Abstract
Bakgrunn
Thyreoideahormoner kan påvirke risikoen for kreft gjennom sin rolle i celledifferensiering , vekst og metabolisme. En studie av sirkulerende skjoldbrusk hormoner støtter denne hypotesen i forhold til prostatakreft. Vi foretok en prospektiv analyse av skjoldbrusk hormoner og prostatakreft risiko i Alpha-Tocopherol, betakaroten Cancer Prevention (ATBC) Study.
Metoder
Innenfor ATBC Study, en randomisert kontrollert studie av α-tokoferol og β-karoten kosttilskudd og kreftforekomst hos mannlige røykere, ble 402 prostata kreft tilfeller samplet. Kontrollene ble matchet 02:01 til tilfeller på alder og dato for blodprøvetaking. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) av prostatakreft ble estimert for kvintilene av serum total og fri tyroksin (T4), thyroid-stimulerende hormon (TSH), thyroid bindende globulin (TBG), og etter kategorier tyreoideastatus
Resultater
Men med serum høyere TSH hadde en redusert risiko for prostatakreft sammenlignet med menn med lavere TSH (Q5 vs Q1-4. OR = 0,70, 95% KI: 0,51 til 0,97,
p = 0,03
). Når T4 og TSH-målinger ble kombinert for å definere menn som hypothyroid, euthyroid eller hypertyreose, hypothyroid menn hadde en lavere risiko for prostatakreft sammenlignet med euthyroid menn (OR = 0,48, 95% CI = 0,28 til 0,81,
p = 0,006
). Vi observerte ingen sammenheng mellom hyperthyroid status og risiko, selv om antallet hyperthyroid menn med prostatakreft var liten (n = 9).
Konklusjoner
I denne prospektive studien av røykere, menn med forhøyet TSH og de er klassifisert som å være i en hypothyroid tilstand var på redusert risiko for prostatakreft. Fremtidige studier bør undersøke sammenhengen i andre populasjoner, spesielt ikke-røykere og andre rasemessige /etniske grupper
Citation. Mondul AM, Weinstein SJ, Bosworth T, Remaley AT, Virtamo J, Albanes D (2012) Sirkulasjons tyroksin, thyroid-stimulerende hormon, og hypothyroid Status og risiko for prostatakreft. PLoS ONE 7 (10): e47730. doi: 10,1371 /journal.pone.0047730
Redaktør: Sharon A. Glynn, National University of Ireland Galway, Irland
mottatt: 03.07.2012; Akseptert: 14. september 2012; Publisert: 30 oktober 2012
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Dette arbeidet ble ble støttet av USA Public Health Service (kontraktsnummer N01-CN-45165, N01-RC-45035, N01 -RC-37004, og HHSN261201000006C) fra National Cancer Institute, Department of Health and Human Services, og med midler fra den egenutført Research Program av National Cancer Institute. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tyreoideahormonene trijodtyronin (T3) og dens prohormone tyroksin (T4) er antatt å fremme kreftutvikling gjennom deres viktige rolle i celledifferensiering, vekst og metabolisme [1]. Hormonene også fremme tumorindusert angiogenese [2], og har vist seg å øke prostatacancer celleproliferasjon
in vitro product: [3], [4]. Thyroid-stimulerende hormon (TSH) fremstilles ved den fremre hypofysen for å regulere T4 sekresjon fra skjoldbruskkjertelen, og er et viktig tiltak laboratorium for å bestemme tyreoideastatus [5]. Hos personer med normal skjoldbruskkjertelen, T4 og TSH handle på en negativ feedback loop [5]; dermed er en hypothyroid tilstand definert som å ha lav T4 men høy TSH, og hyperthyroid status er definert som å ha høy T4 men lav TSH (figur 1) [6]. Det er en hypotese at menn som er hypothyroid kan være en redusert risiko for prostatakreft, mens hyperthyroid menn kan ha en økt risiko.
Noen kliniske eller epidemiologiske studier har undersøkt denne hypotesen. En tverrsnittsstudie fant at i forhold til menn med lav grad av prostata kreft eller benign prostatahyperplasi (BPH), de med Gleason ≥8 sykdommen hadde forhøyet TSH nivåer [7]. Tilsvarende, et annet tverrsnitts studie viste høyere sirkulerende T3 i prostata krefttilfeller sammenlignet med kontroller [8]. Bare to prospektive studier undersøkte sammenhengen mellom skjoldbrusk hormoner eller status og risiko for prostatakreft [9], [10]. En observert at menn med selvrapportert thyreoideasykdom hadde økt risiko for prostatakreft, men denne studien ikke skille mellom hypothyroid eller hyperthyroid statene [9]. Den eneste studien av sirkulerende skjoldbrusk hormon nivåer og prostatakreft funnet en invers sammenheng mellom TSH konsentrasjon og risiko (avanserte saker ble ikke undersøkt separat) [10].
Vi gjennomførte derfor en prospektiv analyse i Alpha-Tocopherol, betakaroten Cancer Prevention (ATBC) studie for å undersøke sammenhengen mellom individuelle sirkulerende skjoldbrusk hormoner, samt skjoldbruskkjertelen status og risiko for prostatakreft.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
ATBC Study (clincailtrials.gov identifikator: NCT00342992) var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, primær forebygging studie utført for å undersøke effekten av tilskudd med α-tokoferol og β-karoten om kreftforekomst [11 ]. Kaukasiske mannlige røykere (n = 29 133) fra sørvestlige Finland ble rekruttert mellom 1985 og 1988. Men var mellom 50-69 år ved baseline og røkt minst 5 sigaretter per dag som en del av innmelding kriterier. Menn var ikke kvalifisert hvis de tidligere hadde hatt kreft eller annen alvorlig sykdom ved påmelding, eller om de rapporterte dagens bruk av kosttilskudd som inneholder vitamin E ( 20 mg), vitamin A ( 20 000 IE), eller β-karoten ( 6 mg). Menn som ble rekruttert til studien ble tildelt en av fire grupper basert på en 2 × 2 faktoriell design: 1) α-tokoferol (dl-α-tocoferylacetat, 50 mg /dag), 2) β-karoten (20 mg /dag), 3) både kosttilskudd, eller 4) placebo. Prøve deltakerne ble supplert i 5-8 år, inntil døden, eller til rettssaken ble avsluttet 30. april 1993. Selv om rettssaken er avsluttet, oppfølging pågår gjennom den finske Kreftregisteret og Registeret Dødsårsaks. Ved påmelding, deltakere fullførte spørreskjemaer om generelle risikofaktorer, røyking og medisinsk historie, samt en food-frekvens spørreskjema. Deltakerne hadde også høyde og vekt målt og en overnatting fastende blodprøve samlet.
Prostata krefttilfeller ble identifisert ved kobling med den finske Kreftregisteret, som gir nesten 100% komplett hendelsen kreft konstatering i Finland [12]. Journaler for de tilfeller diagnostisert før september 2001 ble gjennomgått av en eller to studie onkologer for å bekrefte diagnosen og iscenesettelse, med senere saker til april 2005 basert bare på finsk Kreftregisteret. Vi tilfeldig samplet 402 prostatakreft saker fra de som ble diagnostisert i minst 3 år etter behandlingsstart, for å minimere muligheten for omvendt kausalitet. Kontrollene ble samplet fra ATBC Studien deltakerne som var i live og kreft-fri på det tidspunkt saken ble diagnostisert og ble matchet 02:01 saker på alder (+/- 1 år) og dato for blodprøvetaking (± 30 dager). Etter eksklusjon av 3 tilfeller og 2 kontroller med utilstrekkelig prøve for analyse, 401 kasus-kontrollsett (n = 800 kontroller) forble for analyse. Saker ble definert som «aggressive» (n = 76) om de var TNM stadium III eller IV, AJCC stadium 3 eller høyere, eller Gleason sum 8 eller høyere. Stage eller Gleason sum informasjon var tilgjengelig for 57% av tilfellene.
Exposure Assessment
fastende serumprøver ble innsamlet ved start og ble lagret ved -70 ° C. TSH, T4, og skjoldbruskbindende globulin (TBG), den største transportør av T4 i omløp, ble målt ved hjelp av Immulite 2500 immunoanalysesystemet i laboratoriet av Dr. Alan Remaley i NIH Clinical Center. Hvert parti av prøvene inneholdt 05:56 blindet kvalitetskontroll (QC) prøver av sammenslått serum fra ATBC Study. De inter- og intra-batch CV var som følger: 6,6% og 8,0% henholdsvis for T4; 3,3% og 5,2% henholdsvis for TSH; 5,1% og 8,8%, henholdsvis for TBG. Analysereferanseområdet for T4, TSH, og TBG, henholdsvis, var som følger: 4,0 til 12,5 mg /dL, 0,4 til 4,0 μIU /ml, 13-39 ug /ml. Gratis T4 ble beregnet ut fra målt total T4 og TBG bruke en masseaksjon ligning [13].
Statistical Analysis
Betinget logistisk regresjon ble brukt for å estimere odds ratio og 95% konfidensintervall av prostatakreft av kvintilene av total T4, fritt T4, TSH, og TBG. Vi evaluerte trenden på tvers av kategorier ved å modellere medianen av hver kategori som en kontinuerlig variabel og evaluere sin statistisk signifikans ved hjelp av Wald test. Vi har også undersøkt sammenhengen mellom hypo- eller hypertyreose kontra normal skjoldbruskkjertelen og risiko for prostatakreft. Det var for få menn med klinisk hypo- eller hypertyreose å undersøke klinisk og subklinisk sykdom separat. Derfor gruppert vi klinisk eller subklinisk sykdom sammen, og definert en hypothyroid tilstand så høye TSH nivåer og normale eller lave T4 nivåer, og hyperthyroid status som lav TSH med normal eller høy T4 nivåer. Normalområdet for TSH ble definert som 0,3 til 3 μIU /mL, og normalområdet for T4 ble definert som 4,6 til 12 ug /dl. Vi valgte å definere normalområdet for TSH snevrere enn analysen referanseområde basert på en American Association of Clinical Endokrinologer forslaget favoriserer dette området for å definere normal skjoldbruskkjertelen [6]. Alle modellene var under forutsetning av at de samsvarende faktorer (alder og dato for blodprøvetaking)
Følgende faktorer som er hypoteser eller kjent for å være assosiert med enten prostatakreft eller skjoldbrusk hormon nivåene ble inkludert i de multivariable modeller:. Serum konsentrasjoner av total kolesterol, α-tokoferol, β-karoten og retinol, sigaretter per dag, år røykte, familiehistorie med prostatakreft, fritid fysisk aktivitet, body mass index (BMI), høyde, utdanningsnivå, sivilstatus, urban bolig, og inntaket av total energi, frukt, grønnsaker, rødt kjøtt, alkohol, kosttilskudd vitamin D, og tilskudd av kalsium. Ytterligere justering for randomiserte studien intervensjon oppdraget (α-tokoferol eller β-karoten behandlingsgruppen) endret ikke resultatene. PSA-måling er ikke inkludert fordi PSA screening ikke var tilgjengelig på det tidspunktet denne kohorten ble etablert, og fortsetter å være uvanlig i Finland.
For skjoldbrusk hormoner som viser eller foreslå en viktig effekt forening, gjennomførte vi stratifisert analysene etter kategorier ( median vs. ≥median, unntatt intervensjon status og familiehistorie) av alder, α-tokoferol og β-karoten intervensjon oppdrag, høyde, BMI, sigaretter per dag, baseline og oppfølging serum retinol, familiehistorie med prostatakreft , og tiden mellom blodprøvetaking og sak diagnose. Stratifisert analysene ble utført ved bruk av ubetinget logistisk regresjon justert for samsvarende faktorer. Hovedmodell Resultatene var uendret når denne tilnærmingen ble anvendt i stedet for betinget logistisk regresjon, noe som gjør forspente anslag usannsynlig. Statistiske interaksjon ble vurdert ved hjelp av likelihood ratio test.
Etikk erklæringen
ATBC Studien ble godkjent av institusjonelle gjennomgang styrene ved både US National Cancer Institute og det finske National Public Health Institute, og skrevet informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne.
Resultater
Kjennetegn på studiepopulasjonen av saksstatus er vist i tabell 1. saker og kontroller ikke skiller seg markert med unntak av saker som er mer sannsynlig å ha hatt en familiehistorie med prostatakreft og inntar færre frukt og grønnsaker (tabell 1). Karakteristika for studiepopulasjonen ved kvintilene serum T4 og serum TSH er vist i tabellene 2 og 3, respektivt. Menn med høyere T4 tendens til å være eldre, har høyere serum kolesterol, α-tokoferol og β-karoten og lavere serum retinol, var mer utdannet og fysisk aktiv, mer sannsynlig å bli gift eller bruke kosttilskudd og mindre sannsynlighet for å leve i en bymiljø, og hadde lavere alkoholforbruk enn menn med lavere T4 (tabell 2). Menn med høyere TSH tendens til å ha høyere serum kolesterol, α-tokoferol, og retinol, lavere β-karoten konsentrasjoner var mindre fysisk aktive, mer utdannet og sannsynlig å leve i et urbant miljø, hadde lavere rødt kjøtt forbruk, men høyere alkoholforbruk, og mer sannsynlig å ta kosttilskudd enn menn med lavere TSH (tabell 3).
Vi har observert en svak positiv sammenheng mellom total og fri T4 og risiko for generelle prostata kreft som var ikke statistisk signifikant (Tabell 4). Foreningen for total T4 dukket sterkere for aggressive tilfeller og for både generelle og aggressiv prostatakreft, ble assosiasjoner dempes noe med multivariabel regulering (tabell 4). Det var ingen sammenheng mellom TBG og risiko for enten samlet eller aggressiv prostatakreft (tabell 4).
Det var et forslag om at TSH var knyttet til risikoen for prostatakreft samlet, men ikke aggressiv sykdom ( tabell 4). Menn i høyeste kvintil av TSH var på ca 30% lavere risiko enn menn i den laveste kvintil, mens menn i kvintilene 2-4 så ut til å ha risiko lik som menn i en
st kvintil (tabell 4). Splitte toppen kvintilen i to desil er definert av TSH ≥2.85 μIU /ml viste OR og 95% CI er på 0,79 (0,45 til 1,37) og 0,52 (0,29 til 0,95) for desil 9 og 10 (vs. desil 1), henholdsvis. Kombinere kvintilene 1-4 for en referent kategori viste at menn med TSH ≥2.2 μIU /ml hadde en statistisk signifikant redusert risiko for prostatakreft sammenlignet med menn med TSH 2,2 μIU /ml (multivariabel justert OR = 0,70, 95% KI: 0,51 til 0,97,
p = 0,03
).
Når T4 og TSH-målinger ble kombinert for å definere menn som å være i en hypothyroid, euthyreoide eller hyperthyroid hormonelle tilstand, fant vi at menn som var hypothyroid (dvs. TSH≥3.0 μIU /ml og T4 4,6 ug /dl) hadde en statistisk signifikant redusert risiko for total prostatakreft i forhold til euthyroid menn (Tabell 4). Vi observerte ingen sammenheng mellom hyperthyroid status og risiko, selv om antallet tilfeller i denne gruppen var liten (tabell 4). Det var for få tilfeller av aggressiv prostatakreft i enten hypothyroid eller hyperthyroid kategorier for å undersøke dem separat (dvs. n = 4 og n = 1, henholdsvis). Da vi brukte strengere analysen referanseområdet for å definere menn som hyper- eller hypothyroid, observerte vi en tilsvarende redusert risiko for prostatakreft for hypothyroid menn (OR = 0,55, 95% CI = 0,28 til 1,08,
p = 0,08
).
Utforskende analyser av T4 som stratifisert etter potensielle effekten modifikatorer avdekket en sterkere, statistisk signifikant positiv sammenheng med prostata kreftrisiko blant menn som fikk ATBC trial β-karoten supplement (Q5 vs Q1 OR = 1,82, 95% CI = 01.03 til 03.24) sammenlignet med de som ikke ble supplert (Q5 vs Q1 OR = 0,68, 95% CI = 0,39 til 1,20,
p for samhandling = 0,02
). Dessuten kan den positive sammenhengen har vært begrenset til menn som var høyere, selv om samspillet var ikke statistisk signifikant (
p for samhandling = 0,17
, data ikke vist). Stratifisert analysene å granske TSH viste at invers assosiasjon var begrenset til menn som var eldre (≥57 år: Q5 vs Q1 OR = 0,53, 95% CI = 0,30 til 0,92; 57 år: Q5 vs Q1 OR = 1,09, 95% CI = 0,60 til 1,98,
p for interaksjon = 0,002
). Den inverse sammenheng mellom TSH og prostatakreft dukket sterkere blant menn som røykte færre sigaretter daglig ( 20 sigaretter: Q5 vs Q1 OR = 0,60, 95% CI = 0,31 til 1,09; ≥20 sigaretter: Q5 vs Q1 OR = 0,86 , 95% CI = 0,52 til 1,45,
p for samhandling = 0,08
). Vi har også observert en statistisk signifikant invers sammenheng mellom TSH og risiko blant menn som hadde lavere serum retinol og de som var randomisert til prøve β-karoten supplement, selv om disse interaksjoner ikke var statistisk signifikant (
p for samhandling = 0,13 og 0,27
, henholdsvis). For få saker ble kategorisert som hyperthyroid å tillate subgruppeanalyser. På grunn av de mulige interaksjoner med trial β-karoten intervensjon for T4 og TSH, men undersøkte vi sammenhengen mellom hypothyroid status og risiko for prostatakreft stratifisert ved β-karoten tilskudd og fant ingen forskjell (hypothyroid vs. euthyreoide: nei β- karoten OR = 0,49, 95% CI = 0,23 til 1,04, p-karoten supplert OR = 0,46, 95% CI = 0,22 til 0,96;
p for interaksjon = 0.93
)
Diskusjoner
Vi har observert at menn med klinisk eller subklinisk hypothyroid status som definert basert på nyere endokrinologiske retningslinjer [6] var på redusert risiko for prostatakreft sammenlignet med menn med normal skjoldbruskkjertelen. Tilsvarende observerte vi at menn med de høyeste konsentrasjonene av TSH (som indikerer en hypothyroid tilstand) var lavere risiko for prostatakreft. Disse funn er i overensstemmelse med foregående laboratorie og epidemiologiske data tyder på at skjoldbruskkjertelhormoner påvirker prostata kreftrisiko [3], [4], [7] – [10]. Et godt karakterisert biologisk mekanisme gjennom hvilken det kan forekomme innebærer T4 og T3 binding til plasmamembranen reseptoren grin αvβ3, som aktiverer forskjellige pro-kreftfremkallende reaksjonsveier, inkludert PI-3K og MAPK /ERK1 /2, og øker celleproliferasjon og angiogenese [ ,,,0],2]. Viktigere, inte αvβ3has vært innblandet i prostata kreft metastase [14].
Den inverse sammenhengen mellom TSH og risiko dukket begrenset til eldre menn, og var sterkere blant menn som røykte mindre, selv om samspillet med røyking var ikke statistisk signifikant . Imidlertid er den observerte fritt interaksjonen biologisk plausibel gitt som har vist seg å røyke å være assosiert med høyere T4-nivåer, så vel som lavere TSH og en lavere risiko for hypotyroidisme [15] – [18]. Nyere studier har vist at røyking er assosiert med lavere nivåer av skjoldbrusk autoantistoffer, som tyder på at røyking kan være omvendt assosiert med den autoimmune prosess som er antatt å forårsake tyreoidforstyrrelser [16]. Vi observerte også at den positive sammenhengen mellom T4 og risiko for prostatakreft var sterkere blant menn supplert med β-karoten, et funn som kan ha en biologisk basis. Retinolbindende protein 4 (RBP4) transporterer retinol (som dannes av den sentriske spalting av β-karoten) i sirkulasjon og komplekser med transthyretin (TTR), en av bærermolekyler til T4 [19]. Gitt at serum retinol var 6% høyere i menn supplert med β-karoten [20], oppregulering av både RBP4, og som et resultat av dens dimer kompleks med TTR, er mulig. Selv om dette er spekulativ og T4-prostatakreft-β-karoten interaksjon vi funnet kan skyldes tilfeldigheter, vil ytterligere undersøkelse av den biologiske forholdet mellom P-karoten og tyroidhormoner være nyttig.
Sterke av vår studie inkluderer vår måling av skjoldbrusk hormon konsentrasjoner i en CLIA-sertifisert klinisk laboratorium ved hjelp prospektivt-samlet serum, god kvalitetskontroll funn, utelukkelse av tilfellene diagnostiseres innen 3 år etter blodprøvetaking for å minimere omvendt årsakssammenheng, og vår detaljerte opplysninger om potensielle konfunderende faktorer. Vår undersøkelse ble også begrenset i noen henseender. Studiepopulasjonen var begrenset til røykere basert på de opprinnelige hypoteser og utforming av den overordnede ATBC forebygging rettssaken. Det er bevis senker imidlertid at røyking serum TSH og kan øke risikoen for en hyperthyroid tilstand samtidig redusere risikoen for hypothyroid sykdom [15] – [18]. Selv om vi ikke observert interaksjon (
p = 0,47
) mellom røyking intensitet (dvs. sigaretter røykte daglig) og T4, fant vi at den inverse sammenhengen mellom TSH og prostatakreft var sterkere blant menn som røykte mindre. Hvis det stemmer, tyder dette funnet at våre resultater kan ha blitt svekket av røykestatus av vår befolkning, og at en sterkere hypothyroid-prostatakreft forhold kan eksistere i ikke-røykere. Det bør også bemerkes imidlertid at våre funn er i samsvar med de fra en tidligere studie som inkluderte både røykere og ikke-røykere [10]. Selv om vi undersøkte aggressiv prostatakreft tilfeller separat, hadde vi begrenset statistisk styrke til å påvise beskjedne assosiasjoner med aggressiv sykdom, og var ikke i stand til å undersøke sammenhengen mellom hypo- eller hyperthyroid status og risiko for aggressiv sykdom, noe som større studier bør ta. Vi var bare i stand til å undersøke skjoldbrusk hormon nivåer fra blod samlet på ett tidspunkt, som kan eller ikke kan være representative for den enkeltes vanlige hormonnivåer gjennom hele voksenlivet eller hormonnivået i løpet av etiologisk relevant tidsperiode.
I denne prospektiv undersøkelse av røykere, ble en hypothyroid hormonell tilstand assosiert med en lavere risiko for prostatakreft. Fremtidige studier bør gjennomføres i andre populasjoner, spesielt ikke-røykere og andre etniske-rasistiske grupper, og bør spesielt vurdere sammenhengen mellom klinisk og subklinisk hypothyroid status og aggressiv prostatakreft.
