Abstract
Nivåer av enzymer som bestemmer testosteron katabolisme som CYP3A4 har blitt assosiert med prostatakreft (PCA) risiko. Selv om noen studier har knyttet
CYP3A4 * 1B
allelet, et gen polymorfisme som endrer CYP3A4 uttrykk nivå, med PCa risiko, andre har feilet, noe som tyder på at flere genetiske varianter kan være involvert. Uttrykk av CYP3A4 er i stor grad på grunn av aktivering av pregnan X reseptor (PXR). Spesielt rs2472677 og rs7643645
PXR
polymorfismer endre CYP3A4 uttrykk nivåer. For å vurdere om
PXR-HNF3β Twitter /T (rs2472677),
PXR-HNF4 /G plakater (rs7643645), og
CYP3A4 * 1B plakater (rs2740574) polymorfismer er forbundet med PCa en case-kontroll-studie ble utført. Den multiple testing analyse viste at
PXR-HNF4 /G
polymorfisme var assosiert med høyere nivåer av prostataspesifikt antigen (PSA) hos pasienter med PCa (OR = 3,99, p = 0,03). Denne foreningen var sterkere hos pasienter diagnostisert i en alder av 65 år eller eldre (OR = 10,8, p = 0.006). Selv om
CYP3A4 * 1B /* 1B
genotype ble overrepresentert i PCA pasienter, ble ingen forskjeller observert i hyppigheten av dette og
PXR-HNF3β Twitter /T lene mellom kontroller og saker. Videre ble ingen signifikant sammenheng funnet mellom disse polymorfismer og PSA, Gleason grad, eller svulst lymfeknutemetastase
Citation. Reyes-Hernández OD, Vega L, Jiménez-Ríos MA, Martínez-Cervera PF, Lugo- García JA, Hernández-Cadena L, et al. (2014) De PXR rs7643645 Polymorphism er forbundet med risiko for økte prostataspesifikt antigen nivåer i prostatakreftpasienter. PLoS ONE 9 (6): e99974. doi: 10,1371 /journal.pone.0099974
Redaktør: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, USA
mottatt: 08.01.2014; Godkjent: 20 mai 2014; Publisert: 12 juni 2014
Copyright: © 2014 Reyes-Hernandez et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av CONACyT (www.conacyt.gob.mx) stipend nummer 13756. de bevilgende myndighet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser.: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den nest vanligste kreftformen i verden i hanner og en av de vanligste dødsårsakene hos menn (IARC 2008). Årsaken til sykdommen involverer flere faktorer, blant annet etnisitet, alder, familiens historie, og genetiske og miljømessige faktorer [1], [2]. Det har blitt fastslått at steroid hormonnivåer, spesielt androgener, påvirker risikoen for utvikling av PCa [3], [4]. Testosteron og dihydrotestosteron overveiende dets metabolitt samvirke med androgen-reseptoren, noe som fører til ekspresjon av gener som er involvert i veksten av prostata og spredning av prostatakreftceller [5]. Flere cytochromes P450s (CYPer) er involvert i syntesen og katabolisme av hormoner, slik som testosteron [6]. Biotilgjengeligheten av dihydrotestosteron er redusert med CYP3A4, som formidler 2
β
-, 6β-, og 15β- hydroksylering av testosteron i leveren og prostata [7] – [9]. Derfor har det blitt antatt at et lavt nivå og /eller redusert CYP3A4-aktivitet kan resultere i en lavere evne til å inaktivere testosteron favorisere dens omdannelse til dihydrotestosteron og øke risikoen for utvikling av PCa. Faktisk, redusert ekspresjon av CYP3A4 er blitt funnet i prostatiske vev fra PCA-pasienter sammenlignet med 93% for godartet epitel, og bare 75% av prostatatumorer uttrykt CYP3A4 [10].
interindividuell variasjon i CYP3A4-nivåer på opptil til 60-fold er blitt rapportert [11], [12], og det har blitt foreslått at mesteparten av variasjonen kan forklares av genetiske faktorer [13].
CYP3A4
genet er svært polymorfe, og til dags dato, 43 forskjellige
CYP3A4
polymorfismer har blitt rapportert (https://www.cypalleles.ki.se/), hvorav
CYP3A4 * 1B
er en av de mest vanlige.
CYP3A4 * 1B
er en enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) (rs2740574) som introduserer en A til G substitusjon i posisjon -290, som ligger i den nifenipine spesifikk respons element av arrangøren av
CYP3A4
genet. Mens noen studier har rapportert assosiasjoner mellom
CYP3A4 * 1B
allel og høyere klinisk grad av PCa [14], [15], mens andre ikke har klart å observere en sammenheng mellom tilstedeværelsen av
CYP3A4 * 1B
polymorfisme og prostatakreft mottakelighet [16], [17]. Kontroversielle data om foreningen av
CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A4-aktivitet har også blitt rapportert [18], [19], noe som tyder på at andre genetiske varianter kan være involvert, slik som transkripsjonsfaktorer som medierer CYP3A4 uttrykk.
pregnan X reseptor (PXR, NR1I2) er et medlem av steroid kjernereseptoren familie av ligand aktivert transkripsjonsfaktorer. Aktivert-PXR danner en heterodimer med 9-cis-retinsyre X-reseptor (RXR) og binder seg til en nukleær reseptor responselement i den 5′-flankerende region av sine målgener. Induksjon av CYP3A4 er i stor grad på grunn av aktivering av PXR [20]. Derfor kan genetiske varianter av
PXR
som endrer PXR protein nivåer eller dens trans potensial ha en viktig innflytelse på CYP3A4 uttrykk. Flere
PXR
polymorfismer har blitt beskrevet til nå, men bare et fåtall har en effekt på CYP3A4 funksjon. Blant dem, fant vi rs2472677 og rs7643645. Den rs7643645 SNP ligger i HNF4 bindingssetet av arrangøren av
PXR
genet og har vært assosiert med redusert PXR og CYP3A4 mRNA nivåer samt CYP3A4 aktivitet. Den rs2472677 varianten ligger i HNF3β bindingssetet av den samme promotor og resulterer i økt PXR mRNA nivåer samt basal CYP3A4-aktivitet [21]. For praktiske formål, i denne studien den rs7643645 varianten vil bli kalt
PXR-HNF4 Twitter /G eller
PXR-HNF4 /WT
og rs2472677 varianten vil bli kalt
PXR-HNF3β Twitter /T eller
PXR-HNF3β Twitter /WT.
Så langt har det ikke vært noen rapporter i litteraturen som utforsker en mulig sammenheng mellom
PXR
polymorfismer og PCa . Derfor utførte vi en case-control studie for å undersøke om
CYP3A4 * 1B
,
PXR-HNF4 /G
, og
PXR-HNF3β Twitter /T allel varianter assosiert med en risiko for å utvikle PCa i meksikanske menn.
Materialer og metoder
Study befolkningen
i denne studien brukte en sykehusbasert case-control design. Saken gruppen ble rekruttert fra National Institute of Cancer og inkluderte 99 pasienter med histologisk bekreftet diagnose på PCa. Kliniske egenskaper, for eksempel Gleason grad, prostata-spesifikt antigen (PSA) nivåer ved diagnosetidspunktet, digital rektal undersøkelse (DRE, i henhold til de American Urological Association anbefalinger), tumor lymfeknutemetastase (TNM) [22], og alder ved tidspunktet for diagnose ble oppnådd fra journal. Kategorier av kliniske karakteristika ble definert som følger: PSA to grupper, (cut point, 10 ng /ml); Gleason grade to grupper (klippepunktet, 7); og TNM to grupper (TNM≤2 og TNM≥3) [15]. Kontrollgruppen bestod av 144 pasienter med ingen historie med noen kreft, inkludert prostatakreft, med en PSA 4,0 ng /ml, normal DRE, og ble rekruttert fra Juárez Hospital. Alle fag var ubeslektede menn (selvrapportering) mellom 60 og 76 år. The National Institute of Cancer og de Juárez Hospital etiske komiteer godkjent studien og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle fag. Den komplette kliniske og genetiske per pasient data finnes i saksdokumenter (tabell S1 og S2).
DNA-ekstraksjon
Genomisk DNA ble isolert fra 5 ml fullblod ved hjelp av en natrium perklorat /kloroform ekstraksjon metoden. I korthet ble DNA ble fremstilt ved å kombinere hver blodprøve med 35 ml lysebuffer [320 mM sukrose, 5 mM MgCl
2, 1% (v /v) Triton X-100, 10 mM Tris-HCl, pH 8] . Den nukleære pellet ble oppsamlet ved sentrifugering ved 2000 x g i 10 min og deretter resuspendert i 2 ml av oppløsning B [150 mM NaCl, 60 mM EDTA, 1% (w /v) natriumdodecylsulfat, 400 mM Tris-HCl, pH 8]. Suspensjonen ble blandet med 0,5 ml av 5 M natriumperklorat og deretter inkubert ved 65 ° C i 30 minutter. Etter inkubering ble 2 ml kloroform tilsatt, og blandingen ble sentrifugert ved 1400 x g i 10 min. Den vandige DNA-innehold øvre fase ble utfelt ved tilsetning av 2 volumdeler 100% etanol og vasket med 70% etanol. DNA ble så resuspendert i 200 pl 10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, pH 7,4, og kvantifisert ved å måle absorbansen ved en bølgelengde på 260 nm.
genotyping
genotyping av
CYP3A4 * 1B
,
PXR-HNF3β
, og
PXR-HNF4
ble utført av real-time PCR ved hjelp av en StepOne real-Time PCR System med TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems, USA). PCR ble utført ved anvendelse av 5 ul av TaqMan PCR Universal Master Mix, 0,25 ul primer-sonde blanding (inneholdende 36 uM av hver primer og 8 pM av fargestoff-merket probe), og 20 mikrogram av DNA-templat. Den endelige reaksjonsvolum ble brakt til 10 ul med H
2o. Førti PCR-sykluser av følgende parametere ble anvendt: initial denaturalization ved 95 ° C i 10 min og 15 s ved 92 ° C, og deretter 60 ° C i 1 min. Etter hver amplifikasjon en allelisk diskriminering ble gjort for å bestemme genotypen til hvert individ. De primere og prober sekvenser for
CYP3A4
var som følger: 5′-TGGAATGAGGACAGCCATAGAGA-3 «(fremover), 5′-AGTGGAGCCATTGGCATAAAATCT-3» (bakover),
* 1A
probe ( VIC): AAGGGCAAGAGAGAG, og
* 1B
probe (FAM): AAGGGCAGGAGAGAG. For
PXR-HNF3β
: 5’GCACAAACATTTTCAATTTCAATGAAGTTCA-3 «(fremover), 5’CATTCGGAAGACTTATTCTATTCCTGTCT-3» (bakover),
PXR-HNF3β /WT
probe (VIC): CCATATTTTTTCTGATTAAA og
PXR-HNF3β /T
probe (FAM): CCATATTTTTTTTGATTAAA. For
PXR-HNF4
: 5′-CACCATGCTTAGCTACAGCTCTATT-3 «(fremover), 5’GGCAAGATCACAACATGGGAAGA-3» (bakover),
PXR-HNF4 /WT
probe (VIC): AAAATGGCCTGTGGTCC og
PXR-HNF4 /G
probe (FAM). TGGCCCGTGGTCC
statistisk analyse
statistisk analyse ble utført ved hjelp av Stata statistikkpakke (versjon 10.1, Stata Corp. , College Station, TX). T-test,
X
2
test eller Fishers eksakte test ble brukt for å vurdere om fordelingen av genotypefrekvensene av
CYP3A4 * 1B
,
PXR-HNF4
og
PXR-HNF3β
variert mellom saker og kontroller. For sammenligning av kliniske kjennetegn i tilfelle gruppen, ble ORS beregnet som et estimat av relativ risiko og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet ved hjelp av en bivariat logistisk modell. En verdi på p 0,03 ble ansett som statistisk signifikant etter gjen testing justering ved hjelp av Bonferroni korreksjon.
X
2
test ble også brukt til å vurdere avvik av allele frekvenser fra Hardy-Weinberg likevekt. Samspillet mellom alleler ble analysert ved hjelp av programvaren Plink V 1.07. Antallet (n) av saken populasjonen for hver forbindelse med kliniske karakteristika er angitt i tabellene.
Sensitiviteten og spesifisiteten av betydelige modeller ble estimert [23]. En cutoff på 50% for klassifisering av hendelsen og Receiver Operating Characteristic (ROC-kurve) ble brukt. Alle beregninger ble utført ved hjelp av STATA som post logistisk modell estimering.
Resultater
Kliniske kjennetegn ved de studerte fagene ble hentet fra pasientjournaler og er presentert i tabell 1. Ingen forskjeller ble observert i sivilstand eller alder mellom de to gruppene. Som forventet, prostata kreftpasienter presentert betydelig høyere nivåer av PSA enn i kontrollgruppen (167 vs. 1,73 ng /ml, henholdsvis) så vel som en høyere score for DRE klasse III.
Analyse mellom case og kontrollgrupper
genotypefrekvensene av
CYP3A4 Hotell og
PXR
mellom prostatakreftpasienter og kontroller er vist i tabell 2. Alleler for
PXR
var i Hardy-Weinberg likevekt (HWE), men
CYP3A4 * 1B
var bare i HWE i kontrollgruppen (data ikke vist).
CYP3A4 * 1B /* 1B
genotype var bare til stede i prostatakreftpasienter. Det ble ikke observert forskjeller for
CYP3A4 * 1A /* 1B
eller
CYP3A4 * 1A /* 1A
genotyper mellom begge gruppene. Dessuten, når
PXR
polymorfismer ble sammenlignet mellom case og kontrollgruppene, ingen forskjeller i genotypefrekvensene for enten
PXR-HNF3β
eller
PXR-HNF4
alleler ble observert.
Vi deretter bestemmes fordelingen av den kombinerte
CYP3A4 Hotell og
PXR
allele varianter. Personer med den kombinerte genotyper
CYP3A4 * 1B /* 1B Hotell og
PXR-HNF4G /G
, eller
CYP3A4 * 1B /* 1B Hotell og
PXR-HNF3β
vekt /vekt, var bare til stede i tilfelle gruppen. For andre kombinasjoner, ble det ikke observert forskjeller mellom kontroll- og saksgrupper (Tabell 3).
Analyse blant tilfeller
Stratifisering av
CYP3A4 Hotell og
PXR
genotyper og PSA, Gleason grad, og TNM poengsum blant prostatakreftpasienter er vist i figur 1 og tabell S3. Det var ingen forskjeller i
CYP3A4
genotype ved sammenligning av PSA eller Gleason grad. Tjuefem prosent av prostatakreftpasienter med TNM≥3 var heterozygote for
CYP3A4
variant og hadde en OR på 3,16 i forhold til
* 1A /* 1A
genotype, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant (p = 0,10) (tabell S3). For de
PXR-HNF4
genotype, en sammenslutning av
PXR-HNF4 Twitter /G variant med høyere PSA nivåer ble observert i tilfelle gruppe (figur 1 og 2). Personer med PSA 10 ng /ml var
WT /G plakater (49,2%) og
G /G plakater (34,92%) med ORS av 2,46 (p = 0,10) og 3,99 (p = 0.03), respektivt. På den annen side, sekstito prosent av tilfellene med TNM≥3 var heterozygote for
PXR-HNF4
allelet med en OR på 2.96, men dette resultatet var ikke statistisk signifikant. Ingen foreninger ble observert for
PXR-HNF4
genotyper med Gleason grad. Ptil, Gleason grade og TNM rille verdier ble ikke forbundet med
PXR-HNF3β
genotype blant PCA pasienter. For å bestemme kraften i denne studien for
PXR-HNF4
polymorfisme en maktanalyse ble utført, og en 1-β verdi på 84 ble oppnådd (figur 3).
Case gruppe ble kategorisert som følger: PSA to grupper, (cut point, 10 ng /ml); Gleason grade to grupper (klippepunktet, 7); og TNM to grupper (TNM≤2 og TNM≥3). ORS ble beregnet som et estimat av relativ risiko og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet ved hjelp av en bivariat logistisk modell. PSA, prostata-spesifikt antigen. TNM, noder tumor lymfe metastase. * P = 0,03
Individer fra tilfelle gruppen ble genotypet for
PXR-HNF4 Twitter /G variant og delt i grupper etter deres genotype. 20 personer samsvarer med homozygot
PXR-HNF4-WT /WT
, 45 samsvarer med heterozygot
PXR-HNF4-WT /G
, og 28 samsvarer med
PXR-HNF4-G /G
. Dataene ble analysert ved hjelp av Mann Whitney U-test. Horisontal linje viser medianen.
WT /WT vs WT /G
, p = 0,05;
WT /WT vs G /G
, p = 0,02.
Det ble også ansett som den pseudo R2, logistiske modellen (R2 = 0,0432). For et utvalg på 93 personer strøm beregnet var 0,84.
En sterkere assosiasjon mellom
CYP3A4
genotype og Gleason og TNM karakterer i pasienter med diagnosen i en alder av 65 år eller eldre har blitt rapportert tidligere [15]. Derfor undersøkte vi foreningen av
CYP3A4 Hotell og
PXR-HNF4
genotyper med kliniske egenskaper mellom individer diagnostisert i en alder av 65 år eller eldre. For å sammenligne resultatene med de som tidligere rapportert, var en dominerende modellen brukes (dvs. WT versus heterozygote og homozygote for variant).
Ingen sammenheng mellom
CYP3A4
genotyper og PSA eller Gleason grad ble observert. Men menn med
* 1B
allelet viste en økt risiko for å få en høyere TNM poengsum (OR = 2,2), men den statistiske analysen indikerte at denne foreningen var ikke signifikant (tabell 4). Tabell 5 viser ORS sammenligne
PXR-HNF4 Anmeldelser –
WT
til
PXR-HNF4 WT /G Hotell og
PXR-HNF4 -G /G
i kombinasjonen (dominerende modellen). Dataene indikerer at menn med G variant viste en økt risiko for å få høyere PSA nivåer (OR = 10,8; p = 0,006). Sensitivitet og spesifisitet analyse viser at 84% av personer over 65 år med WT /G eller G /G genotype vil ha en høy risiko for å presentere høyere nivåer av PSA.
PSA, prostata -spesifikke antigen. TNM, noder tumor lymfe metastase.
aComparing de med
WT versus
de med
G /G Hotell og
WT
/
G
genotyper (dominerende modellen).
* Logistic modell.
n, nr fag.
Ingen foreninger med Gleason grade og TNM poengsum ble identifisert. Samlet utgjør disse resultatene viser tydelig at PXR-
HNF4 /G
polymorfismer øke risikoen for å få høyere PSA-nivåer mellom kreft prostata pasienter.
Diskusjoner
Årsakene til prostatakreft kreft er fremdeles uklart og involverer flere faktorer, inkludert genetiske determinanter. Derfor er identifiseringen av genetiske risikofaktorer for prostatakreft mottakelighet viktig. Mange studier har fokusert på
CYP3A4
genet polymorfismer fordi dette enzymet deltar i testosteron metabolisme. I dagens case-control studie undersøkte vi om
CYP3A4 * 1B
variant var assosiert med flere klinikk karakteristikker av prostatakreft.
CYP3A4 * 1B
varianten var ikke i HWE i tilfelle gruppen som er mest sannsynlig på grunn av det overskytende av homozygot
CYP3A4 * 1B
genotype presentert i denne gruppen. Avvik fra HWE bør ikke være uventet, særlig når et allel er assosiert med en sykdom, som er tilfelle i denne studien. Faktisk, lignende studier viser data som ikke oppfyller folke lover Hardy-Weinberg [14], [15], [24]. Selv om
CYP3A4 * 1B /* 1B
genotype er overrepresentert i prostatakreftpasienter, ingen forskjeller ble observert i hyppigheten av dette allelet mellom kontroller og tilfeller (tabell S4). Dessuten ble det ikke observert sammenslutning av denne polymorfisme med PSA, Gleason grad, eller TNM. På den annen side har det blitt rapportert at forekomsten av PCa er høyere hos pasienter med benign prostatahyperplasi har
CYP3A4 * 1B
allelet i forhold til de som har
CYP3A4 * 1A
allelet [25]. Tatt i betraktning de ovennevnte, ville det være interessant å vurdere om denne tilknytningen er også til stede i den meksikanske befolkningen. En annen viktig faktor er den potensielle kliniske effekten av
CYP3A4 * 1B
variant av den individuelle respons på hormonterapi.
En tidligere studie rapporterte en sterkere assosiasjon mellom
CYP3A4 * 1B
genotype og Gleason grad og TNM poengsum hos pasienter diagnostisert i en alder av 65 år eller eldre [14], [15]. I den foreliggende pasienter befolkningen, den dominerende modellen analyse viste at personer diagnostisert i en alder av 65 år eller eldre, og med
CYP3A4 * 1B
allelet hadde en høyere risiko for en TNM≥3 (OR = 2,2). Men var denne økningen ikke statistisk signifikant. Dessuten gjorde denne studien ikke å finne en sammenheng mellom
CYP3A4 * 1B
polymorfismer og klinikk karakteristikker av prostatakreft. Andre studier har også unnlatt å vise en sammenheng mellom prostatakreft og dette allel variant [17]. Den funksjonelle betydningen av
CYP3A4 * 1B
polymorfisme har blitt studert ved hjelp av
in vitro Hotell og
in vivo
tilnærminger. Trans studier indikerer at -290A /G-variant resulterer i en økning i reporter genaktivitet, noe som tyder på at
CYP3A4 * 1B
polymorfisme er usannsynlig å redusere kapasiteten til å inaktivere testosteron og dermed øke risikoen for PCa utvikling [ ,,,0],26] [27]. Mer kontroversielle resultater angående
i er rapportert vivo
studier. Wandel og medarbeidere [19] viste en beskjeden forskjell i CYP3A4 aktivitet mellom afroamerikanere og europeiske amerikanere forbundet med
CYP3A4 * 1B
frekvens. Men Lamba og medarbeidere [28] fant ingen sammenheng mellom denne polymorfisme og CYP3A4 fenotype. Ball [29] rapporterte tilsvarende resultater. Mangelen på en korrelasjon kunne forklares med andre genetiske polymorfismer som er involvert i metabolismen hormon, så som de som er presentert på
CYP3A5
genet. Videre bør sekvensvariasjon av transkripsjonsfaktorer som modulerer ekspresjonen av CYP3A4 og andre hormon metaboliserende enzymer betraktes også. Spesielt kan PXR spille en viktig rolle, siden flere transportører og enzymer, inkludert CYP3A4, er under dens transkripsjonen regulering. I denne studien, verken
PXR-HNF4 /G
eller
PXR-HNF3β Twitter /T lene var overrepresentert i tilfelle gruppe. Imidlertid ble det observert en klar sammenheng mellom
PXR-HNF4 /G
allel og PSA nivåer. Vi fant ut at heterozygote og homozygote prostatakreftpasienter hadde en høyere risiko for å presentere høyere nivåer av PSA (OR = 2,46 og OR = 3,99, henholdsvis). Når analysen ble brukt til pasienter med diagnosen i en alder av 65 år eller eldre, den dominerende modellen analyse viste at personer med dette allelet presenteres en enda høyere risiko for å ha høy PSA nivåer ≥10 (OR = 10,8).
PXR-HNF4 plakater (69789A G) polymorfisme modifiserer en HNF4 bindingssetet ligger i
PXR
genet promoter, noe som resulterer i lavere PXR og CYP3A4 mRNA nivåer sammen med en reduksjon i CYP3A4 basal aktivitet [30]. På den annen side har det blitt vist at prostata vev fra prostata kreftpasienter som uttrykker lavere nivåer av PXR og CYP3A4 proteiner sammenlignet med godartet prostatavevet fra kontrollgruppen [31] [10]. Dette favoriserer mest sannsynlig omdannelsen av testosteron til dihydrotestosteron (DHT) som øker risikoen for å utvikle PCa samt prostatakreft markører slik som PSA. PSA er et medlem av kallikrein genet familien. Flere data indikerer at PSA er under androgene regulering. Induksjon av PSA mRNA er drevet av Mibolerone og DHT og inhibert av anti-androgener, noe som tyder på at denne effekten er androgen-reseptor-avhengig [32] [33] [34]. Når PSA skilles det forringer ekstracellulære proteiner tilrettelegge invasjonen av prostatakreftceller [35]. Ptil har vært mye brukt til å screene menn for PCa fører til en dramatisk reduksjon i PCA dødelighet. Imidlertid er dets bruk omstridt på grunn av sin grense for å skille mellom kreft og benign prostatahyperplasi, eller mellom lat og aggressiv cancer resulterer i overdetection og overbehandling. De foreliggende resultatene skal forstås ved å vurdere de ovennevnte.
I tillegg til CYP3A4, regulerer PXR uttrykket av andre gener som er involvert i steroid hormon metabolisme, slik som CYP17 og CYP24A1, som kan redegjøre for endringer i testosteron biotilgjengelighet [ ,,,0],36] [37].
PXR-HNF4 /G
allelfrekvenser i kontrollgruppen var 0,37, som er lik den som er observert for kaukasiere (0,36) [30]. I motsetning til dette, dette allel frekvens i prostata kreft gruppen var 0,56. Men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant. Likevel, tilstedeværelse av
PXR-HNF4 /G
allel er høy i begge populasjoner, kaukasiske og meksikanere, og derfor ville det være interessant å undersøke mulige assosiasjoner av denne polymorfisme og legemiddelmetabolisme samt andre patologier.
Interessant, pasientene homozygote for
CYP3A4 * 1B
allelet var også homozygot for
PXR-HNF4 /G
allel. Derfor undersøkte vi om en epistasis fenomenet ble involvert, og fant at de to alleler ikke samhandler.
I sammendraget, er den første som viser denne studien at tilstedeværelsen av
PXR-HNF4 /G
allelet øker risikoen for å ha høyere nivåer av PSA hos pasienter med prostatakreft. Det er også den første studien som evaluerer, i en meksikansk befolkningen, foreningen av
CYP3A4 Hotell og
PXR
genet polymorfismer med PCa. I samsvar med tidligere studier, dagens data tyder på at
CYP3A4 * 1B
polymorfisme ser ut til å være et gen med lav penetrans og derfor har moderate effekter på risikoen for å utvikle prostatakreft. Til slutt bør fremtidige studier utføres for å vurdere PXR varianter rolle ved PCA utvikling.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Kliniske og genetiske per pasient resultater (tilfeller)
Doi. 10,1371 /journal.pone.0099974.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Kliniske og genetiske per pasient resultater (kontroller)
Doi. 10,1371 /journal.pone.0099974.s002 plakater (docx)
tabell S3.
Forholdet mellom
CYP3A4 Hotell og
PXR
genotyper og kliniske kjennetegn blant tilfeller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099974.s003 plakater (DOC)
Tabell S4.
CYP3A4 Hotell og
PXR
allele frekvenser
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099974.s004 plakater (DOC)
Takk
Vi takker Humberto García Ortiz for hans teknisk assistanse.
