Abstract
Bakgrunn
Hypermethylation av CpG øyer i tumor suppressor genet spiller en viktig rolle i kreftutvikling. Mange studier har vist at hypermethylation i promoterregionen av
RARβ
genet kan bli funnet med høy forekomst i tumorvev og autologe kontroller som tilsvarende ikke-tumor lungevev, spytt og plasma av NSCLC. Men med lite antall deltakere inkludert i den enkelte studie, er det statistisk styrke begrenset. Følgelig utførte vi denne meta-analysen til ytterligere asses forholdet av metylering utbredelsen mellom kreft vev og atuologous kontroller (tilsvarende ikke-tumor lungevev, spytt og plasma).
Metoder
publiserte artikler om
RARβ
genet promoter hypermethyltion ble identifisert ved hjelp av et systematisk søk strategi i PubMed, EMBASE og CNKI databaser. Den samlede odds ratio (OR) på
RARβ
promoter metylering i lungekreft vev versus autologe kontroller ble beregnet.
Resultater
Til slutt, elleve artikler, inkludert 1347 svulst vevsprøver og 1137 autologe kontroller ble inkludert i denne meta-analyse. Den samlede odds ratio på
RARβ
promoter metylering i kreftvev var 3,60 (95% KI: 2,46 til 5,27) sammenlignet med autologe kontroller med tilfeldig effekt modell. Sterk og signifikant korrelasjon mellom svulstvev og autologe kontroller av
RARβ
genet promoter hypermethylation utbredelse på tvers av studier (korrelasjonskoeffisient 0,53) ble funnet.
Konklusjon
RARβ
promoter metylering kan spille en viktig rolle i karsinogenese av NSCLC. Med betydelig metylering utbredelsen sammenheng mellom svulstvev og autolog av dette genet, kan metylering deteksjon være en potensiell metode for å søke biomarkør for NSCLC
Citation. Hua F, Fang N, Li X, Zhu S, Zhang W, gu J (2014) En meta-analyse av forholdet mellom
RARβ
Gene Arrangøren Metylering og ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 9 (5): e96163. doi: 10,1371 /journal.pone.0096163
Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA
mottatt: 27 november 2013; Godkjent: 04.04.2014; Publisert: 05.05.2014
Copyright: © 2014 Hua et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet av tilskudd fra National Natural Science Foundation of China (til XBL) (nr 81302002). Vitenskap og teknologi grunnlaget for Tianjin Municipal Health Bureau (til JDG) (2010KZ040). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft, sto for 100 millioner dødsfall og 120 millioner forekomst per år på verdensbasis, er den ledende årsak til kreft dødsfall [1]. Generelt er lungekreft delt i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og små-celle lungekreft i henhold til patologien. Prognosen ved NSCLC, sto for 80-85% av lungekreft, er dårlig for mangel på effektive tidlig diagnose metoder [2]. Nylig, CpG øy metylering av tumorsuppressorgener promotorer er funnet å være viktig for karsinogenese i mange typer karsinomer inkludert NSCLC [3]. DNA-metylering er en biokjemisk prosess som involverer tilsetning av en metylgruppe til thecytosine eller adenin DNA-nukleotider. DNA-metylering kan påvirke transkripsjon av tumorsuppressorgener på to måter. For det første kan det metylerte DNA fysisk hindre binding av transkripsjonelle proteiner til genet itsel [4]. For det andre kan være mer viktig, kan metylert DNA være bundet av proteiner kjent som metyl-CpG-bindende domene proteiner (MBDs) [5]. MBD proteiner deretter rekruttere flere proteiner til locus, som histone deacetylases og andre kromatin remodeling proteiner som kan endre histoner, og dermed danner kompakte, inaktive kromatin, betegnes heterochromatin [6].
RARβ
-genet er et typisk tumorsuppressorgen som koder retinsyrereseptor-beta, et medlem av skjoldbrusk-steroid hormon reseptor underfamilien, som hører til nukleær reseptor superfamilien. Proteinet kodet for av dette genet kan binde retinsyre, den biologisk aktive form av vitamin A som medierer cellulære signallings i embryonisk morfogenese, cellevekst og differensiering [7]. Nyere studier har vist at hypermethylation i promoter-regionen i
RARβ
genet kan bli funnet med høy forekomst i svulstvev og autologe kontroller som tilsvarende ikke-tumor lunge vev (CNTLT), spytt og plasma av NSCLC. Men med lite antall deltakere inkludert i de enkelte studier, er det statistisk styrke begrenset. Således, en meta-analyse om forholdet på
RARβ
promoter metylering mellom lungekreft vev og autologe kontroller ble utført for bedre å kunne identifisere korrelasjonen av metylering status mellom kreftvev og autologe prøver.
Metoder
studier identifikasjon
Utvelgelsesprosedyren prosedyren~~POS=HEADCOMP av de aktuelle artiklene ble vist i figur 1. Papers om
RARβ
genet promoter CpG island hypermethylation i NSCLC, publisert før februar 2013 ble identifisert ved å søke PubMed, EMBASE og CNKI databaser. Den «ikke-småcellet lungekreft /NSCLC» «methylaiton /hypermethlation» og «
RARβ /RAR-beta
» ble brukt som MeSH og fritekst ord når du søker databasene. Inklusjonskriterier: ikke-småcellet lungekreft pasienter med histologi eller cytologi konformasjon; Metylering ble oppdaget ved metylering-specifec PCR (MSP) eller kvantitativ MSP (q-MSP); Metylering satsen i kreftvev og autologe kontrollene vil bli trukket i de opprinnelige studiene som inngår i denne meta-analysen. Alle potensielt relevante artikler ble vurdert i fulltekst papir og alle referanser av inkluderte artikler ble skannet for ytterligere analyse ifølge Cochrane håndbok for systematisk [8].
Data utvinning
Informasjon om de generelle egenskaper og metylering utbredelsen av de opprinnelige inkluderte studiene ble hentet. For generelle kjennetegn: Den første forfatter, utgivelsesår, tidsskrifter, rase av de inkluderte fag, mener eller median alder av de inkluderte pasientene ble metylering deteksjonsmetoder all registrert. For metylering utbredelse i kreftvev og autologe kontroller:
RARβ
promoter metylering hastighet eller antall metylert (M) og unmethylated (U) prøver i kreftvev og autologe kontroller ble alle hentet fra de inkluderte studiene. Metyleringen prevalens (MP) ble beregnet i henhold til formelen PM = M /(M + U) x 100%. All informasjon detaljene ble hentet av to korrekturlesere (FH og NZF) og deretter kontrollert av den tredje anmelder (JDG).
Statistisk analyse
odds ratio (OR) for hver enkelt studie ble beregnet ved formelen OR = (a /b) /(c /d). (A = antall av denaturert prøver i tumorvev b = antall unmethylated prøver i tumorvev; c = antall metylert i kontroll vev og d = antall unmethylated i kontroll vev). Den OR og dens 95% konfidensintervaller (CI) av
RARβ
promoter hypermethylation i kreftvev i forhold til autologe kontroller (CNTLT, spytt og plasma) for de inkluderte studiene ble slått sammen med Stata /SE 11,0 (StataCorp LP, https://www.stata.com) statistikk programvare. Statistisk heterogenitet blant artikler inkludert i denne meta-analyse ble evaluert ved I
2 [9] .Without betydelig heterogenitet (I
2 50%), ble fast-effekt metode som brukes for å samle data. Omvendt, med betydelig heterogenitet mellom studiene ble random-effekt metode (Dersimonian-Laird metoden) tatt til basseng OR. Metylering utbredelsen sammenheng mellom kreft vev og autolog klinisk kontroll (CNTLT, spytt og plasma) ble evaluert av Spearman rang korrelasjon test. Og publikasjonsskjevhet ble vurdert av Begg trakten tomten og Egger test [10]
Resultater
Generelle karakteristikker av inkluderte studiene
Til slutt, elleve artikler [11] -. [ ,,,0],21], inkludert 1347 svulst vevsprøver og 1137 autologe kontroller ble inkludert i denne meta-analyse. (Figur 1). Av de 11 artiklene som inngår i denne meta-analysen, 6 ble utført i kinesiske fastlandet, to var i Taiwan, to i USA og ett i Italia. Median metylering utbredelsen av
RARβ
genet arrangøren var 47,56% og 17,50% i kreftvev og autologe kontroller, henholdsvis (tabell S1). De generelle karakteristikker av de inkluderte artiklene var viste i Tabell1.
Pooled resultatene av denne meta-analysen
Betydelig heterogenitet ble funnet på tvers av de inkluderte studiene (jeg
2 = 72,8 %). Følgelig er tilfeldig-effekt modellen ble tatt i pooling OR. I denne meta-analysen, samlet odds ratio på
RARβ
promoter metylering i kreftvev var 3,60 (95% KI: 2,46 til 5,27, p = 0,000) versus autologe kontroller med random-effekt modell (figur 2) . Sensitivitetsanalysen ble også gjort ved å utelate en enkelt studie under tilfeldig effekt modell. Men ingen vesentlige endringer av OR og det 95% KI ble funnet i sensitivitetsanalyse som viste at den samlede odds ratio var ikke følsom for en enkelt studie.
Subgruppeanalyser
Med betydelig heterogenitet på tvers av de inkluderte studiene (jeg
2 = 72,8%), undergruppen analyse av denne meta-analyse ble utført i henhold til rase (Øst-Asia, kaukasisk) og styringsmuligheter (tilsvarende ikke-tumor lunge vev, spytt og plasma). I subgruppeanalyse, de betydelige sjanser for
RARβ
promoter metylering i tumorvev ble bare endret når du sammenligner sputum (OR = 1,33, 95% KI: 0,98 til 1,80,
P
= 0,120) og hos personer med kaukasisk etnisitet (OR = 2,38, 95% KI: 0,71 til 7,92,
P
= 0,159, Tabell 2). Imidlertid bør avslutningen av sputum kontroll og kaukasisk etnisitet undergruppe tolkes med forsiktighet da bare to og en artikler med små motiver ble inkludert i disse undergruppene analyse.
Metylering utbredelsen korrelasjon
metylering prevalensen var mye høyere i svulstvev (Meidan metylering prevalens 47,56%) sammenlignet med autologe kontroller (Meidan metylering prevalens 17,50%) av
RARβ
genet (figur 3). Og vi har også funnet betydelige
RARβ
genet promoter hypermethylation utbredelsen sammenheng mellom svulstvev og autologe kontroller blant de inkluderte studiene (korrelasjonskoeffisient 0,53) (figur 4). Det betyr at jo mer metylering prosent i svulstvev og mer metylering prosent i autologe kontroller.
publiseringsskjevheter
Ingen statistisk signifikant publikasjonsskjevhet ble oppdaget av begger trakten tomten og Egger tester (t = 0,70, p = 0,500) (figur 5).
Diskusjoner
Lungekreft er ledende årsak til kreft relatert dødelighet på verdensbasis med 100 millioner dødsfall og 120 millioner diagnoser i år 2009 [22]. Uten effektiv tidlig diagnose metode, prognosen for NSCLC er relativt dårlig med en 5-års overlevelse på mindre enn 15% [2]. CpG island metylering av tumorsuppressorgener arrangører har vist seg å være viktig for kreftutvikling og tidlig arrangementer i mange typer karsinomer inkludert NSCLC.
RARβ
genet er en typisk anti-tumor genet som koder retinsyrereseptor beta, et medlem av skjoldbrusk-steroid hormon reseptorunderfamilien av kjernefysisk reseptor super. Proteinet kodet for av dette genet kan binde retinsyre, den biologisk aktive form av vitamin A som medierer cellulære signallings i embryonisk morfogenese, cellevekst og differensiering. Dette genet ble alltid vært stillhet ved sin promotor-DNA hypermethylation på sin promoter region som fysisk kan hindre binding av transkripsjonelle proteiner til genet i seg selv.
Forholdet mellom kreftvev og autologe kontroller som CNTLT, plasma og sputum for dette genet var ikke klar med små objekter i de enkelte studiene. Så, utførte vi denne meta-analyse, som kan styrke den statistisk styrke til å kvantifisere hypermethylation-sykdom foreningen ved å samle data fra åpne publiserte artikler. I denne meta-analysen, har vi endelig tatt elleve artikler med 1347 svulst vevsprøver og 1137 autologe kontroller til bassenget i odds ratio på metylering prevelance. Den samlede odds ratio på
RARβ
promoter metylering i kreftvev var 3,60 (95% KI: 2,46 til 5,27) sammenlignet med autologe kontroller med tilfeldig effekt modell. Undergruppen analyse av denne meta-analyse ble utført i henhold til rase (østasiatisk, kaukasisk) og kontrolltyper. I subgruppeanalyse, de betydelige sjanser for
RARβ
promoter metylering i tumorvev ble bare endret når du sammenligner sputum (p = 0,120) og hos personer med kaukasisk etnisitet (p = 0,159). Imidlertid bør avslutningen av sputum kontroll og kaukasisk etnisitet undergruppe tolkes med forsiktighet da bare to og en artikler med små motiver ble inkludert i disse subgruppeanalyser. Vi fant også sterk og signifikant korrelasjon mellom svulstvev og autologe kontroller av
RARβ
genet promoter hypermethylation utbredelse på tvers av studier (r = 0,53). Korrelasjonen viste at jo høyere metylering prevalens i plasma /sputum prøver, kan den høyere prevalens metylering bli funnet i kreftvevet hos pasienter med NSCLC. Og dette indikerte at påvisning metylering status i plasma eller spytt kan være en nyttig test for diagnostisering av NSCLC uten eller med speil invasjon. Likevel, i vårt meta-analyse, og alle prøver (tumorvev, ikke-tumor lungevev sputum og plasma) er alle kommet fra pasienter med bekreftet lungekreft. Det var ingen relative friske personer, og kontroller. Så, lungekreft screening sensitivitet og spesifisitet var ikke mulig å beregne i henhold til Bayes teorem.
noen begrensninger av denne meta-analyse er behov for videre behandling. Først ble betydelig heterogenitet funnet i denne meta-analyse (I
2 = 72,8%), som kunne redusere den statistiske kraften i denne studien. For det andre kan det ko-varians methylaiton status for forskjellige tumorsuppressorgener også være koblet sammen, og kommuniserer med hverandre, noe som tyder på metylering analyse av et enkelt gen kan være ikke nok [23].
Som konklusjon, dette meta- analysen viste
RARβ
promoter metylering var mye høyere i tumorvev sammenlignet med autologe kontroller, noe som indikerer promoter hypermethylation av tumorsuppressorgen kan spille en viktig rolle i karsinogenese av NSCLC. Med betydelig metylering utbredelsen korrelasjon, kan metylering deteksjon være en potensiell stragegy for å søke biomarkør for NSCLC [24].
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
metylering andelen i hver inkluderte studie
doi: 10,1371 /journal.pone.0096163.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
Prisma sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096163.s002 plakater (DOC)
