset nytte: dette ble foreslått av en delstudie innenfor NPC rettssaken: 400mcg var ikke mer effektiv enn placebo i redusere risikoen for lungekreft, selv om det forhøyede serum nivåer selen lenger enn 200mcg dose, til 250 ng /ml sammenlignet med 200 ng /ml av 200mcg dose [12].
A 2004 meta-analyse av 16 observasjons fant også at selen hadde en beskyttende effekt i første rekke i populasjoner hvor gjennomsnitt inntaket er lav. Samlet sett relative risikoen for lungekreft for høyeste versus laveste inntaket gruppene var 0,74 (95% KI 0,62 til 0,88) (p 0,01), med høy definert som ≥100 ng /ml serum selen eller ≥55 mcg /d inntak [ ,,,0],8]. Men denne effekten var signifikant bare i områder hvor befolkningen serumnivåene var også lav, RR 0,72 (0,56 til 0,93) (s 0,01), og den forsvant i områder hvor befolkningen selen nivåer var høyere (mer enn 100 mcg /L eller inntak . 55 mcg /d) RR 0,86 (0,65 til 1,15) [8]
de avvikende effekter rapportert mellom NPC og velg prøvelser kan også forklares i sammenheng med baseline selen status. Forfattere av SELECT rettssaken bemerket: «NPC rettssaken ble gjennomført hos menn som er valgt for mangelfulle nivåer av selen, og funnet ut at selen var mest forebyggende i menn med de laveste baseline nivåer selen; SELECT menn generelt var fylt i selen ved baseline, med median serum nivåer selen av 135 ng /ml vs 113 ng /ml i NPC «[9]. Det bør bemerkes at i henhold til den tredje National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes III), gjennomsnittlig plasma selen konsentrasjoner i USA er 123 +/- 17 ng /ml [76], som plasserer en stor andel av den amerikanske befolkningen i høy tertile ifølge NPC kategorisering
Effekt på diabetes
NPC rettssaken rapportert en betydelig økt risiko for diabetes forbundet med selen tilskudd som var mer uttalt blant de med serum selen . 121,6 ng /mL [42]. Nyere bevis hentet fra store kohortstudier som den tredje National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes III) har bekreftet en slik sammenheng mellom høyere selen status og diabetes, justert OR 7,64 (95% KI 3,34 til 17,46) blant pasientene i høyeste kvartil av serum selen status (≥147 mcg /l) i forhold til de i den laveste kvartil ( 124 mcg /L) [75]
Beregninger av optimale inntaket inkludert anbefalte daglige rasjon, for tiden satt til. 55 mcg for voksne [17], er basert på dosen induserende «metning eller maksimering av GPX-en aktivitet» [43], men flere forskere har siden oppfordret revurdering av disse anbefalingene. Det har blitt antatt at selen kan øke GPX (glutation) aktivitet som en «kompenserende respons til oksidativ skade» [43] indusert av selen i seg selv snarere enn som en terapeutisk effekt. Med andre ord, kan selen i høye doser har pro-oksydant aktivitet.
